AUTOINMUNIDAD

AUTOINMUNIDAD
• PRIMARIAS
NO RESPUESTA : INMUNODEFICIENCIAS
Ag
• Sin lesión
RESPUESTA
• Con lesión
• SECUNDARIAS
RESPUESTA
NORMAL
INMUNE
RESPUESTA EXAGERADA + DAÑO
CELULAR
HIPERSENSIBILIDAD
AMILOIDOSIS
RESPUESTA A CÉLULAS PROPIAS
AUTOINMUNIDAD
TOLERANCIA ??
q Respeto a las formas de pensar o actuar
de otros
q Acción y efecto de tolerar
§Aguantar
§Soportar
§Disimular
§TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
§La tolerancia es un estado de ausencia de
respuesta específica para antígenos particulares
§Proceso que se adquiere durante el desarrollo de
LT y LB por eliminación o inactivación de clones
celulares potencialmente autorreactivos
§La autotolerancia es la más importante, ya que
evita que el organismo monte un ataque inmune
contra sus propios tejidos
Autotolerancia en LB
Y
Deleción
Antígeno de superficie
Y
YYY
Y
Y
Ignorancia
YY
Y
Antígeno soluble
YY
Anergia
q MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA
§ Deleción clonal: el timo eliminaría células
primordiales con receptores para autoantígenos
T
§ Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial
sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa
(Deleción funcional)
§ Supresión periférica de células T: mediante la acción
de linfocitos T supresores (CD8+)
Tolerancia central
Garantiza el no reconocimiento de
autoantígenos ubicuos
Órganos Linfoides Primarios
Tolerancia Periférica
Garantiza el no reconocimiento de
autoantígenos específicos de
tejidos
Órganos Linfoides Secundarios y
Tejidos
q AUTOTOLERANCIA
Células T
•
Está probado que cuando un gran número de péptidos antigénicos
se unen al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon
celular va a la muerte por apoptosis.
Células B
•
Se vuelven anérgicas (no reactivas) con facilidad ante una
confrontación temprana y sostenida con autoantígenos
•
Los seres humanos disponen de las células B capaces de
reaccionar contra ciertos péptidos autólogos y no lo hacen por la
falta de colaboración de las propias células T.
TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS T
Las células pre T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el
proceso de selección
La selección es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 9095% de las células T
La selección se basa en la afinidad del receptor T al complejo MHCpéptido, mostrado por las CPA en timo
T Cell
TCR
T Cell
Selección positiva
TCR
Selección negativa
APOPTOSIS
Baja afinidad
Alta afinidad
Garantiza que las células que abandonan el timo hacia los tejido periféricos no reconozcan autoantígenos
que están presentes en el timo
TOLERANCIA CENTRAL DE LB
MECANISMO MÁS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA
AUTOTOLERANCIA
Durante su maduración en la médula ósea los LB inmaduros que
reconozcan autoantígenos con gran afinidad son eliminados o cambian de
especificidad
§Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 , reordenar una
nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION
DEL RECEPTOR
§Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION
§Los LB que reconocen autoantígenos con menor valencia pueden
sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antígeno:
ANERGIA
§Los LB pueden regular en menos la expresión del BCR
AUTOINMUNIDAD
Ø
Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta
inmune contra lo propio
Ø
Esta reacción va acompañada de la presencia de
anticuerpos y LT autorreactivos
Ø
Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la
que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los
autoanticuerpos o los LT autorreactivos
Ø
Es un Síndrome clínico
AUTOINMUNIDAD: es la ruptura de la tolerancia
Respuesta inmune adaptativa específica contra un antígeno
normal del propio organismo
• eliminación de células viejas
§ FISIOLÓGICA
§ PATOLÓGICA
• reconocimiento de autoidiotipos (regulación de
la respuesta de Ac)
ENFERMEDADES AUTOIMUNITARIAS
• fallas puntuales en mecanismos de autotolerancia
• inducción por autoantígenos específicos para cada
enfermedad
• tendencia a la cronicidad (persistencia de Ag)
Mecanismos generales
Autoantígeno
Procesamiento o presentación
ineficaz
Baja concentración
AUTOTOLERANCIA
LINFOCITOS
NO TOLERANTES
RESPUESTA AUTOINMUNITARIA
Mecanismos generales
Auto Ac
anormales
Epitopes
nuevos
Exposición
Ag ocultos
Auto Ag
anormal
• Defectos de
síntesis
Mimetismo
molecular
Procesamiento
alterado de Ag
Fallas en la
regulación
Agentes
infecciosos
¿Citocinas?
• Productos
degradados
• Unión con
fármacos
LINFOCITOS NO
TOLERANTES
Factores AMBIENTALES
REACCIÓN AUTOINMUNITARIA
Factores GENÉTICOS
PATOLOGÍA
Virus
ff
Clasificación
Según MECANISMO DE DAÑO TISULAR
HS tipo I
§ Alergia a la leche?
HS tipo II
§ Complejo pénfigo
§ Anemia hemolítica
autoinmunitaria
(AIHA)
§ Miastenia gravis
§ Trombocitopenia
inmunomediada
(AITP)
§Tiroiditis linfocitaria
§ Polineuritis equina
HS tipo III
§ Lupus eritematoso
sistémico (LES)
HS tipo IV
§ Tiroiditis linfocitaria
§ Glomerulonefritis
§ (Artritis
reumatoidea)
§ Artritis reumatoidea
§ Diabetes mellitus
insulinodependiente?
(DMID)
Según LOCALIZACIÓN AUTO Ag PRIMARIO
Órgano
específicas
ENDÓCRINO
NERVIOSO
OJO
GENITAL
PIEL
SANGRE
MUSCULAR
HÍGADO
• Tiroiditis linfocitaria
• DMID ?
• Hipertiroidismo felino
• Polineuritis equina
• Polineuritis canina ?
• Uveítis recurrente equina
• Orquitis autoinmune
• Complejo pénfigo
• AIHA
• AITP
• Polimiositis
• Glomerulonefritis
• Hepatitis activa crónica
Sistémicas
(no órgano específicas)
• Lupus eritematoso sistémico (LES)
• Poliartritis autoinmunitaria
• Lupus eritematoso discoide
• Síndrome de Sjögren
• Vasculitis inmunitaria
• Alergia a la leche ?
•Patogenia
•ÓRGANO ESPECÍFICAS
•ENFERMEDAD
•ESPECIES
AFECTADAS
•AUTOANTÍGENO
•MECANISMO
AUTOINMUNITARIO
•CONSECUENCIAS
• caninos
• felinos
• equinos
•Moléculas de
superficie de
QUERATINOCITOS
(dermogleína 1/3)
•Producción de
autoAc
• separación o
destrucción
celular
intradérmica
• formación
ampollas
(flictemas)
flictemas)
•ANEMIA
HEMOLÍTICA
AUTOINMUNITAR
IA (AIHA)
• caninos
• felinos
• bovinos
• equinos
• conejos
• Ag de superficie de
•Producción de
autoAc
• hemólisis
extravascular
(macrófagos)
• hemólisis
intravascular (C’)
•Miastenia gravis
• caninos
• felinos
•Receptor de
acetilcolina en placa
motora terminal
•Producción de
autoAc (Ig A)
• destrucción de
receptores
• falla transmisión
de impulso
nervioso
•Trombocitopenia
inmunomediada
(AITP)
• equinos
• caninos
• felinos
•Ag de superficie
plaquetaria
•Producción de
autoAc
•destrucción
extravascular
•COMPLEJO
PÉNFIGO
• vulgar
• vegetante
• foliáceo
• eritematoso
eritrocitos alterado
(espectrina)
espectrina)
•¿Fármacos? ¿Virus?
ÓRGANO ESPECÍFICAS
•
ESPECIES
AFECTADAS
ENFERMEDAD
AUTOANTÍGENO
•
•
Tiroiditis linfocitaria
•
caninos
• pollos
•
•
TIROGLOBULINA
• T -T
3 4
•
MECANISMO
AUTOINMUNITARIO
CONSECUENCIAS
•
Producción
autoAc
de
(citotoxicidad
dependiente)
Ac
•
•
Hipotiroidismo
•
Citotoxicidad
directa
•
Polineuritis
•
equina
•
equino
Proteína P2 de
vaina de mielina
Producción
autoAc
•
equino
Ag de Leptospira
interrogans
(MIMETISMO
MOLECULAR)
Producción de Ac
anti Leptospira
•
canino
Moléculas
de
superficie
de
espermatozoides
Producción
de
autoAc (IgG o IgA)
IgA)
(“neuritis de la cauda equina”)
Uveítis
recurrente
equina
•(Oftalmía periódica)
•
Orquitis autoinmune
•
•
•
•
•
de
•
•
Destrucción
de
axones mielinizados
región
sacro/coccígea
•
Reacción
inflamatoria
linfocitaria en tejidos
oculares
•
Aglutinación
espermatozoides
•
de
SISTÉMICAS (no órgano específicas)
ENFERMEDAD
ESPECIES
AFECTADAS
LUPUS
ERITEMATOSO
SISTÉMICO
(LES)
n
ARTRITIS
REUMATOIDE
n
Síndrome de
Sjögren
SISTEMAS
AFECTADOS
AUTO
ANTÍGENOS
caninos
n equinos
n felinos
n primates
PIEL
n articulaciones
n sangre
n riñón
n músculo
estriado
PROTEÍNAS
NUCLEARES
de
células
múltiples
caninos
n otras
spp.
Articulaciones
múltiples
caninos
ojo
n mucosa bucal
n
n
n
n
colágeno tipo II
n
IgG
?
Moléculas de:
n cél.
cél. epiteliales
de
membrana
nictitante
n glánd.
glánd.
lagrimales
n glánd.
glánd. salivales
MECANISMO
AUTOINMUNITARIO
Producción de
autoAc
múltiples:
(gammapatía policlonal)
policlonal)
n Ac antinucleares (ANA)
n Factor reumatoide (FR)
CONSECUENCIAS
Depósitos
de
inmunocomplejos
múltiples
n
¿Inducción infecciosa?
n Producción de autoAc:
autoAc:
- Factor reumatoide (FR)
- Auto Ac anticolágeno
Depósito
de
inmunocomplejos
en articulaciones
(POLIARTRITIS
EROSIVA)
Producción de autoAc
Infiltración
linfocítica
monocítica
y
Patogenia
Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
Agentes
infecciosos
Influencias
genéticas
Funcionamiento alterado de células
supresoras
Ac antilinfocitos
Actividad excesiva de LB
Múltiples auto anticuerpos
Factor
Ac específicos
de órgano
• Anemia
• Trombocitopenia
• Miositis
• Miocarditis
Ac contra ácidos nucleicos
Lesiones por inmunocomplejos
• Glomerulonefritis
• Dermatitis
• Artritis
reumatoide (FR)
Deficiencia de C’
Manifestaciones clínicas del LES canino
q Fiebre
q Poliartritis no erosiva
q Nefropatías
q Lesiones del tegumento
q Poliadenomegalia y/o
esplenomegalia
q Leucopenia
q Anemia
q Miositis
q Pleuropericarditis
q Trombocitopenia
q Signos del SNC
q Polineuritis
v Diagnóstico del LES
Representa un desafío mayor y se utilizan los
criterios de ARA adaptados a caninos
o
o
o
o
o
o
Eritema
Picor discoideo
Fotosensibilidad
Úlceras bucales
Artritis
Serositis
o
o
o
o
o
Nefropatías
Signos neurológicos
Signos hematológicos
Anormalidades inmunológicas
Anticuerpos antinucleares
(AAN)
SIGNO CLÍNICO INDICATIVO
Factores de riesgo
Examen físico
Anamnesis
Análisis biológico
Parámetros inmunológicos
Medición de AAN
Título > 256
v 3 criterios ARA
o poliartritis + AAN
= LES probable
¿Seguir evolución?
Título < 256
v 4 criterios ARA
= LES
LES improbable
Reconsiderar diagnóstico
qPotranca con lupus eritematoso sistémico
Criterios de diagnóstico.
Debe haber 2 de los siguientes signos:
§Lesiones cutáneas características
§Poliartritis
§Anemia hemolítica para antiglobulina
§Trombocitopenia
§Proteinuria
Y cualesquiera de los siguientes:
§Prueba positiva AAN
§Prueba positiva de células de LE
Lesiones
dermatológicas de LES
S
DE
C
S
AN
O
ARTRITIS REUMATOIDEA
vEs la más importante de las poliartritis mediadas por el
sistema inmune
vTiende a presentar evolución progresiva que lleva a la
destrucción tisular y a la anquilosis
vConforme avanza la artritis los linfocitos infiltrados forman
nódulos linfoides y centros germinales dentro de la sinovia
vAc anti Ig G (FR)
vAc anticolágeno II
Autoantígenos implicados en el
proceso
Patogenia presuntiva de la A R
•Agentes infecciosos
•Antecedentes genéticos
vActivación de LT en la
membrana sinovial
Reacciones autoinmunitarias en
articulaciones
Secreción de citocinas
INFLAMACIÓN
Acumulación de neutrófilos
en líquido sinovial
Liberación enzimas lisosomales
C’
POLIARTRITIS EROSIVA
Lesión cartílago y hueso
Criterios para el diagnóstico de AR canina: 5 signos
üRigidez matutina
üDolor al mover las articulaciones
üTumefacción de tejidos blandos
üTumefacción de otra artic. en un período de 3 meses
üTumefacción articular simétrica
üNódulos subcutáneos
üRx
üPresencia de FR
üHistología sinovial y de nódulos
üEscasa producción de mucina en el líquido sinovial
COMPLEJO PÉNFIGO
ØSe caracteriza por la presencia de anticuerpos frente a
las moléculas que dan cohesión a la epidermis
ØRazas caninas predispuestas
Akita- Inu
Chow-Chow
Teckel
Doberman pinscher
ØEnfermedad de tipo pustular y costrosa que afecta
principalmente a la región facial (en forma de mariposa),
almohadillas plantares e ingle
ØSe acompaña de apatía, anorexia y fiebre
q Características diferenciales de los procesos cutáneos
vesículoampollosos de naturaleza autoinmune
Distribución y lesiones
Localización
microscópica de
la lesión
Pénfigo
foliáceo
Cutánea: facial principalmente
Subcórnea
Pénfigo
eritemat.
Cutánea: facial principalmente,
con despigmentación nasal y
fotosensibilización frecuente
Subcórnea
Mucocutánea: cavidad oral, piel y
uniones mucocutáneas
Suprabasal
Proliferaciones papilomatosas
Suprabasal
Pénfigo
vulgar
Pénfigo
vegetante
Imágenes de lesiones de
COMPLEJO PÉNFIGO
q Tratamiento
Objetivos
Controlar
RESPUESTA
AUTOINMUNE
INMUNOSUPRESORES
• Controlar los SÍNTOMAS
• Revertir o disminuir las LESIONES
Según síndrome
q
CORTICOIDES
q
OTROS
n
Prednisolona
n
Azatioprina
n
Triamcinolona
n
Ciclofosfamida
n
Dexametasona
n
Ciclosporina
n
Vincristina
n
Clorambucilo