Tema 3: Genética de la conducta
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Tema 3: Genética de la conducta 1. Concepto de la genética de la conducta La conducta es un fenotipo bajo el cual subyace un genotipo que la explica (en mayor o menor medida dependiendo de cómo sea la interacción de esos genes con el ambiente). Lo difícil en todo lo que tiene que ver con la explicación genética de la conducta, es definir el fenotipo. La conducta es algo continuo, variable y difícil de definir objetivamente. Cada observador puede diferir en la interpretación del comportamiento. Galton, basándose en los principios de la teoría de la evolución de Darwin, dedujo que todos los rasgos conductuales debían tener una base genética, resultado de la selección natural y así hipotetizó que la inteligencia humana tenía una base genética, y lo demostró al comprobar que el grado de eminencia intelectual de los familiares masculinos de personajes eminentes era más probable cuanto mayor era el grado de parentesco familiar. Se le considera el fundador de la Genética de la Conducta. Características de Genética de la Conducta: - Objetivo: explicar cómo y cuánto influyen los genes (genotipo) sobre la conducta (fenotipo) - Conceptos: o Rasgo monogenético o mendeliano: cuando es un único gen (con dos o más alelos) el involucrado en el fenotipo conducta. o Herencia poligénica: lo más frecuente es que cualquier rasgo conductual esté influido por varios genes o Lo normal es que las diferencias fenotípicas entre individuos sean cuantitativas y no cualitativas: los rasgos cuantitativos suelen ser poligénicos, donde cada alelo del gen aporta al fenotipo una cierta cantidad de rasgo: genética cuantitativa. - Asume como propios los postulados y datos de la genética mendeliana, de la genética molecular y de la teoría sintética de la evolución. 2. Genética mendeliana de la conducta 2.1 Conducta humana Fenilcetonuria: retraso mental debido a un defecto monogénico. Sin recibir ningún tipo de tratamiento temprano tienen un CI inferior a 50. Esto se debe a un alelo recesivo de un gen ubicado en el cromosoma 12. La acumulación de fenilalanina sólo se produce después del nacimiento ya que la fenilalanina fetal atraviesa la placenta y es metabolizada por la madre, por eso los niños tienen un fenotipo normal al nacer y es preciso realizar con ellos pruebas bioquímicas para saber si padecen la enfermedad: una dieta carente de fenilalanina mantenida hasta después de la adolescencia consigue que se puedan desarrollar normalmente, sin daño cerebral, evitándose el deterioro intelectual. Síndrome de X frágil: defecto monogénico asociado a una discapacidad psíquica. Es la segunda causa de discapacidad psíquica moderada en varones, solo por detrás del síndrome de Down. Es dos veces más frecuente en hombres que en mujeres ya que se trata una alteración genética asociada al cromosoma X (enfermedad genética ligada al sexo). A pesar de que son muy numerosos los rasgos mendelianos descritos en la especie humana, en lo que se refiere a la conducta es difícil establecer la relación directa entre un gen y un rasgo conductual definido, como exige la genética mendeliana porque: - La conducta suele estar muy influida por el ambiente - Es muy natural el hecho de que cada gen afecte o influya sobre la expresión de otros genes (pleitropismo) Aún así, hay algunas conductas bastante específicas cuya relación con la presencia de determinadas alelos de un gen parece demostrada.: Obesidad: 3 tipos: - Gen responsable de la producción de leptina, hormona que regula la ingesta actuando sobre receptores hipotalámicos: su efecto se atribuye a que potencia la señal de saciedad que ingesta de comida provoca, además de reducir el valor hedónico de la comida. La mutación consiste en una deleción de guanina en la posición 133 que da una lugar a una leptina fisiológicamente inactiva. - Alelo mutante en el gen que codifica el receptor neuronal de leptina: mutación que determina un truncamiento de la proteína receptora que anula su funcionalidad. - Gen que codifica el receptor de melanocortina MCR4: mutaciones que deterioran su funcionalidad van acompañadas en los sujetos portadores, de hiperfagia y obesidad, aunque no tan importantes como en los casos descritos relacionados con la leptina. Lenguaje: estudio de una familia del Reino Unido, en la cual en muchos de sus miembros había una alteración en sus capacidades lingüísticas unida a dificultades motoras orofaciales (dispraxia facial). Los individuos afectados eran portadores de una mutación sin sentido en el gen FOXP2. La importancia de este gen regulador es evidente por cuanto relaciona de una manera directa un rasgo específicamente humano y un gen, con lo que esto implica a la hora de explicar la evolución de nuestra especie. Este gen se haya en también en otros animales. Es un gen muy conservado filogenéticamente y ha sufrido una evolución muy rápida muy tardía (solo 3 sustituciones de aminoácidos de la proteína difieren entre ratones y humanos y 1 entre primates y ratones). Además en los humanos no hay muchas variantes de este gen y las pocas que hay son muy negativas, por ello podemos decir que nos encontramos ante un gen que ha sufrido una fuerte selección positiva en la especie humana. Modelos animales: su utilización permite abordar el estudio entre genes y conducta de un modo más riguroso, donde el fenotipo está definido operativamente, restringido a un tipo concreto de conducta o proceso psicológico. Sin embargo, los genes no actúan independientemente unos de otros, la funcionalidad de cada uno de ellos depende de otros. No podemos afirmar que un rasgo depende de un gen, lo más que podemos afirmar es que ese gen es factor necesario para la presencia de ese fenotipo en ese contexto. - Narcolepsia: es un trastorno relacionado con el sueño cuyo síntoma más prominente es la cataplejia, que es la pérdida súbita del tono muscular con pérdida del equilibrio durante la vigilia. Se demostró mediante crianza selectiva de perros con síntomas muy similares a los de la narcolepsia humana que la causa de esta es un alelo recesivo. Todo apunta a que en los perros, el síndrome se debe a la mutación del gen que codifica la hipocretina: neurotransmisor que se encuentra en el hipotálamo y regula los niveles de alerta o vigilancia. La genética de la conducta, por tanto, puede contribuir a desentrañar los mecanismos fisiológicos de la conducta humana. 2.2 Genética Mendeliana de la Conducta: Base Neurobiológica El exceso o carencia de cada uno de los neutotrasmisores suele relacionarse con alteraciones muy notables en la conducta humana; y suele ser sobre su actividad sobre lo que actúan tanto los psicofármacos (antidepresivos, etc) como las sustancias psicoactivas que se toman fin fines recreativos (estupefacientes, tabaco, etc). Serotonina: niveles bajos depresión, dificultades para el autocontrol y despliegue excesivo de conductas agresivas - Gen que codifica el transportador de la serotonina, del cual existen dos alelos en la población humana (L “long” y S “short”). o Homocigóticos para el alelo S: ansiedad y tendencia a evitar situaciones amenazantes , puntuación más alta en neuroticismo y para ellos pero también aunque en menor medida para los heterocigóticos LS las experiencias traumáticas (estrés, maltrato, etc) provocan con mayor frecuencia trastornos depresivos que en los homocigóticos L. o Homocicóticos LL: sociables o Portadores del alelo S: hiperreactividad de la amígdala, involucrada en el procesamiento emocional de los estímulos - Gen de la monoaminoxidasa A (MAOA): era inactivo en una familia con un historial de impulsividad, conductas violentas y antisociales. En adultos la inhibición de este gen aumenta los niveles de serotonina. Durante el desarrollo, esa inhibición ocasiona una regulación del sistema que, al final, hace que los niveles de serotonina bajen o no tengan efecto sobre las neuronas postsinápticas. Dopamina: niveles bajos alteraciones motoras: Parkinson y niveles altos deterioro conductual : Esquizofrenia - Poliformismo en la proteína que constituye el receptor D4 de dopamina: los individuos que portan una variante determinada, concretamente la codificada por el alelo largo, tienen a ser personas ávidas de novedad y buscadores de situaciones placenteras Síndrome de déficit de atención e hiperactividad. Portadores de este alelo son propensos a hacerse adictos a sustancias de abuso. 3. Genética cuantitativa de la conducta Los rasgos cuantitativos están determinados por varios genes, cada uno con dos o más alelos, donde cada alelo contribuye con una cierta cantidad al fenotipo observado. Mientras que los rasgos cualitativos son monogénicos, los cuantitativos son, por lo general, poligénicos. Conceptos: - Dosis génica: número de veces que aparece un alelo de un gen en un genotipo. La dosis génica en un individuo podrá ser de 2, cuando es homocigótico para ee alelo, o de 1 si es heterocigótico. Por ejemplo, las plantas AABB son portadoras de una dosis génica igual a 2 para el alelo A (e igual para el alelo B); por su parte, las plantas aABb son portadores de una dosis 1 para el alelo A (e igual para el alelo a) - Valor genotípico: resultado de sumar la dosis génica de cada alelo multiplicada por el valor aditivo de cada alelo. Para las plantas aABb, la dosis génica del alelo A es 1 (el valor aditivo, entonces, será 1, que se obtiene de multiplicar la dosis génica por el valor aditivo del alelo 1A = 1 x 1 = 1). Para obtener el valor genotípico tenemos que sumar la dosis génica del otro alelo. En este caso, la dosis génica es también 1 (y por tanto su valor génico equivale a 1a = 1 x 0 = 0, puesto que el valor aditivo de a es 0). Por tanto, el valor genotípico será el resultado de sumar el valor aditivo correspondiente a la dosis génica de cada alelo (1A + 1a) = 1 + 0= 1. Para obtener el valor total (cuantitativo) del fenotipo tenemos que sumar los valores genotípicos de todos los genes aditivos que intervienen en el rasgo. La variabilidad genética no explica todas las diferencias que se dan entre las poblaciones, el otro gran factor explicativo es el ambiente. La conducta en cuanto fenotipo es el resultado de influencias conjuntas de genes (natura), y ambiente (nurtura). El desarrollo de cualquier ser vivo requiere la existencia de un entorno del que nutrirse y donde crecer. Si mantenemos constante el ambiente, la variabilidad que encontremos en la población podrían atribuirse a diferencias genéticas. Y al revés, si sabemos que el genotipo es el mismo para todos los individuos de una población, las diferencias encontradas podrían atribuirse únicamente al ambiente. 3.1 Concepto de heredabilidad Heredabilidad (H): valor numérico entre 0 y 1 que representa la proporción de variabilidad atribuible a diferencias genéticas. Llamaremos H a la heredabilidad y A a la ambientalidad. El parámetro que cuantifica la variabilidad de un rasgo de una muestra es la varianza: en nuestro caso: Varianza fenotípica o varianza total (VT): es igual a la suma de la varianza genética (VG) más la varianza ambiental (VA). E. M. East en 1920 observó que la longitud de una variedad de la planta de tabaco era mucho más corta (variedad A) que los de otra variedad de la misma planta (variedad B). La varianza observada tanto en las dos variedades primitivas (P) como en la de la generación F1 fue de la misma. Al ser homocigóticas las dos variedades parentales e idénticos genéticamente todos los miembros de la generación F1, la varianza sólo puede explicarse por la influencia ambiental (VA). Después de cruzarse entre sí los miembros de la F1 se obtuvo una F2 y se pudo calcular la varianza total (VT). Al tener la VA y la VT se puede obtener la varianza genética (VG) y la heredebilidad (H). VT = VG + VA VG Fracción de la Varianza Total debida a diferencias genéticas entre los individuos de la población. VA Fracción de la varianza fenotípica debida a diferencias en las condiciones ambientales a las que se han visto expuestos los individuos de la población. Heredabilidad (H) H = VG / VT H = VG / (VG+ + VA) Cría selectiva o selección artificial: usada en agricultura y ganadería para conseguir razas cada vez más productivas, seleccionando a los reproductores ideales o de los mejores ejemplares. Ej., la agresividad del toro de lidia o la mansedumbre de las vacas lecheras. Selección artificial se puede aplicar tanto a rasgos anatómicos o fisiológicos, como a rasgos conductuales. En 1924 Tolman criaba ratas seleccionadas en función de su facilidad para aprender un laberinto con el refuerzo de la comida. Tyron completó estos estudios demostrando que la capacidad de aprendizaje de las ratas se ve influenciado por factores genéticos, al conseguir que todas las ratas “listas” aprendieran la tarea con más rapidez que la más lista de las ratas “torpes” tras ocho generaciones. Una manera directa de calcular la heredabilidad (H) consiste en evaluar el efecto de la cría selectiva entre dos generaciones. Johannsen hizo un experimento de selección con alubias comestibles, pretendiendo mejorar el rasgo de peso de las semillas de la alubia: Diferencial de Diferencia entre la media de la población general (M) y Selecc la media de la población elegida (M’) ión S S = (M’- M) Respuesta de Diferencia entre la media de las alubias descendientes Selección R HEREDABILIDAD (M”) y la media de la población general. R = (M”- M) R/S = (M’’- M) / (M’- M) Varianza genética aditiva: Hasta ahora hemos considerado que la variabilidad depende de la varianza genética aditiva (VGA), asumiedo que la parte de la varianza total explicada por factores genéticos sólo es debida a genes aditivos dialélicos. Pero esto no siempre es así como ocurre cuando se dan los fenómenos de dominancia y epistasia. VGd: varianza debida al efecto de la dominancia. VGi: varianza atribuible a la epistasia. Entonces la heredabilidad en sentido amplio: H = (VGa + VGd + VGi) / (VGa + VGd + VGi + VA) La heredabilidad en sentido estricto: H = VGa / VT VGa Asumimos que la parte de la varianza total explicada por Heredabilidad (H) factores genéticos solo era debida Heredabilidad (H) en sentido amplio H = (VG + VGd + VGi)/( VGa+ VGd + VGi +VA) a genes aditivos. Dialélicos. VGd H = VG / VT Varianza debida al efecto de dominancia. VGi Heredabilidad (H) en sentido estricto H = VGa/ VT Varianza atribuible a la epistasia. Normalmente se hará referencia al sentido estricto de heredabilidad. Desde la genética de la conducta se evalúa la varianza genética a través del parentesco genético, y en cada parentesco se combinan de forma diferente los tres componentes de la varianza genética: aditivo, debido a la dominancia (interacción intralocus) y atribuible a la epistasia (interacción interlocus). El valor de la heredabilidad, calculado a partir del parentesco, es el valor de la correlación entre los parientes considerados dividido por el grado de parentesco genético. Esto puede hacerse cuando es posible asumir que los efectos del ambiente se distribuyen al azar con respecto a los valores genotípicos y que no se da interacción genotipo-ambiente. Se suele recurrir al cálculo de las correlaciones fenotípicas entre individuos cuyo parentesco es conocido para estudiar la heredabilidad de rasgos humanos: son estudios de familias y de gemelos. - Gemelos monocigóticos: ambos gemelos proceden de un mismo cigoto que da lugar a dos embriones distintos al dividirse. Son idénticos. - Gemelos dicigóticos: proceden de la fecundación simultánea de dos óvulos por dos espermatozoides. Al estudiar al ser humano se usan los coeficientes de correlación o de regresión para calcular la heredabilidad. Cuando la influencia del ambiente no correlaciona con la de los genes (cosa que no siempre es así) como p. ej., en la dermatoglifia (el estudio de las huellas dactilares), la heredabilidad es igual al valor de la correlación entre gemelos monocigóticos. Aquí se habla de heredabilidad en sentido amplio, ya que comparten el 100% de los alelos (aditivos y no aditivos). Al realizar correlaciones entre gemelos dicigóticos, entre hermanos completos, entre padre-hijo y entre madre-hijo, la H se calcula multiplicando por 2 el valor de la correlación. Cuando se calcula entre padre/madre-hijo se hace referencia a H en sentido estricto. Al calcular la correlación entre hermanos, la H incluye la mitad de la VGd. Pero en los rasgos psicológicos como la inteligencia, memoria, agresividad, esquizofrenia, drogadicción, depresión...el ambiente sí que es relevante, sí se da covarianza entre genes y ambiente. ¿Cómo calcular entonces H? Entre hermanos monocigóticos criados por separado (rMZS = correlación fenotípica entre hermanos idénticos criados por separado) puede calcular H en sentido amplio. También se puede obtener H = 2(rMZ – rDZ), siendo rDZ la correlación fenotípica de gemelos dicigóticos. Entre hermanos se calcula a partir de la correlación entre hermanos completos y la correlación entre medios hermanos: H = 4 (rHC – rMH) Pero la H tiene unas limitaciones, siendo la más importante que su aplicación se limita al momento y a la población en que se ha obtenido; es decir, que las circunstancias concretas en que la investigación se realiza pueden aumentar o reducir la influencia de los genes sobre las diferencias fenotípicas. Cooper y Zubek en 1958 investigaron la genética de aprendizaje de laberintos de ratas “listas” y “torpes” en tres condiciones controladas: 1) condiciones normales; 2) ambiente enriquecido; y 3) ambiente empobrecido. Obtuvieron que había diferencias en el aprendizaje (H alta) en 1), pero H era inapreciable en 2) y 3), demostrando que se da una interacción entre genotipo y ambiente: 2) suple las carencias genéticas de las ratas “pobres” y 3) minimiza las ventajas genéticas de las ratas “listas”. De aquí se concluye que un valor alto de H no significa que ese rasgo no esté influido por factores ambientales. 3.2 Genética Cuantitativa de la Conducta Humana La inteligencia (I): un rasgo fenotípico cuantitativo, semejante a rasgos como la altura o el peso. Se mide a través de tests psicológicos que permiten clasificar a los individuos, los cuales se distribuyen de manera “normal” dentro de la población (adecuándose a la Campana de Gauss), con una media de 100 y una desviación típica de 15. La I se mide a través del CI que permite conocer qué puesto ocupa cada individuo en la población. Los resultados muchas veces se dan en percentiles (indican qué porcentaje de la población están por debajo). Por lo tanto, podemos saber si ese sujeto es más o menos inteligente que el resto de la población, pero no cuánto es más inteligente esa persona que otra, ya que una diferencia de un punto en un CI no sabemos qué significa de la misma manera que sabemos que medir 1cm más significa ser más alto que otro individuo. La H del CI evaluada a través de estudios de gemelos homocigóticos criados por separado (MZS) se halla alrededor de 0.75 (H en sentido amplio) y también se ha obtenido que la correlación entre hijos adoptivos criados juntos es de 0.04, por lo que la correlación de 0.75 no puede atribuirse a semejanza entre los ambientes de crianza de los MZS. Parece ser que la influencia del ambiente compartido en la crianza sobre el CI parece ser nula. Por lo tanto, los factores ambientales que explican la variabilidad que no explica la variabilidad genética son peculiares para cada individuo y no comunes para los que viven en un mismo ambiente familiar o social. Además parece ser que H aumenta con la edad a la vez que disminuye la influencia del ambiente. La mayor parte de la varianza genética de la I general o factor g es de tipo aditivo: los valores de H obtenidos de gemelos no difieren de los obtenidos a través de la correlación entre padres e hijos. En cuanto a capacidades cognitivas más específicas (I verbal, I espacial, memoria...) H es algo menor que la del CI, dando 0.5. Psicopatología: dentro de las enfermedades mentales destacan: Esquizofrenia: caracterizada por alucinaciones y falsos pensamientos, además de un notable deterioro en la capacidad para diferenciar la realidad de la ficción (propios pensamientos y la realidad externa). Uno de sus síntomas más destacables puede llegar a ser la paranoia o manía persecutoria. Incidencia del 1% en todas las sociedades. Alteraciones del humor: síndrome bipolar: alternancia de fases maníacas y depresivas, con una incidencia del 1% y el síndrome unipolar (depresión unipolar): más frecuente, incidencia hasta de un 5%, (doble de mujeres que de hombres). Del 15-20% de estos pacientes se suicidan, síndromes influidos por factores genéticos en cierta medida. Trastornos de ansiedad: entre los trastornos de la ansiedad se encuentran: - Neurosis obsesivo-compulsiva, intrusión de pensamientos obsesivos y necesidad compulsiva de ejecutar repetidamente actos normalmente irrelevantes para evadir la amenaza que sugieren los pensamientos obsesivos. - Ataques de pánico y fobias: por ejemplo, agorafobia. Aquí los estudios sobre el porcentaje de coincidencia entre los familiares no son concluyentes, pero debe destacarse la influencia de factores genéticos. 4. Anomalías cromosómicas y conducta humana Consideramos como mutación: cualquier cambio en la secuencia normal de nucleótidos del ADN, cambios cuantitativos: aumento o disminución del ADN del núcleo celular y modificaciones en la ubicación de trozos de ADN con o sin efectos fenotípicos. 4.1 Alteraciones en el Número de Cromosomas La mayoría de los animales y vegetales tienen células diploides (con un número par de cromosomas). Diploidía: por cada cromosoma hay otro cromosoma estructuralmente igual, su homólogo, habiendo dos copias o alelos de cada gen, hallándose cada una de ellas en el locus correspondiente de cada uno de los dos cromosomas homólogos. En las especies que se reproducen sexualmente, cada uno de los dos miembros de cada pareja de cromosomas homólogos procede de cada uno de los dos progenitores. Cada progenitor aporta un gameto o célula reproductora haploide. Al fundirse los dos gametos se forma el cigoto que vuelve a tratarse de una célula diploide. Poliplodías: cuando el nº de cromosomas de una célula o de todas las células del organismo es múltiplo exacto del nº haploide normal (n) se dice que esa célula u organismo es euploide. En los organismos de reproducción sexual lo normal es que sean diploides (poseen 2n cromosomas). Cuando por algún motivo el nº de cromosomas de una célula o de todas las células de un organismo es múltiplo exacto del nº haploide de esa especie y diferente del nº diploide normal, se habla de dipoloídia. Triploidía: el nº de copias de cada cromosoma es de 3. Esto puede deberse a: la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides, presentando el cariotipo del cigoto tres cromosomas; o a que en alguna de las dos divisiones meióticas no tenga lugar la disyunción normal de los cromosomas, formándose un gameto diploide que al ser fecundado de lugar a un cigoto triploide. La triploidía no es viable, y causa un 15-18% abortos humanos. Tetraploidía: el nº de copias de cada cromosoma es de 4 (4n) y produce el 5% de los abortos espontáneos humanos, debidos a duplicación cromosómica sin división celular (proceso llamado endoploidía, que es normal en muchos tejidos con intensa actividad metabólica como el hígado). Aneuploidías :A veces ocurre que el proceso de meiosis no se desarrolla correctamente dando lugar a anomalías en el número de cromosomas. Esto pasa debida a la no disyunción meiótica, porque en la 1ª división meiótica los dos miembros de una pareja de cromosomas homólogos no se separan, o porque en la 2ª división meiótica las dos cromátidas de uno de los cromosomas no se separan la una de la otra, dando lugar a un gameto con un cromosoma repetido (cuando debería ser haploide). A partir de una célula haploide con un cromosoma repetido, cada una de las dos células resultantes de su división tendrá una cromátida repetida. Si este gameto se une al gameto complementario para convertirse en cigoto, daría lugar a una trisomía (2n + 1): el cigoto posee tres copias del cromosoma que no se repartió correctamente durante la 1ª o la 2ª división meiótica. Si por el contrario el gameto que pasa a formar parte del cigoto es el que no recibió el cromosoma, da lugar a un cigoto en el que el cromosoma correspondiente no tiene su homólogo: monosomía (2n – 1). Monosomías: prácticamente incompatibles con el desarrollo. El único caso viable es el del síndrome de Turner cuyo signo es 45, X (45 por el nº total de cromosomas del cariotipo y X porque falta una copia del cromosoma sexual). Son mujeres de baja estatura, cuello ancho, tórax en escudo y escaso desarrollo sexual en la pubertad (por pobre desarrollo de ovarios), acompañado de un CI ligeramente por debajo de 90. Los varones, no presentan cromatina sexual o corpúsculo de Barr por tener un solo cromosoma X. Sufrido por una mujer entre 3000, demuestra que el 2º cromosoma X de las mujeres es imprescindible para el crecimiento normal, desarrollo de los ovarios y del sistema nervioso. Trisomía: - Cromosomas sexuales: hay tres trisomías de los cromosomas sexuales que van acompañadas de fenotipos casi normales y son: 47,XXX: se manifiesta en mujeres que suelen ser fenotípicamente normales aunque con un mayor nivel de discapacidad psíquica y menor índice de fertilidad. 47,XXY o síndrome de Klinefelter: son varones que al llegar a la pubertad empiezan a dar muestras de hipogonadismo, presentan poco desarrollo sexual y son poco fértiles. Suelen ser altos, delgados y de piernas largas. Su CI es ligeramente inferior al normal. Incidencia 1/1000. 47, XYY son varones particularmente corpulentos, de carácter violento y propensos a realizar delitos penales, aunque esto no demuestra que el cromosoma Y extra sea responsable de la agresividad de estos individuos. Siempre que aparece un cromosoma Y el fenotipo es masculino (independiente del número de cromosomas que presente) y aparece un corpúsculo de Barr por cada cromosoma X extra. - Cromosomas Sexuales, Sexo y Cromatina de Barr: Sexo heterogamético: masculino (dos cromosomas sexuales diferentes: X e Y). El sexo homogamético: femenino (XX). La masculinidad es el resultado de la expresión de un gen (llamado SRY) que se halla sólo en el cromosoma Y, el cual produce una sustancia llamada factor de determinación testicular (FDT o TDF) que determina la diferenciación de los testículos de las células germinales embrionarias indiferenciadas. La mayor parte del cromosoma X se inactiva a partir de cierto momento dando lugar a la cromatina de Barr que aparece como un cuerpo oscuro y compacto de células teñidas en interfase (cuando no se están dividiendo) y siempre aparece cuando hay más de un cromosoma X. El mecanismo de inactivación de uno de los cromosomas X se debe a la expresión de un gen llamado XIST que produce un ARN que en lugar de salir al citoplasma se une al cromosoma X impidiendo su trascripción. La inactivación de uno u otro cromosoma X parece deberse al azar, y ésta inactivación permite asegurar que la dotación génica de machos y hembras sea la misma. - Trisomías Autosómicas: - Par 21: el síndrome de Down: El síndrome de Down o trisomía 21 es el más común y mejor conocido, y constituye la causa genética más frecuente de retraso mental moderado. Fue descrito por primera vez Langdon Down. Dos aspectos destacados de la presencia poblacional: edad avanzada de la madre cuando nacen estas personas distribución particular del síndrome dentro de las familias. 4.2 Alteraciones Estructurales de los Cromosomas Los cromosomas a veces pierden o ganan material genético (ADN), debido a un exceso de replicación o a otro cromosoma que se ha separado. La pérdida o ganancia produce un cambio estructural del correspondiente cromosoma. - Deleción: cuando se pierde un trozo del cromosoma y este trozo desaparece del cariotipo. - Traslocación: cuando ese trozo no se pierde y se une a otro cromosoma. - Inversión: cuando ese trozo se inserta donde estaba pero orientado en sentido contrario. - Duplicación: cuando un trozo de ADN de un cromosoma se copia dos veces en vez de una. Deleciones e Imprinting Genómico: La deleción es una pérdida de un fragmento o segmento de un cromosoma que produce un desequilibrio cromosómico. Una persona portadora de una deleción cromosómica es hemicigótica con respecto a la información genética existente en un segmento correspondiente del homólogo normal. La consecuencia fisiológica y psicológica de cada deleción depende del tamaño del segmento delecionado y del número y función de los genes que lleva el fragmento. La deleción puede ser terminal o intersticial y puede generarse por: - rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico - recombinación desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineadas - segregación anormal de una translocación o una inversión equilibrada. Las técnicas de bandeo de alta resolución pueden identificar deleciones que son muy pequeñas. Las pequeñas deleciones dentro de genes o aquellas que se extienden a varios genes contiguos constituyen mecanismos de mutación. Varios síndromes se asocian con deleciones detectables, como los de Prader-Willi y Angelman que indica que la impresión genómica, un proceso que marca los cromosomas materno y paterno de modo diferente, puede generar diferencias en la expresión fenotípica en pacientes con deleciones que parecen idénticas en extensión, pero resultan diferentes en cuanto a su origen parental. El síndrome de maullido de gato aparece cuando se pierde por deleción el trozo p15 del cromosoma 5 (p: petit, hace referencia al brazo más corto de cada cromosoma). El llanto de estos niños se parece al maullido de un gato debido a malformación en laringe y glotis, son deficientes mentales y sufren otras malformaciones anatómicas. Estos sujetos han perdido un trozo de uno de los dos cromosomas homólogos 5, siendo hemicigóticos para los genes allí localizados (se necesitan dos alelos de cada gen contenidos en cada uno de los cromosomas homólogos para un desarrollo normal, independientemente de la característica de dominancia o recesividad de los alelos implicados). Impresión o grabación genómica: en algunos casos la forma de expresarse de un gen difiere en función únicamente de si procede del padre o de la madre. Los síndromes de Prader-Willi y de Angelman demuestran que existe impresión gamética o impresión genómica. Ambos síndromes aparecen cuando se da una deleción en el brazo largo del cromosoma 15. El desarrollo normal requiere la presencia de los dos alelos de algunos genes y que cada uno proceda de cada uno de los dos progenitores. Mola: se desarrolla cuando un espermatozoide humano fecunda un óvulo que carece de núcleo. Es una masa placentaria carente de feto. Traslocaciones: Cuando no hay pérdida o ganancia de material genético, se consideran reordenaciones genéticas equilibradas, de las que destacan: - Traslocaciones recíprocas, son intercambio de material genético (de un trozo o fragmento de cromosoma) entre dos cromosomas no homólogos. Se produce una reordenación de la secuencia de genes, variando la ubicación de los loci de los cromosomas implicados. No suelen producir efectos sobre el fenotipo porque el reordenamiento suele ser equilibrado, aunque cuando es desequilibrado dificulta el apareamiento de los segmentos homólogos durante la 1ª división meiótica, pudiendo afectar a los descendientes si un gameto desequilibrado interviene en la fecundación. - Traslocaciones robertsonianas, es la unión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos con pérdida de los brazos cortos. Alrededor de un 5% de individuos con S. Down no presentan la trisomía del cromosoma 21, pero sí una traslocación robertsoniana 14-21. Inversiones: Son un tipo de alteración cromosómica que supone un cambio en la orientación del ADN dentro del cromosoma. - Inversiones pericéntricas: cuando el fragmento que se rota tiene el centrómero. - Inversiones paracéntricas: cuando el fragmento que se rota no tiene el centrómero. Conllevan a dificultades en la recombinación, puesto que uno de los dos cromosomas homólogos presenta una ordenación de loci diferente del otro, con lo que el acoplamiento de los cromosomas homólogos en la meiosis no es homogéneo a todo lo largo de los cromosomas, apareciendo bucles (apareamientos complejos de más de dos cromosomas) donde no hay correspondencia de loci entre los homólogos, produciendo en muchos casos gametos estériles. Duplicaciones: Si es muy grande es probable que contenga un gen completo o más de uno. Se puede producir por un apareamiento desigual entre cromosomas homólogos en la meiosis I, donde al separarse uno de los cromosomas roba un fragmento de su homólogo en vez de intercambiarlo como es lo normal en el sobrecruzamiento.
