Glioblastoma

GLIOBLASTOMA
26 Novembre 2014
Diagnòstic del GBM
POSITIVA
CERCA
TM PRIMARI
SIMPTOMS
NEUROLÓGICS
TAC
LESIO CEREBRAL
NEGATIVA
3
SOSPITA M1
COMITÈ
UNO
RMN CEREBRAL
SOSPITA TM
PRIMARI
AVALUACIO
QUIRÚRGICA
RESULTAT AP
TRACTAMENT DEFINITIU POST IQ
Suport: corticoides
• Corticoides:
– Dosi mínima sempre (si es possible mai)
– Només per revertir símptomes (si no reverteixen
stop)
– Al final de la vida només aconsegueixen millories
curtes però produeixen gran trastorn físic i
possibilitats de complicacions
Suport: anticomicials/antidepressius
• Anticomicials:
–
–
–
–
–
Només en el per-operatori
Retirem a la setmana si no crisi
Si crisis-indefinits
Triar fàrmacs no inductors /inhibidors dubtes
Molts n’acaben necessitant
• Antidepressius:
– 38% depressió no tractada (estructural?)
• Anticoagulació:
– Heparines en immobilitats
3. Protocol de tractament Glioblastoma 1 era línia
Edat ≤70a
Kps≥70%
MMS≥20
GBM
Edat ≤70a
Kps≤60%
MMS≥20
RADIOTERAPIA 60Gy +Temozolomida 75mg/m2/d x 42-49 d,
Temozolomida adyuvant x 6 cicles si resecció, 12 cicles si biòpsia
RADIOTERAPIA 40Gy HIPERFRACCIONADA
Temozolomida 75mg/m2/d x 21 d,
Temozolomida a dyuvant x 6 cicles si resecció, 12 cicles si biòpsia
MGMT -
RADIOTERAPIA 40Gy
MGMT +
TEMOZOLOMIDA
Edat ≥75a
Kps≥60%
MMS≥20
Milloria en supervivencia sense
afectar qualitat de vida
100
90
80
70
% 60
50
40
30
20
10
0
O
261
219
56% rescat amb TMZ
RT
TMZ/RT
Median OS, mo: 12.1
14.6
2-yr survival:
10%
26%
HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52-0.75]
p <0.0001
TMZ/RT
RT
0
N
286
287
6
12
Number of patients at risk :
240
144
246
174
R Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2.
18
24
30
36
59
109
23
57
2
27
0
4
Carme Balaña ICO Germans Trias i Pujol
(months)
42
RT
TMZ/RT
Resultats del tractament del
glioblastoma
CLASE RPA
III
IV
V
TODOS
% SUP
2años
% SUP
5años
mediana
RT
20,5
6,8
14,8
RT+TMZ
40.5
28
18,7
RT
11,3
1,6
13,3
RT+TMZ
29,1
8,9
16,6
RT
6,3
0
9,1
RT+TMZ
18,2
3,4
10,7
RT
10,9
1,9
12,1
RT+TMZ
27,2
9,8
14,6
TRATAMIENTO
Edad <50, PS 0-1
Edad<50, PS 2
Edad ≥50, MMS≥27 y
resección
Edad≥50, MMS<27, y
solo biopsia
8
RESULTADOS TTO GB SEGÚN ESTADO
MGMT
El estado de MGMT impacta
sobre los resultados
MGMT
ESTADO
TRATAMIENTO
2 años
5 años
P
Metilado
RT
23,9
5,2
0,04
RT+TMZ
48,9
13,8
RT
1,9
0
RT+TMZ
14,8
8,3
No metilado
Carme Balaña ICO Germans Trias i Pujol
0,035
En aquí comença el problema
PSEUDOPROGRESSIO
CONTROVESIAS en la EVALUACIÓN RADIOLÓGICA del GLIOBLASTOMA.
Factores radiológicos de pronóstico.
• CRONOLOGÍA DE LA EVALUACIÓN RADIOLÓGICA.
- PRIMER ESTUDIO. LO MÁS CERCA POSIBLE DE LA CIR. O TTO.
- CONTROL POSOPERATORIO INMEDIATO. 24-72H (captaciones >92H)
-VALORACIÓN DEL GRADO DE EXTIRPACIÓN. VALOR PRONÓSTICO.
-DETECTAR EVENTUALES LESIONES ISQUÉMICAS QUE PUEDEN CAPTAR
LARGO TIEMPO Y SER CONFUNDIDAS CON CAPTACIÓN TUMORAL.
- CONTROL POS RADIOTERAPIA (QT/RT). NO ANTES DE 4 SEMANAS.
DETECCIÓN DE EVENTUAL PSEUDOPROGRESIÓN.
- CONTROLES EVOLUTIVOS. CADA 2,3 Ó 4 MESES?
Cortesia: Dr Jaume Capellades
11
Progresión libre de enfermedad
Estudio pivotal
Tiempo
PFS (%)
% que ha
progresado
6m
53.9 (48.1-59.6)
46.1 (51.9-40.4)
12m
26.9 (21.8-32.1)
73.1 (78.2-67.9)
18m
18.4 (13.9-22.9)
81.6 (86.1-77.1)
24m
10.7 (7-14.3)
89.3 (100-85.7)
Mediana:6.9 (5.8–8.2 )
La mediana en el estudio RTOG 0525/EORTC25052- 22053: 7.5 meses
Stupp et al. 2005, Gilbert et al, ASCO 2011
PSEUDOPROGRESIÓN.
• Aumento de tamaño de la captación de contraste
tras la QT/RT con posterior reducción/desaparición
-.
sin cambio en el tratamiento.
• Máxima
incidencia < 12 semanas posradioterapia.
• Frecuencia
variable. Aprox. 30%.
.
• Diagnóstico: RM perfusión?, RM difusión?,
Espectroscopia?, PET?, biopsia?
• Retirada de TEMOZOLOMIDA ADYUVANTERetirada del tratamiento efectivo
13
Pseudoprogresion
¿mayor supervivencia?
• Empeoro neurológico a veces
evidenteDXM+Manitol
• Recuperación de la lesion neurológica +
empeoro clínico lento (6-7meses)
Pseudoprogresión
Los demás p
Progresión precoz
MGMT+ PsP: 91,3%
MGMT- 59% P real
CONTINUAR TEMOZOLOMIDA
ADYUVANTE AL MENOS 3 MESES
19-11-03 POST-OP
03-03-04 POST-RT
29-10-04 CONTROL
Glioblastoma recaiguda
ELS PROBLEMES DE LA
INTERPRETACIÓ D’IMATGE
Glioblastoma recaiguda
RE-RDT
no
Tractament segona línia
TRACTAMENT SISTÈMIC
UNO
Cirurgia?
Comite
RE-RDT
si
UNO
Tractament co-adjuvant
T SISTEMIC
Alternativas terapeùticas
Cirugia/ re-irradiación
Nitrosoureas,
Temozolomida
Bevacizumab &
Tratamiento local indicado
AREA NO ELOCUENTE
PROGRESIÓN EN MARGEN
¿CIRUGIA DE RESCATE +/- GLIADEL?
¿RE-IRRADIACIÓN?
Cirugía en recurrencia
34 p
Park et al 2010.
Re-irradiación a la recurrencia
• KPS>60%
• ≥ 40mm
• PFS≥ 6m tras cirugía
• Irradiación fraccionada esterotáctica (30-36Gy)
Dhermain et al. 2004
Indicación de tratamiento sistémico
NO TRATAMIENTO LOCAL
CRECIMIENTO MULTICÉNTRICO
¿RECIDIVA ANTES DE 6 MESES POSTCIRUGÍA?
NO TRATAMIENTO LOCAL:
MULTIFOCALIDAD
NO TRATAMIENTO LOCAL: LESIÓN NO
RESECABLE POR ELOCUENCIA
Alternatives quimioterapia
• Carmustina: estandard comparatiu estudis
EORTC: PFS 6m 19-25% Sup aprox 7-8mesos
Mai desbancada per altres fàrmacs
• Fotemustina: PFS 6m 21-48%, estudis italians.
Sup 9-12mesos (pocs pacients estudiats)
• Reinducció temozolomida: PFS 19-33%, Sup 710mesos
Bevacizumab
• Antiangiogènic: VEGF expresat +++ a gliomes i
augmenta amb el grau de malignitat
• Alt porcentatge de respostes inicials
Estudio Pivotal
Apartado 1
Texto
Bullet
Estudio BRAIN: Revisión respuestas
y SLP6m
Supervivencia estudio BRAIN
Apartado 1
Texto
Bullet
Experiencia compartida
Author
n
Study
Stark-Vance[14]
11
Retrospective
Norden[15]
33
Retrospective
Vrendenburgh
23
Phase II
82
Treatme OS, months
nt
(95% CI)
6m-OS, %
(95% CI)
PFS,
months
(95% CI)
6m-PFS, %
(95% CI)
RR, %
(95% CI)
9
NR
NR
30
42
Bev 5 +
CPT
Bev 10 +
CT
Bev10 +
CPT
NR
65
4
42
34
9.6
(8.1-13.9)
72
(58-89)
5.5
(4.1-8.3)
30
(16-57)
61
(39-74)
Phase II
Bev10 +
CPT
8.7
(7.8-10.9)
NR
5.6
(4.4-6.2)
30
(16-57)
37.8
(26.5-50.8)
82
Phase II
Beva 10
9.2
(8.2-11.8)
NR
4.2
(2.9-5.8)
Kreisl [12]
48
Phase II
Beva 10
7.2
(5.2-13.5)
57
(44-75)
4
(3 – 6.5)
29
(18-48)
35
(10.9-31-3)
Gil [20]
92
Retrospective
Bev10 +
CPT
8.8
(7-10.6)
66
(55.5-76)
5.1
(4.4-5.9)
42
(32-52
56
(44.7-67)
Zuniga [21]
37
Retrospective
Bev10 +
CPT
11.5
(8.3-15.6)
64
(45.7-77.1)
67.5
NR
Poulsen [22]
52
Retrospective
Bev10 +
CPT
6.9
(3.9-9.1)
NR
5
(4-7)
40
(16-67)
30
(14-57)
Nghiemphu [23]
44
Retrospective
Bev10 +
CPT
9
NR
4.2
41
NR
[16]
Friedman [11]
78
7.6
(60.8-88.4) (4.8-10.5)
50.3
28.2
(36.8-63.9) (18.5-40.3)
El segon gran problema
Valoració de la resposta
Pseudo respuesta
• Respuesta radiológica: disminución de la captación
de contraste.
• A pesar de la disminución de la captación de
contraste el tumor sigue creciendo con un
componente
“no captante”.
.
• Característica del tratamiento con antiangiogénicos
• Ha modificado los criterios de respuesta
37
de Norden y col. Neurology 2008
Efecto antiedema: esteroides
Friedman, H. S. et al. J Clin Oncol
Caída de Bevacizumab en los 2
estudios de primera línea
Primera evidència d’eficàcia
• Estudi BELOB
• 148 pacients randomitzats a Bev/Bev+2 dosi
de CCNU:
– SUP 9m millor pel braç combinat (59%) vs
43%CCNU sol vs 38% BEV sol
– Respostes: 5% CCNU, 38% BEV i 34& braç
combinat.
• A CONFIRMAR EN UN ESTUDI EN CURS FASE III
DE LA EORTC
Taal 2014
Qualitat de Vida/estudis
• Important conèixer problemes s en els pacients i cuidadors.
• Difícil interpretació: caiguda en els paràmetres
¿A causa del tractament o la recaiguda?.
• Important nombre de "dades perdudes".
• Els pacients no completen qüestionaris per
Problemes clínics ¿?
Empitjorament neurològic ¿?
No colaboran ¿?
Motius socioculturals
• L’estat neuro-cognitiu bàsic l’avaluem amb el MMS que no és
una escala per tumors cerebrals, però és ràpida i té valor
pronòstic.
Funciones cerebrales
•
•
•
•
•
SUPERIORES
BÁSICAS
Lenguaje
Memoria
Orientación
Atención
Función ejecutora
•
•
•
•
Sensorial
Perceptiva
Motora
Autonómica
FUNCIÓN COGNITIVA
Déficit cognitivo en pacientes con tumores
cerebrales:
Tumor
Distress psicológico
Epilepsia
Cirugía
RADIO
Taphoorn and Klein. Lancet Neurology 2004; 3.
Progresión
Gliomatosis
Antiepilépticos
Alteraciones
metabólicas
QUIMIO
DXM
Pal.liació suport als tumors cerebrals
•
•
•
•
•
Dades limitades
Alta freqüència de sìmptomes neurológics
Molt diferents a la població amb càncer en general
Molt diferents als del càncer de pulmó.
52% de pacients considerats incompetents pels seus
metges al final de la vida . Augmenta al 85% a la
darrera setmana .
• Incapaços de participar a la presa de decisions del final
de la vida.
• Es recomana afrontar el problema de forma precoç
¿Quan incorporar el ‘suport’ en
aquests pacients?
La meva experiència
• Manca de informació sobre aquesta evolució:
– Manca d’adequació a la situació/ canvis conductuals:
• Estafes
• Desnonaments¡¡¡
– Problemes econòmicsImpacte familiar+++
• El pacient no pot venir sol a la consulta
– No pot conduir
– No s’orienta del tot
• El cuidador ha de deixar de treballar: no el pot deixar sol
• El pacient no pot deixar arreglades les ‘coses’
– El deterior neurològic progressiu és ‘impactant’ per la familia.
La familia és en aquesta malaltia la que pateix més.