Jose Ignacio Santos - Sabin Vaccine Institute

Principios de Vacunología
José Ignacio Santos
Profesor de Medicina Experimental
Jefe de la Subdivisión de Investigación Clínica
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Lunes 26 de Noviembre, 2012
Conflicto de Interés
En lo referente a esta presentación, no tengo
conflictos de interés que declarar.
Principios de la Vacunología
La inmunización es el proceso de proveer de
resistencia (inmunidad) o disminuir la susceptibilidad a
una infección en un individuo sano mediante la
administración de un compuesto biológico y se puede
dividir en:
• inmunización pasiva
e
• inmunización activa.
Inmunización pasiva
• Consiste en la administración de anticuerpos (inmunoglobulinas)
de otro hospedero; el ejemplo clásico es la transferencia
placentaria de Acs IgG de madre a feto por vía placentaria o al
recién nacido por calostro.
• La inmunización pasiva puede aplicarse en forma profiláctica
ante el riesgo de exposición (ej. Exposición o riesgo de exposición
a hepatitis A) pero también tienen una indicación terapéutica
para tratar un individuo una vez ya infectado o expuesto (ej.
varicela,).
Inmunización activa
La inmunización activa se lleva acabo mediante la
aplicación de un preparado de antígenos incluyendo
microorganismos vivos, vivo- atenuados, inactivados,
recombinantes, toxoides , o material genético y tiene
por objeto la inducción y la producción de respuestas
inmune humoral específica (anticuerpos) o celular por
parte de un individuo sano susceptible, que lo
protegerá en un futuro frente al agente infeccioso.
Principios de la Vacunación
Basada en 2 elementos clave de la inmunidad
innata:
• Especificidad y Memoria
• Estimulación del sistema inmune del individuo
para producir anticuerpos por la
administración de una vacuna.
¿Cuales son los objetivos de la
vacunación ?
• Imitar a la infección natural sin las
consecuencias Lograr la misma protección que
genera la infección natural sin las
consecuencias de la enfermedad
• Generar inmunidad duradera
• Interrumpir la diseminación de infecciones
Inmunidad individual
Un individuo es inmune contra un agente infeccioso
cuando está protegido contra la entrada y el
desarrollo o multiplicación del agente infeccioso en
sus tejidos.
La forma más eficaz de inmunidad contra una
infección es la que se desarrolla en un individuo
después de haberla padecido, esta inmunidad es
para toda la vida.
Inmunidad individual
• El objetivo de la vacunación es desarrollar una
inmunidad parecida a la que desarrolla una infección
natural pero sin crear molestias.
• Con algunas vacunas la protección es permanente,
con otras es de larga duración (5-10 años) y otras
veces la inmunidad es parcial y de corta duración
(influenza).
Inmunidad de Rebaño
La inmunidad de rebaño es un umbral que se mide por su
reproducción, que es un promedio de los nuevos infectados
El número básico de reproducción es R0
Este número representa al numero de infecciones
secundarias producidas por por un agente infectante en
una población
El número efectivo de reproducción es R
El número de infecciones secundarias por una agente
infeccioso
Toma en cuenta el hecho de que algunas personas ya son
inmunes por infección o vacunación.
Reproducción efectiva Número , R
Reproducción de sarampión, R
Si R>1 el número de casos se
incrementa
Calculated from serological data in England
1.2
1.1
R
Si R<1 el número de casos
disminuye
1.0
0.9
Para mantener eliminación de
una enfermedad, hay que
mantener R < 1
0.8
90%
95%
0.7
0.6
90
91
92
93
94
Año
Year
95
96
97
Inmunidad de Rebaño
• La inmunidad de rebaño solo aplica a infecciones
trasmitidas de persona a persona.
• Para cada infección , existe un nivel de inmunidad en
la población que protege a toda la población porque
la infección deja de propagarse en la comunidad .
• Es decir, la enfermedad que ocasiona una infección
puede ser erradicada , no obstante que existan
susceptibles.
• La inmunidad de rebaño brinda protección a
personas vacunadas y no vacunadas, que puede ser
el aspecto mas importante de como actúan.
Umbral de inmunidad de rebaño para
enfermedades prevenibles por vacunación
Enfermedad
Transmisión
R0^
Umbral de Inmunidad
de rebaño
Difteria
Saliva
6–7
85%
Sarampión
Aerosol
12–18
83–94%
Parotiditis
Aerosol
4–7
75–86%
Pertusis
Aerosol
12–17
92–94%
Polio
Fecal-oral
5–7
80–86%
Rubéola
Aerosol
5–7
80–85%
Viruela
Contacto social
6–7
83–85%
^ R0 es el número básico de reproducción (R0), que es el número de casos secundarios que produciría un caso primario al introducirse en un
grupo de susceptibles.
John TJ, Samuel R (2000). "Herd immunity and herd effect: new insights and definitions". Eur. J. Epidemiol. 16 (7): 601–6
Fine P (1993). "Herd immunity: history, theory, practice". Epidemiol Rev 15 (2): 265–302
Características generales de las vacunas
• Seguridad
• Inmunogenicidad
• Eficacia Protectora se define como la capacidad de
lograr el efecto que se desea o se espera
• Eficiencia En salud, la eficiencia se refiere a la,
consecución de un objetivo sanitario a un mínimo
costo
• Estabilidad
Composición de vacunas
•
Ademas de antigenos, las vacunas pueden contener algunos o o varios de los
siguientes compuestos :
Componente Indicación
Ejemplo
Adyuvantes
Incrementa la respuesta inmune a la
vacuna
Sales de aluminio
Conservadores
Para prevenir contaminación bacteriana
o fungica de las vacunas
timerosal
Aditivos
Estabilizan las vacunas de condiciones
adversas , tales como la congelación o
temperaturas elevadas para mantener
la potencia de la vacuna
gelatina
Residuos del
proceso de
manufactura
Sustancias inactivantes
formaldehido
Antibióticos – para prevenir la
contaminación durante el proceso de
manufactura
neomicina, estreptomicina,
polymixina B
Proteinas de huevo (las producidas en
embrión de pollo)
Proteinas de levaduras
influenza, fiebre amarilla
Vacuna de HepB
Conservadores y adyuvantes
Los conservadores se pueden adicionar a las vacunas
con la finalidad de prevenir infecciones secundarias a
la contaminación bacteriana y micotica de viales de
vacunas.
En ocasiones se pueden adicionar adyuvantes para:
Incrementar la respuesta inmune
Reducir la cantidad de inmunógeno requerido
Reducir el número de dosis
La verdad sobre thiomerosal
El Thiomersal es un compuesto de mercurio orgánico
administrado junto con la vacuna por vía subcutánea y una vez
en el organismo se descompone en dos compuestos el
tiosalicilato y el etilmercurio.
No confundirlo con metilmercurio que si es tóxico
Se utiliza como conservador en viales de dósis múltiples de
vacunas para prevenir contaminación con bacterias y hongos.
la Organización Mundial de la Salud ha concluido que no hay
evidencia de la toxicidad del thiomersal en vacunas y que no hay
razones de seguridad para cambiar a la administración más
cara de dosis individual.
Global Advisory Committee on Vaccine Safety (14-07-2006).Thiomerosal and vaccines.
Seguridad
Las vacunas se administran a personas sanas que no
deberían contraer la enfermedad si no se vacunaran
por lo que es difícil que se acepte una vacuna que
pueda causar efectos secundarios graves. La
seguridad , es una propiedad fundamental en las
vacunas.
Los estándares de seguridad han evolucionado con el
desarrollo de vacunas, y son cada vez mas estrictos.
Es probable que algunas de las primeras vacunas
comercializadas no se hubiesen comercializado si
entonces se hubieran aplicado los estándares de
seguridad actuales.
Vacunas como antígenos
• En cada vacuna va haber una molécula capaz de producir una
respuesta del sistema inmune adaptativo mediante la
activación de linfocitos
• Los antígenos de vacunas son de naturaleza peptídica, aunque
también pueden actuar como antígenos moléculas de
distintos tipos como lipopolisacáridos e incluso ADN
• Los Anticuerpos interactúan en forma específica con
pequeños fragmentos de moleculas denominados
determinantes antigénicos o epítopes.
• Antígenos pequeños se denominan haptenos y tienen que
estar acoplados a moleculas acarriadoras para suscitar una
respuesta inmune.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad es la capacidad de una vacuna de
inducir una respuesta inmunitaria específica generada.
La respuesta depende de los linfocitos B, y T . Los
linfocitos, B al replicarse y diferenciarse después de la
estimulación antigénica, producen anticuerpos de
diferentes isotipos. Los linfocitos T , a su vez crean la
respuesta inmunológica mediada por células.
Para que una vacuna sea eficaz debe inducir: el tipo
adecuado de resistencia inmunitaria; una respuesta
inmunitaria en el lugar adecuado; una respuesta
inmunitaria frente al antígeno o los antígenos
adecuados, inmunidad protectora perdurable.
Las vacunas pueden clasificarse de
acuerdo a diferentes puntos de vista:
• Microbiológico, según su composición.
• Tecnológico, según su forma de obtención.
• Sanitario, según los objetivos que se pretenden
conseguir con su aplicación individual o comunitaria.
• Según la vía de administración.
Clasificación microbiológica de las vacunas
• Desde este punto de vista se pueden clasificar
en virales y bacterianas.
• A su vez, cada uno de estos grupos se
subclasifica en vivas atenuadas y muertas o
inactivadas.
• Finalmente, estas últimas, inactivadas, se
pueden clasificar en enteras (contienen el
virus o bacteria enteros) o de subunidades
(contienen antígenos secretados o fracciones
virales o bacterianas).
Clasificación de vacunas
• Tanto en las vacunas vivas atenuadas como en las inactivadas
se encuentra una nueva división: enteras y de subunidades.
• En las vacunas de células enteras, los microorganismos
obtenidos a partir de cultivos, se atenúan por pases sucesivos
(animales o medios de cultivo) o bien se inactivan por calor o
agentes químicos (fenol o formol).
• Las vacunas de subunidades son preparaciones purificadas o
sintetizadas de determinados componentes (proteínas,
péptidos, carbohidratos, toxinas, etc.) de microorganismos
Vacuna de microorganismos vivos atenuados
Están constituidas por microorganismos que han perdido la
virulencia mediante el pase seriado por diversos medios de cultivo u
otros procedimientos.
Son preparaciones que pueden replicar “in vivo” en el huésped lo
mas parecido a la infección natural, originando sintomas inaparentes
o mínimos, provocandouna respuesta inmune, celular y humoral,
similar aunque algo inferior a la provocada por la infección natural.
Inducen una respuesta inmunitaria humoral y celular intensa y de
larga duración, parecida a la originada por la infección natural; en
general suele ser suficiente una dosis, excepto cuando se
administran por vía oral (las vacunas orales -polio, rotavirus- en las que son
necesarias varias dosis) .
Las vacunas vivas atenuadas no se deben aplicar a personas con
inmunodeficiencias.
Vacunas de microorganismos muertos
o inactivados
Se obtienen inactivando los microorganismos por procedimientos
químicos o físicos. En general, induce una respuesta inmunitaria de
menor intensidad y duración que la obtenida con vacunas de
microorganismos vivos atenuados, y fundamentalmente de tipo
humoral.
Se requieren varias dosis para la primo vacunación y dosis de refuerzo
para mantener una concentración adecuada de anticuerpos séricos
La unica contraindicación absoluta para su aplicación es el antecedente
de reacción severa, local o generalizada con la dministración previa
Vacunas Inactivadas
• Pueden ser:
Suspensiones de microorganismos enteros muertos
ej. Vacuna contra Tos ferina de celulas completas , influenza,
rabia, HepA
O
• Vacunas acelulares o de subunidades que contienen uno o
varios de los componentes importantes del microorganismo
para inducir protección
Ej. Vacuna acelular contra tos ferina que contiene entre 2-5
componenetes de la bacteria completa
Ej. toxoide difterico
Ej. Polisacarido de Hib
Características de las vacunas según su
clasificación microbiológica
Vivas atenuadas
Ventajas
Induce respuesta humoral y celular
Menor número de dosis
Protección de mayor duración
Inconvenientes
Posibilidad de reversión
Mayor reactogenicidad
Posibilidad de transmisión
Dificultad de fabricación
Muertas o inactivadas
Ventajas
Menor reactogenicidad
No transmisión a otra persona
Fabricación más sencilla
Inconvenientes
Escaso estímulo de la inmunidad celular
Necesidad de varias dosis
Necesidad de refuerzos
Toxoides
• Son preparados que se obtienen de toxinas bacterianas que
se purifican a partir de cultivos y se detoxifican por medios
físico-químicos
• Los anticuerpos que se generan contra los toxoides
neutralizan la toxina producida durante la infección por el
microorganismo y no actuan contra el microorganismo
mismo. En terminos generales los toxoides suelen ser
altamante eficientes y seguros como inmunógenos y
proporcionan inmunidad intensa y prolongada (serie primaria +
refuerzos cada 10 años).
Vacunas polisacarídicas
• Algunas bacterias (ej. Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria
meningitidis, Streptococcus pneumoniae) tienen cubierta capsular
de polisacáridos
• La respuesta inmune a polisacaridos puros es Tindependiente lo que significa que estas vacunas
pueden estimular la respuesta de celulas B sin la
asistencia de celulas T cooperadoras
• Las vacunas polisacaridicas no son buenos
inmunogenos en menores de 2 años y no estimulan
memoria inmunológica de larga duración.
Vacunas conjugadas
Vacuna conjugada
Bacteria
Proteina
acarreadora
Polisacárido
Polisacárido acopladó
a una proteina
(acarreadora
diftérica o
tetánica)
Las vacunas conjugadas nos han permitido proteger a lactantes de infecciones por
Hib, Men C y enfermedades neumococóccicas
Vacunas polisacarídicas conjugadas
Las vacunas de polisacáridos conjugadas mejoran la
acción de las capsulares ofrecen protección en los
lactantes, que es precisamente donde la incidencia de
las enfermedades que protegen estas vacunas tienen
una mayor incidencia y gravedad (meningococo C, Hib,
neumococo 7, 10 o 13 valencias).
La duración de la inmunidad inferida es mayor que en
las anteriores. Proporcionan memoria inmunológica,
pero no para siempre, por lo que se necesitan dosis de
refuerzo, como ocurre como con los toxoides o las
vacunas vivas.
Vacunas Combinadas
• Varias vacunas son combinadas para facilitar su apliccación en
una sola inyección
• Contienen antígenos de varios agentes infecciosos diferentes
(p. ej. sarampión-rubéola-parotiditis), que se aplican en una
sola administración.
• Las vacunas combinadas reducen el número de visitas al
centro de salud asi como el numero de inyecciones
• Antes de ser licenciadas , se llevan a cabo estudios con la
finalidad de asegurar :
•
•
- que la respuesta inmune a cualquiera de de los antigenos combinados sea tan
buena como a los antigenos individuales
- y que la frecuencia de reacciones adversas no sean mayores a si las vacunas
fuesen aplicadas en forma individual
OJO: No deben confundirse con vacunaciones simultáneas
Vacunas recombinantes
Vacunas de antígeno proteico obtenido
mediante la inserción (recombinación genética)
en un microorganismo (p. ej. una levadura) o en
un cultivo celular de un fragmento apropiado habitualmente un plásmido bacteriano- que
contiene el gen o segmento de ADN que codifica
el antígeno deseado.
Principios de la vacunación
Como regla general: Entre mas parecida sea la
vacuna a la enfermedad natural, habrá una
mejor respuesta inmune.
Intervalos entre dosis de vacunas
• Para permitir el desarrollo de cada respuesta inmune, Ej. la
inmunización primaria (1 mes)
• Esto permite que la respuesta subsiguiente sea realmente una
respuesta secundaria mas rápida y mas robusta con una IgG
de mayor afinidad.
• Para evitar interferencia inmunológica:
• Si se aplica otra vacuna viva atenuada mientras el sistema está
generando la respuesta primaria a la primera, la activación de
la respuesta inmune puede neutralizar la segunda vacuna viva
atenuada , es por ello que damos por lo menos 4 semanas de
descanso para que se recupere el sistema inmune
• Inmunoglobulina humana normal contiene Acs contra muchos
agentes infecciosos incluyendo sarampión, . Estos Acs van a
neutralizar la mayoría de las vacunas vivas atenuadas . Aquí se
recomienda esperar por lo menos tres meses para el
decaimiento de los anticuerpos pasivos.
Fallas vacunales
Falla primaria
– Individuo que no monta una respuesta inmune
despues de la inmunización primaria (Pej. 10 % de
los que reciben la vacuna SRP)
Falla secundaria
– Indivduo que monta respuesta inmune adecuada
inicialmente pero la inmunidad disminuye con el
tiempo ( caracteristicas de las vacunas inactivadas
y la necesidad de dosis de refuerzos)
Estabilidad
Los antígenos vacúnales son proteínas o polisacáridos capsulares
que pueden sufrir degradación física tras la exposición a altas
temperaturas. Las tasas de degradación varían entre vacunas,
pero, en general, para la conservación de la capacidad antigénica
se deben de conservar entre 0 y 8 ºC. La congelación, la luz y el
tiempo transcurrido desde su fabricación (fecha de caducidad)
también influyen en la capacidad antigénica.
Las vacunas más inestables son las vacunas vivas atenuadas y las
menos inestables son los toxoides. Por eso hay unas normas de
mantenimiento de la temperatura y del almacenamiento.
Conclusiones
El control de enfermedades prevenibles por vacunación
requiere del conocimiento de la historia natural de la
infección y de la respuesta inmune.
A costos muy bajos, la vacunación estimula al sistema
inmune y protege durante toda la vida contra un
patógeno.
Hay enfermedades para las cuales hay vacunas eficaces
en países desarrollados pero que no se administran
universalmente por problemas políticos y económicos.
Hay agentes infecciosos frente a los que no hay
vacunas eficaces, Ej: tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV,
dengue y malaria
Conclusiones
• Para la mayoría de las infecciones no se puede
proteger a la población , sin inmunidad de rebaño.
• Los procedimientos de la inmunología y la biología
molecular modernas representan el futuro para el
desarrollo de nuevas vacunas.
• La vacunación ha sido y sigue siendo la medida de
salud publica más eficaz contra enfermedades
infecciosas.