Fisiopatología de la Tromboembolia Venosa

Fisiopatología de la Tromboembolia Venosa
Inicio y progresión de la TEV
La enfermedad tromboembólica venosa (TEV) comienza habitualmente como
Trombosis Venosa Profunda (TVP) de miembros inferiores, mediante la formación de un
trombo que bloquea parcial o totalmente la circulación de la sangre (1,2). En el 90 % de los
casos se inicia a nivel de las válvulas de las venas profundas de las pantorrillas (poplítea, tibial
posterior, tibial anterior o peronea), pudiendo extenderse a las venas del muslo y pelvis y luego
fragmentarse, generando émbolos que terminarán en el árbol pulmonar. Si bien existen
trombosis venosas en otros territorios profundos tales como miembros superiores, yugular
interna y cámaras derechas, éstas son menos frecuentes. (1,2,3).
Estos émbolos de material trombótico habitualmente terminarán enclavándose
en el árbol arterial pulmonar, conformando un Tromboembolismo Pulmonar (TEP). En raras
ocasiones el émbolo puede pasar a la circulación sistémica a través de un foramen oval
permeable, generando así una embolia en el territorio arterial sistémico, generalmente cerebral,
llamada Embolia Paradojal (EP). La EP puede ocurrir menos frecuentemente a través de una
comunicación interauricular, una comunicación interventricular o de una fístula arteriovenosa
pulmonar.
Si bien existen otras causas de embolismo pulmonar tales como aire, médula
ósea, líquido amniótico, tejido adiposo, cemento proveniente de cirugía traumatológica, tumores
o vegetaciones a partir de una endocarditis derecha, la TVP es por lejos la causa más
frecuente de embolismo pulmonar.
De modo que, cuando hablamos de Tromboembolismo de Pulmón (TEP)
implicitamente consideramos la Trombosis Venosa Profuna (TVP), su fuente, sin la cual
practicamente no habría TEP. De hecho, ambas entidades, TVP y TEP, comparten la misma
epidemiología, factores de riesgo y tratamiento por ser fases de una misma enfermedad, la
Tromboembilia Venosa..
Factores de Riesgo para TEV
La TEV es una entidad prevalente, cuya fisiopatología básica fue celebremente
descripta por Virchow a mediados del siglo XIX y la asoció a patología embolica venosa,
planteando un sustrato fisiopatológico a través de una triada, conformada por alteraciones de la
pared del vaso, rémora venosa y trastornos en la coagulación de la sangre (9).. En la
actualidad esa clara visión de la fisopatología subyacnete a la trombosis mantiene su vigencia,
habiéndose enriquecido con la fisiología y fisiopatología del endotelio, el papel de la
inflamación, los mecanismos de la coagulación de la sangre y sus alteraciones, etc.
Los Factores de Riesgo pueden actuar en uno o varios puntos de esta tríada y
a su vez pueden ser congénitos o adquiridos.
Podemos clasificar a los Factores de Riesgo para TEV con un concepto
fisiopatológico según com actúan en la Tríada de Virchow, también etiologicamente como
Primarios o Secundarios (adquiridos) o bien según su peso com factores de riesgo en mayores,
moderados y leves.
Desde la triada de Virchow podemos clasificarlos en :
o factores que promueven estasis venoso: edad avanzada, inmobilidad
prolongada, IAM, insuficiencia cardíaca, stroke, injuria espinal, síndrome de
hiperviscosidad, policitemia, EPOC severo,
o injuria endotelial cirugía, TEP previo, trauma, catéteres venosos
o hipercoagulabilidad cáncer, obesidad, uso de estrógenos, embarazo o
postparto, sepsis, tabaquismo, síndrome nefrótico, trombofílias
Según sean primarios o adquiridos:
1- PATOLOGIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS QUE PUEDEN DESENCADENAR
TROMBOSIS VENOSA (5,10):
• Cirugía,
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Inmovilización,
Traumatismo: (10,11)
Obesidad:
Tabaco (10)
Envejecimiento (10)
HTA (10)
Terapia estrogénica:
Embarazo
Cáncer:.(18,19,20,21,22)
Quimioterapia.
ACV y Lesión de medula espinal (23)
Catéter venoso central permanente:
Insuficiencia cardiaca avanzada.(24)
Viajes aéreos prolongados
2- PATOLOGIAS CONGENITAS O PRIMARIAS.(Ver capítulo de Trombofilia)
Estados de hipercoagulabilidad primaria, Trombofilias debidas a:
• Déficit de proteína C activada (PCA):.(6,7)
• Factor V de Leiden.(25,26,27,28)
• Mutación de gen de la protrombina: Deficiencia de la proteína S:
• Deficiencia de antitrombina III:.(29)
• Hiperhomocisteinemias:.(30,31)
• Sindrome antifosfolipidicos: (32,33)
.
Uno de los factores de riesgo más importantes es la edad, la cual tiene un peso
exponencial. El factor de riesgo reversible más común es la obesidad, tal como lo identifican el
Framinghan Heart Study y el Nurses’s Health Study, en los que se ha observado que la
obesidad pronunciada en mujeres supone un factor de riesgo importante para TEV. (12,13,14)
La cirugía, sobre todo las de cadera y rodilla y los politraumatizados son
factores de riesgo mayor o de alto riesgo, mantreniéndose el riesgo para trombosis venosa
posquirúrgica luego del alta nosocomial. Se comprobó que luego de un traumatismo mayor, la
tasa de TVP alcanzó 58%, principalmente en cirugías de cadera y rodilla. (10,11)
El embarazo y puerperio son condiciones de riesgo, al punto que la TEV es la
principal causa de mortalidad materna en el embarazo. La TVP prenatal se localiza en el lado
izquierdo afectando al sistema iliofemoral y se produce con una frecuencia dos veces superior
a la TVP puerperal (16)
También son causas importantes el tabaquismo y la hipertensión arterial, pese a
lo cual gozan de mayor difusión otras causas menos frecuentes como las secundarias a viajes
aéreos prolongados(2) Al respecto, en un análisis retrospectivo de Pérez-Rodríguez, se estimó
la incidencia real de TEP sobre 6.850.000 pasajeros anuales que arriban al aeropuerto de
Barajas en España. Allí reconocieron fehacientemente 16 casos sobre 6 años de seguimiento,
con una incidencia de 0.39 por millón; todos eran pasajeros de clase turista con viajes mayores
de 6 horas, entre 6 y 8 horas era de 0.25 por millón y ascendía a 1.65 por millón en viajes
mayores de 8 horas.(38)
La terapia estrogénica se ha reconocido como un factor de riesgo y si bien la
disminución del uso de los estrógenos ha reducido el riesgo de tromboembolismo; aun en las
dosis bajas que se utilizan en las terapias de reemplazo hormonal duplican el riesgo de TEP.
(15)
Estos factores de riesgo suelen asociarse en el mismo paciente y además es
posible que un mismo factor de riesgo actúe en más de un punto de la Tríada de Virchow..
Podemos citar como ejemplo un enfermo sometido a cirugía, quien aunque no tenga una
condicón trombofílica previa, suma para una TVP: el tipo de cirugía (no es lo mismo un
reemplazo de cadera que una colecstectomía),.la inmovilización, la mayor hemoconcentración
por el. ayuno previo y las pérdidas durante la intervencón, la coagulación activada por la cirugía
y la compresión de las venas de las pantorrillas en la cama, por citar sólo algunos aspectos. Si
este contexto le sumamos una condicón oncológica, obesidad, trombofilia o edad avanzada del
paciente, aumentamos sensiblemente la probabilidad de TEV.
Cerca de un tercio de los pacientes no tienen causas demostrables y parecen
tener una asociación fuerte con aterosclerosis subclinica carotidea. (4)
La enfermedad tromboembólica venosa, como así se la prefiere llamar, genera
miles de hospitalizaciones cada año. Importantes avances en hallazgos fisiopatológicos y en
técnicas de diagnòstico por imágenes y serologicas, permiten mejorar su detección y el
tratamiento apropiado de esta patología que implica una alta mobimortalidad .
Fisiopatología del TEP
En 1912 Karsner y Ash demostraron mediante estudios experimentales que la
embolia de pulmonar no ocasiona un infarto completo o real, salvo que se asocie a un
incremento de la presión venosa pulmonar. Dicho de otro modo, en este “infarto pulmonar
incompleto” sólo se observa sangrado sin necrosis del tejido perialveolar y el infarto pulmonar
se establece sólo cuando se asocia a insuficiencia cardiaca avanzada. McGinn and White en
1935 (34) (los mismos que describieron el patrón ECG de S1Q3T3) fueron los primeros en
denominar este síndrome como “Cor-Pulmonale agudo”, para diferenciarlo de la falla derecha
que acompaña a la enfermedad pulmonar crónica.
El síndrome de infarto de pulmón se observa en el 50 a 60% de los pacientes
con embolismo documentado y el Cor-Pulmonar se presenta adicionalmente en un 10 a 15%
de los casos. (35)
Tres factores juegan un rol destacado en esta entidad: a) factores
hemodinámicas, b) hipoxemia o alteraciones de gases y c) otros factores. (36,37)
a) Las repercusiones hemodinámicas del TEP dependen del tamaño del trombo, de la
existencia de enfermendad cardiopulmonar preexistente y de factores neurohumorales como la
serotonina, la histamina y la trombina. En el TEP el incremento de la presión pulmonar es
potenciado por la vasocontricción hipoxica. En pacientes con insuficiencia cardiaca la presión
pulmonar media largamente excede los 40 mmhg, al igual que en pacientes con hipertensión
pulmonar primaria prexistente. Si es muy grande el trombo, puede impactar en la bifurcación de
la arteria pulmonar formando un émbolo en silla de montar. La obstrucción vascular produce un
aumento de la poscarga del ventrículo derecho, aumento de la tensión parietal, seguido de
dilatación y disfunción del VD. Conforme se dilata el VD el tabique interventricular se desplaza
hacia el ventrículo izquierdo, restringiendo el llenado del VI, Además, la disfunción contractil del
ventrículo derecho puede disminuir su gasto cardiaco y reducir la precarga del VI. Esta
disminución de la precarga del VI puede contribuir al desplazamiento del tabique
interventricular hacia el VI. Con el llenado deficiente del VI disminuye tanto el gasto cardiaco
como la presión arterial sistémica, alterando la perfusión coronaria, produciendo isquemia
miocárdica con liberación de troponina debido a la generación de microinfartos del VD y,
liberación de PNB (Peptido Natriuretico tipo B) a su precursor NT-PNB, liberados por la pared
del ventrículo sometido a sobrecarga de presión.
b) Hipoxemia y gases pulmonares: el aumento de la resistencia vascular pulmonar provoca
deterioro del intercambio gaseoso debido al aumento del espacio muerto alveolar, disminución
de las unidades ventilación perfusión ( situación conocida como mismach o relación V/P <1) y
deterioro de la transferencia de monóxido de carbono a causa de la perdida de superficie en el
intercambio gaseoso. También se observa una hiperventilación alveolar producida por la
estimulación refleja de los receptores pulmonares, con aumento de las resistencias de las vías
respiratorias favoreciendo la broncocontricción y menor distensibilidad pulmonar, debido al
edema y hemorragia pulmonar. La falla en la corrección de la hipoxemia con la administración
de oxigeno, es debida a un shunt de derecha a izquierda en incluso intracardíaco a través del
foramen ovale. Esta baja presión de oxigeno traducida en hipoxemia, potencia el fallo
ventricular derecho y genera el patrón característico de hipoxemia con hipocapmia y alcalosis
respiratoria. La presencia de hipercapmia en este síndrome nos refiere la existencia de un TEP
masivo, acompañado de marcado incremento del espacio muerto anatómico y fisiológico.
c) Otras anomalías: Son condiciones expresadas, en la patología acompañante altamente
asociada la TVP.
Wells (40) describió criterios diagnósticos y estableció un score o regla de riesgo
del mismo basada en estos hallazgos:
Cáncer activo
1 punto
Inmovilización con yeso de MI, paresia o parálisis del mismo
1 punto
Inmovilización mayor a 3 días o cirugía mayor dentro de 4 semanas previas 1 punto
Edemas global en MI .
1 punto
Historia Previa de TVP o TEP
Edemas mayor de 3 cm en tobillo, comparado a miembro no afectado
Signo de Godett franco, con depresión a la compresión
Circulación venosa colateral (no varicosa)
Diagnostico alternativo confirmando la ausencia de TVP
1 punto
1 punto
1 punto
1 punto
- 2 puntos
Estudios que vinculan la Fisiopatología con el Pronóstico
Numerosos estudios relacionan factores fisiopatologicos con el pronóstico. El
registro ICOPER (Internacional Cooperative Pulmonary Registry) publicado por Goldhaber en.
Incluyo a 2454 pacientes consecutivos en 52 hospitales de 7 países de Europa y USA con alta
sospecha clínica de TEP y confirmación posterior mediante ecografía venosa, scan
ventilación/perfusión de alta probabilidad, angiografía o necropsia. Al ingreso el 88.9% de los
pacientes estaban sintomáticos y hemodinamicamente estables, su edad promedio fue 62.3
años y el 55% eran mujeres.. En el ecocardiograma el 40% presentó hipoquinesia del
ventrículo derecho y 4% trombo intracardíaco en la aurícula derecha. En la ecografia venosa de
MI el 84% tenía trombosis venosa profunda y el 6% por venografía de contraste. De los 2.349
tratados, el 97% recibió heparina, el 76% anticoagulación oral, el 13% tromboliticos y el 10%
recibió filtros de vena cava.
La mortalidad global fue de 11.4% en las primeras 2 semanas y 17.4% al tercer
mes. De éstos, el 58.3% estaban hemodinamicamente inestables al ingreso. La muerte en el
45% fue debida al TEP,. La presencia de hipoquinesia del VD en el ecocardiograma se asoció
con mayor mortalidad (doble riesgo) a las 2 semanas (33.7%) y a los 3 meses (46.8%) y una
mayor incidencia de TEP recurrente. En el análisis de regresión multifactorial, el incremento de
mortalidad se observó vinculado a: edad > de 70 años, estadía en cama de 5 días o mayor,
cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, creatinina elevada, trombocitopenia y
frecuencia cardiaca anormal. Estos parámetros requerirían de una intervención terapéutica más
agresiva como trombolísis o embolectomía.
Recientemente se publicó(39) un metaanálisis de 12 estudios sobre 84
publicaciones revisadas durante 10 años y encuentran que en pacientes de baja probabilidad
de TEP establecido por el Score de Wells modificado, el Dímero-D de alta sensiblidad (ELISA)
demostró una prevelencia de 0.4% de TEP, manifestando la real utilidad de este biomarcador,
ya que 75% de los pacientes que manifiestan síntomas de malestar en MI no padecen esta
enfermedad, en pacientes de riesgo intermedio y no en alto riesgo de TEP, permitiendo el uso
más racional de los métodos diagnósticos. Desde que Wells en 1997 publico su Score, se ha
demostrado que sobre el 44% sospechosos de TVP en pacientes con baja probabilidad, solo el
3% padecía esta entidad, en tanto en alto riesgo (>3 puntos) el 75% padecía esta entidad.
Parece más conveniente el uso combinado de métodos clínicos y serológicos en su diagnóstico
Recientemente se publican estudios demostrativos de la interacción entre
fisiopatología y tratamiento. Entre estos la expresión de endotelina 1 y el factor nuclear kappa
B (FNkB), actores importantes en la fisiopatología de toda patología trombótica, bajo los efectos
de la trombolisis y Dexametasona.
Se evaluó la expresión de la endotelina 1 y el FNk-B, en el endotelio vascular
pulmonar y en el epitelio bronquial y alveolar en pacientes con TEP. Se exploro el beneficio de
los tromboliticos y de la terapia antiinflamatoria. Para ello se utilizaron 40 conejos distribuidos
en: 1) grupo control, 2) grupo de conejos con TEP, 3)Grupo de tromboliticos 4) Grupo con
Dexametasona 5) Grupo con Dexametasona + UK.
Se estudiaron con microscopia los cambios producidos, los resultados fueron: el
daño pulmonar era evidente en el grupo TEP y tromboliticos y era menor en el grupo
Dexametasona – Tromboliticos. La expresión de endotelina 1 en el grupo trombolitico fue
menor que en el grupo TEP sin fármacos.En el grupo Dexametasona la expresión del NFk-B
fue menor que en el grupo TEP. En el grupo Dexametasona + Tromboliticos la expresión de
Endotelina 1 y NFk-B fue menor que en el grupo TEP y Tromboliticos.
Se concluyó que después de un evento tromboembolico los tromboliticos
asociados con antiinflamatorios pueden disminuir el daño causado por la activación de
Endotelina 1 y NFk-B, que son factores importantes en la fisiopatología y pronóstico de esta
entidad.(41)
Conclusión
El adecuado conocimiento de la fisiopatología de esta entidad tan prevalerte,
brinda información muy útil para optimizar las estrategias para su prevención y tratamiento, en
la búsqueda de reducir la elevada morbimortalidad y recurrencia de esta compleja patología.
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