ANEXECTOMÍA PROFILÁCTICA. ¿UNA CUESTIÓN DE MODAS Ó UN VERDADERO FUNDAMENTO CIENTÍFICO? Aguilar Romero, MT; Oliver Díaz, M; Rodríguez Oliver, A. INTRODUCCIÓN Más de 600.000 histerectomías que se realizan anualmente en Estados Unidos se practican en mujeres premenopáusicas que tienen procesos ginecológicos benignos, y en la mitad de ellas, se incluye la práctica de anexectomía bilateral. La salpingo-ooforectomía profiláctica es la mejor estrategia para disminuir la tasa de cáncer de ovario y la necesidad de una cirugía ovárica futura1. Por esta misma razón, el porcentaje de anexectomías bilaterales que acompaña a la histerectomías se ha duplicado. Es interesante reseñar el hecho que el cáncer de ovario (CO) es una enfermedad maligna poco frecuente (15.500 muertes al año), presentando una incidencia anual variable según la edad 2. En pacientes de 50 años, sólo a 1 de cada 1.500 mujeres se diagnosticará CO, a la edad de 60: 1 de cada 600 y, a la edad de 70 (edad de máxima incidencia), en una de cada 400 mujeres se hallará un CO1. Sin embargo, son bien conocidos los efectos beneficiosos de preservar los ovarios, que hasta la edad de 65 años se asocia con tasas de supervivencia más altas1, entre otras. En los últimos años se ha abierto un debate entre la preservación de los anejos y la anexectomía electiva. Existen tres estudios (dos prospectivos y uno retrospectivo) que comparan la ooforectomía electiva vs la conservación de los ovarios al tiempo de la cirugía. 1. The Nurses`Health Study: Estudio prospectivo de cohorte, que incluyó a 29.380 mujeres que se realizaron una histerectomía por patología benigna. La edad media en el momento de la inclusión en el estudio fue de 51 años, el rango medio en el momento de la cirugía de 43-47 años y se realizó un seguimiento de 24 años3. 1 2. The Women`s Health Initiative Observational Study: estudio prospectivo, que incluyó a 25.448 mujeres que fueron sometidas a histerectomía por patología benigna. La edad media en el momento de la cirugía fue de 49 años, realizándose un seguimiento de 8 años4. 3. The Mayo Clinic Cohort Study: estudio retrospectivo de 2365 mujeres, a las que se les realizó ooforectomía uni ó bilateral por patología benigna. La edad media en la cirugía era de 44 años para mujeres premenopáusicas y 62 años en postmenopáusicas. Se le realizó un seguimiento de 25 años a las pacientes sometidas a ooforectomía bilateral. En un 95% de los casos la anexectomía se llevó a cabo al tiempo de la histerectomía5. La actual recomendación del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)6 sobre la ooforectomía profiláctica es la de preservar los ovarios en pacientes premenopáusicas, que no presentan riesgo genético aumentado de CO; mientras que en las mujeres postmenopáusicas, la salpingo-ooforectomía al tiempo de la histerectomía debería ser considerada de forma individualizada6. FUNCIÓN OVÁRICA EN LA MENOPAUSIA El ovario es un órgano endocrino, que en los años reproductivos produce estradiol, testosterona y androstendiona. Cerca de uno 50% de la androstendiona circulante procede de los ovarios. La ooforectomía en la premenopausia produce una menopausia quirúrgica y una pérdida inmediata y significativa de hormonas, incluyendo estradiol, progesterona y andrógenos; lo que contrasta, con la menopausia natural, que en sí no se asocia a un cambio significativo de los valores circulantes de testosterona. Los ovarios continúan produciendo andrógenos hasta los 80 años de edad: la androstendiona se convierte en estrona en la grasa y el músculo, y la estrona y testosterona se convierten en estradiol1,2,6. BENEFICIOS DE ANEXECTOMÍA ELECTIVA Reducción del riesgo de Cáncer de Ovario (CO) El cáncer de ovario es la quinta causa de muerte en mujeres en Estados Unidos, llegando a ser la cuarta causa de muerte en mujeres entre 40-59 2 años7. Un 63% de los casos se diagnostica en estadio tardío y presentan una supervivencia a los 5 años del 44%. De tal manera, que al no estar recomendado ningún método de screening efectivo en el cáncer de ovario, parece que la Salpingo-Ooforectomía bilateral (SOB) al tiempo de la histerectomía es una buena opción de prevención del CO. Si se realizara una anexectomía profiláctica durante la histerectomía, se estima que alrededor de 1.000 nuevos casos de CO se evitarían, produciéndose una disminución de un 12% de los casos diagnosticados en mujeres mayores de 40 años8. Población de riesgo El riesgo de padecer CO en la población general es del 1.4% (1/70), de 13-46% en mujeres con mutación BRCA1-2 y del 3-14% en Síndrome de Lynch. En ausencia de ningún método de screening, el procedimiento recomendado en mujeres con alto riesgo de CO, especialmente aquellas que presenten una historia familiar ó predisposición genética, es la SOB profiláctica, no electiva6. La SOB en mujeres con mutación BRCA1 ó BRCA2 reduce la mortalidad por CO (3% vs 0.4%; OR:0.2; 95% CI, 0.06-0.80), así como todas las causas de mortalidad globales (10% vs 3%; OR: 0.4; 95% CI, 0.26-0.61)9. Datos acordes con meta-análisis publicado por Rebbeck y cols10, que concluyen que el riesgo de CO en pacientes BRCA1-2 disminuye de forma significativa, si se practica SOB bilateral (OR: 0.21; 95% CI, 0.12-0.39)10. Población general La reducción del riesgo de cáncer de ovario en la población general queda recogida en Nurses`Health Study3. Para Parker y cols. las mujeres sometidas a ooforectomía bilateral presentan una reducción significativa de la incidencia de CO (2 vs 42 casos por 100.000 personas por año) y de la mortalidad por dicha causa (1 vs 14 muertes por 100.000 personas por año), en comparación con aquellas que conservan los ovarios. Basándonos en estos datos, sería necesario tratar 220 casos para evitar un nuevo caso de CO en la población general3,7. Resultados similares a los publicados en el Women`s Health Initiative Observational study (1/323)4. A pesar de estos datos, la decisión de realizar SOB junto con la histerectomía debería ser individualizada en las mujeres que presenten algún 3 factor de riesgo asociado (raza blanca, nuliparidad, endometriosis, historia familiar de cáncer de ovario,….)8. Otros procedimientos asociados Existen otros procedimientos quirúrgicos que pueden reducir el riesgo de CO y que no conllevan una menopausia quirúrgica. Destacan: - la histerectomía per se asocia a una disminución del riesgo de CO en torno a un 34%8. - Ligadura tubárica. Un reciente meta-análisis11 examina la asociación entre CO y ligadura tubárica; 27 de los estudios concluyen que el riesgo es bajo, mientras que en 3 se evidencia un incremento no significativo del mismo. Cibula y cols. observaron una disminución del riesgo de padecer CO en mujeres con mutación BRCA1 que habían sido sometidas a ligadura tubárica (OR: 0.69, 95% CI, 0.43-0.96) sin encontrar significación estadística en portadoras BRCA2 (OR: 0.73, 95% CI, 0.42-1.24)12. Sin embargo, en estos estudios no se especifica el tipo de ligadura tubárica ni el lugar de tejido extirpado; presentando muchas de estas mujeres la salpinguectomía como forma de ligadura11. - Salpinguectomía bilateral. Durante los últimos años, científicos y médicos han sugerido que la trompa de Falopio juega un papel importante en la patogénesis del carcinoma seroso de ovario de alto grado. Este fundamento se confirmó en el estudio publicado por Salvador y cols.13, donde se observó que las mujeres portadoras de mutación BRCA1-2 y que fueron sometidas a salpingo-ooforectomía profiláctica presentaban lesiones precursoras en el epitelio tubárico (carcinoma tubárico intraepitelial, CTI), responsables de 2/3 del carcinoma seroso pélvico de alto grado (incluye cáncer de ovario no hereditario, cáncer de trompa y primario peritoneal). La evidencia de esta hipótesis14,15 se basa en que las lesiones tubáricas precursoras presentan un perfil molecular muy parecido al cáncer seroso de ovario (por ejemplo: marca p53); en segundo lugar, la frecuencia (3-16%) y la localización de carcinomas ocultos (básicamente localizados en las fimbrias) tras la realización de SOB; y por último, la reducción del cáncer seroso de ovario observada tras la ligadura tubárica tanto en la población general (OR: 0.73; 95% CI, 0.63-0.85) como en portadoras de la mutación BRCA1 ó BRCA 2 (OR: 0.43; 95% CI, 0.22-0.80)9. 4 En estudios posteriores, el examen microscópico de la salpinguectomía profiláctica mostró CTI en las fimbrias entre un 57-100%9,14,15,16. En estos casos, las trompas de Falopio fueron detenidamente estudiadas usando el protocolo SEE-FIM (Seccioning and Extensively Examining the Fimbria) establecido por Medeiros y col.9,14,16, y que consiste en la sección longitudinal de las fimbrias de unos 2-3 mm de grosor para conseguir una mayor exposición del epitelio. Por otro lado, Lee y cols. demostraron que la molécula p53 y las lesiones intraepiteliales tubáricas en transición (LITT), presentes en los carcinomas serosos, se situaban en la porción distal de las trompas con una prevalencia similar en mujeres con ó sin factores de riesgo14,16. Así, en pacientes BRCA1 y 2 sometidas a salpingo-ooforectomía bilateral y en mujeres con carcinoma primario peritoneal se han identificado varias lesiones precursoras a nivel tubárico (94% en la porción distal de la trompa)16: - Molécula p53: índice proliferación bajo, no atipia. Alteración no neoplásica, que ocurre en la mucosa de la fimbria y que muestra una gran positividad para p53. - LITT: lesión intermedia entre p53 y CTI. Índice proliferación moderado, no atipias celulares. - CTI: células secretoras con un índice proliferación alto, atipias. Lesiones que han favorecido la aparición de un nuevo modelo de carcinogénesis a nivel tubárico distal y que están implicadas en el desarrollo y expansión de los tumores serosos de alto grado a nivel pélvico. Por ello, expertos han propuesto reevaluar los criterios de carcinoma de ovario, peritoneal y tubárico y definir el papel que desempeña la porción distal de la trompa en la carcinogénesis pélvica, para así poder realizar una estrategia preventiva. Población de riesgo Kauff y Barakat 9 evaluaron el impacto de la SOB sobre el cáncer ginecológico en pacientes BRCA1 y BRCA2, demostrando que la salpingoooforectomía se asociaba a una disminución significativa del riesgo de presentar cáncer de ovario y tubárico, así como de la mortalidad global. Un reciente meta-análisis confirma que pacientes BRCA positivas que se sometan a SOB, presentan un 80% de riesgo menos de padecer un cáncer 5 ginecológico10. Por tanto, SOB se debería ofertar a pacientes BRCA positivas a partir de 40 años, que han cumplido sus deseos genésicos6. A partir de estos datos, nos podemos plantear una cuestión: ¿sería ético ofertar a una paciente de riesgo una salpinguectomía bilateral con preservación ovárica, con la finalidad de evitar los efectos negativos de la ooforectomía?9 La salpinguectomía bilateral como procedimiento para reducir el riesgo de cáncer podría beneficiar a paciente con mutación BRCA1 y posiblemente a BRCA2, que previamente han sido sometidas a una mastectomía y quieren evitar los problemas asociados a la menopausia quirúrgica11. Sin embargo, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados con un gran tamaño muestral para que se produzca un cambio en la práctica clínica diaria. Población general En Estados Unidos se realiza una media de 600.000 histerectomías por año debido a procesos benignos, con preservación de los anejos para evitar la menopausia quirúrgica, asumiendo que la probabilidad de desarrollar un CO tras una histerectomía es del 4.5-14%. Recientemente, se está produciendo un cambio en la práctica clínica, ya que al tiempo de la histerectomía se realiza la salpinguectomía bilateral11, para evitar el riesgo de carcinoma seroso pélvico. Así en mujeres que deseen esterilización definitiva, se debería considerar la salpinguectomía bilateral mejor que la ligadura tubárica11. Con esto se elimina la posibilidad de gestación ectópica, hidrosalpinxs por enfermedad pélvica inflamatoria y se reduce el riesgo de cáncer pélvico. Reducción de riesgo de cáncer de mama Población general La ooforectomía electiva reduce de forma significativa el riesgo de cáncer de mama en mujeres menores de 45 años en el momento de la cirugía3, sin alcanzar la significación en la mortalidad asociada en ningún grupo de edad. Sin embargo, Jacoby y cols.4 no encontraron una disminución significativa en la incidencia de cáncer de mama en pacientes sometidas a ooforectomía en comparación con aquellas que preservaron los ovarios. 6 Población de riesgo La SOB está indicada en pacientes con cáncer de mama, que presentan alto riesgo de cáncer de ovario. Menos del 5% de las mujeres con cáncer de mama presentan mutación BRCA1, sin embargo dicha mutación se asocia frecuentemente con mujeres jóvenes con cáncer de mama y con historia familiar de cáncer de mama y ovario6. Mujeres portadoras de mutación BRCA1 ó BRCA2 tienen un 20-50% de riesgo incrementado de cáncer de ovario y un 40-60% de desarrollar un segundo cáncer de mama6. De tal modo, que la ooforectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en estas pacientes. Kauff y cols.2,9 publicaron una disminución del 72% asociada al cáncer de mama en pacientes BRCA2 y del 85% en mujeres BRCA1 relacionada con cáncer ginecológico. Además, si la SOB se realiza antes de los 40 años en mujeres BRCA1, se reduce un 64% el riesgo de cáncer de mama, comparado con un 50% en pacientes con edad comprendida entre los 40-50 años8,9. El ACOG recomienda la práctica rutinaria de SOB en mujeres portadoras de mutación BRCA1 ó BRCA2, una vez alcanzados sus deseos genésicos (nivel evidencia B)6. Disminución del riesgo de cirugía ovárica posterior (por algia pélvica ó quistes ováricos) - Los quistes benignos ováricos son comunes en las mujeres postmenopáusicas, y en diversos estudios su prevalencia se sitúa entre un 113%. No representan una enfermedad excepcional, y pueden permanecer durante mucho tiempo, requiriendo rara vez intervención quirúrgica1. -El síndrome de ovario restante, que presenta una prevalencia de 3-4% y suele aparecer en los 5 años siguientes a la histerectomía, se caracteriza por algia pélvica, dispareunia e hinchazón abdominal. En ocasiones requiere cirugía mínimamente invasiva (laparoscopia), que suele ser muy dificultosa, con una morbilidad alta por lesiones intestinales y ureterales1,8. RIESGOS DE SALPINGO-OOFORECTOMÍA BILATERAL Se incluye entre otras: el aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, fractura osteoporótica, demencia, enfermedad de Parkinson, 7 disfunción sexual, incidencia de síntomas menopaúsicos, mortalidad global y riesgos asociados a la cirugía. Aumento de la mortalidad global La evidencia sugiere que la ooforectomía bilateral en mujeres jóvenes se asocia con un incremento de la mortalidad, especialmente en aquellas que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS). El mecanismo causante es aún cuestionable, pero un factor predisponerte puede ser el hipoestrogenismo2. En un trabajo publicado por Rocca y col5, de la Clínica Mayo, se descubre la relación entre extirpación profiláctica de los ovarios y muerte prematura en mujeres jóvenes (menores de 45 años) que no reciben un THS adecuado. La mortalidad debida a todas las causas aumentó 1,7 veces en las mujeres dentro de este grupo y fue particularmente más alta para cáncer asociado a estrógenos y enfermedades cerebrales ó del sistema cardiovascular. Además, el aumento en el riesgo se hizo evidente sólo 10 ó más años después de la ooforectomía1. Resultados similares a los publicados en The Nurses`Health Study3, que muestra que las mujeres sometidas a ooforectomía bilateral, presentan un aumento significativo de riesgo de muerte, comparada con aquellas que preservaron sus ovarios (648 vs 527 por 100.000 personas-año; OR 1.12; 95% CI, 1.03-1.21), sobre todo en las más jóvenes. Se observa un incremento significativo de muertes por cáncer de pulmón y enfermedad coronaria8. En contraste a estos hallazgos, the Women`s Health Initiative Observational Study 4 no encuentra diferenciación estadística con respecto al aumento de mortalidad (797 vs 791 por 100.000 personas-año; OR: 0.98, 95% CI, 0.87-1.10) en ningún grupo de edad. Parker y cols.7 analizaron los riesgos y beneficios de mujeres entre 4080 años sometidas a ooforectomía electiva (OE); demostrando que la OE antes de los 65 años se asociaba a un mayor riesgo de muerte por enfermedad coronaria (EC) y después de los 65, con fractura osteoporótica. De tal manera que si 10.000 mujeres se sometieran a ooforectomía electiva con histerectomía entre los 50-54 años, a la edad de 80 años , se morirían 47 menos a causa de CO, 838 por Enfermedad Cardiovascular (ECV) y 158 por fractura de cadera1. 8 Todo ello ha llevado a considerar que la preservación de los ovarios hasta la edad de los 65 años se asocia con tasas de supervivencia más altas7,8. Enfermedad Cardiovascular (ECV) La SOB en mujeres pre y postmenopáusicas se asocia a un incremento del riesgo de ECV; a partir de los 50 años se incrementa el riesgo en un 40%. La asociación entre SOB y ECV queda recogida en varios estudios: - En un meta-análisis 2,8 de 18 estudios se observó que la mujer premenopaúsica somtida a SOB presentaba un mayor riesgo de ECV al compararla con mujeres sin ooforectomía (RR 2.62, 95% CI, 2.05-3.35). Además, el riesgo de ECV era significativamente mayor, si se extirpaban los ovarios antes de los 50 años (RR 4.55, 95% CI, 2.56-8.01). - The Nurses`Health Study encontró un incremento estadísticamente significativo de enfermedad coronaria en pacientes que se sometieron a ooforectomía (207 vs 163 por 100.000 personas-año; OR: 1.17, 95% CI, 1.021.35). En el análisis por grupo de edad, se concluyó que sólo en mujeres menores de 45 años se alcanzaba la significación estadística3. Datos similares a los publicados por Estudio de Clínica Mayo5. - Por otro lado, en el Women`s Initiative Observational study no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre la ooforectomía y la enfermedad coronaria4. Función cognitiva. La SOB previa a la menopausia parece estar relacionada con un incremento del riesgo de demencia y enfermedad de Parkinson2. El efecto neuroprotector de los estrógenos puede verse reflejado en varios estudios, que muestran un deterioro de la función cognitiva tras la intervención quirúrgica, sobre todo en mujeres menores de 50 años. Dichas mujeres se enfrentan a dos veces más riesgo de demencia y parkinsonismo en comparación con las mujeres que conservaron sus ovarios ó las que recibieron un THS adecuado después de la cirugía al menos hasta los 50 años (OR 1.89; 95% CI, 1.272.83)2,8. 9 Disfunción sexual. Los estrógenos en la función sexual femenina ayudan a mantener el tejido genital, reducen la atrofia vulvo vaginal y el índice de infecciones vaginales y urinarias. Un reciente estudio prospectivo2 concluye que las mujeres premenopáusicas tras la BSO presentan una disminución significativa del deseo sexual, frecuencia y respuesta orgásmica. Posterior a la administración de THS, el deseo sexual sigue siendo significativamente menor que previo a la intervención; sin embargo, la dispareunia es menor que en aquellas pacientes sometidas a ooforectomía y que no han sido candidatas para usar THS2,8. Esta disminución de la líbido disminuye igualmente en la paciente postmenopáusica ooforectomizada, al compararlo con el deseo sexual previo a la cirugía. Osteoporosis y riesgo de fractura Es un hecho conocido que los estrógenos y los andrógenos inhiben la resorción ósea y estos últimos incrementan la formación ósea. Por tanto, la menopausia es un factor de riesgo asociado a osteoporosis. El valor de la conservación de los ovarios en la mujer pre y postmenopaúsica puede observarse en el riesgo de fractura. Melton y cols en un estudio de seguimiento a 15 años de mujeres a las que se sometió a ooforectomía después de los 49 años de edad, observó un 54% más de fracturas osteoporóticas que las mujeres con ovarios intactos1. Datos concordantes con los recogidos en la publicación de Clínica Mayo5, en donde el riesgo de fractura osteoporótica es mayor en la paciente pre y postmenopaúsica ooforectomizada. En la premenopausia el incremento es por fractura vertebral y de antebrazo, pero no por cadera2,8. Aunque existen autores que afirman que la relación existente entre el riesgo de fractura y la ooforectomía menopáusica no está dilucidado totalmente2. Síntomas menopaúsicos. La ooforectomía en mujeres premenopáusicas y algunas postmenopáusicas puede desencadenar la aparición súbita de sofocos, 10 bochornos y de alteraciones del ánimo. Del mismo modo, los síntomas de atrofia urogenital se incrementan en mujeres después de la ooforectomía1. Riesgos relacionados con la cirugía Cualquier procedimiento quirúrgico no está exento de riesgos. En un análisis realizado sobre histerectomías por patología benigna entre los años 1979-2004, se comprobó que las mujeres a las que se les realizó OE al tiempo de la histerectomía presentaban un riesgo aumentado de sangrado, daño visceral y complicaciones gastrointestinales y circulatorias, comparado con pacientes solo histerectomizadas17. A pesar de ello, el impacto de la SOB sobre la morbilidad quirúrgica es motivo de controversia, ya que entre otros factores va a depender de la vía de acceso (vaginal , laparoscópica y laparotómica), experiencia de cirujano, características clínicas de la paciente y la propia indicación quirúrgica (adherencias, tamaño quiste)17. ¿DECISIÓN CLÍNICA A TOMAR? La decisión de realizar la SOB ó salpinguectomía bilateral profiláctica es compleja. La cirugía de la trompa de Falopio al tiempo de la histerectomía ó ligadura tubárica es recomendada por Regional Health Autority en Canadá8, ya que consideran que con esta nueva práctica clínica se reduciría la muerte por cáncer de ovario en torno a un 50% a lo largo de 20 años. Entonces habría que preguntarse, ¿cuándo es apropiado realizar Anexectomía ó Salpinguectomía? 1. Mujeres con mutaciones BRCA 1 y 2. En este grupo de pacientes la salpingo-ooforectomía bilateral, una vez cumplidos sus deseos genésicos, reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama en aproximadamente un 50% y cáncer de ovario en un 80-95% (Nivel evidencia B)6. Aunque hay que tener presente el riesgo asociado de cáncer primario peritoneal (2-5%). Por ello, junto con la SOB se debería incluir una cuidadosa inspección de la cavidad abdominal, lavados peritoneales, la extirpación completa de las trompas de Falopio y la ligadura de los vasos ováricos en el ligamento ancho (Nivel evidencia C)6. 11 2. SOB: Casos de endometriosis grave, pacientes que no han respondido a tratamiento médico, enfermedad pélvica inflamatoria y dolor pélvico crónico. (Nivel evidencia C)6. 3. En la paciente premenopaúsica que no presenta factores de riesgo se deberían conservar los ovarios al tiempo de la histerectomía (Grado 2C), valorando la salpinguectomía bilateral8,11. 4. En mujeres con varios factores de riesgo asociados, pero que no presentan cáncer hereditario familiar, el tratamiento debería ser individualizado. 5. En la paciente menopáusica menor de 65 años: salpinguectomía bilateral más histerectomía11. Por el efecto negativo de la menopausia quirúrgica, se deberían conservar los ovarios. Si la paciente tiene más de 65 años, anexectomía1. 6. Esterilización tubárica: Salpinguectomía en lugar de ligadura tubárica11. 7. Por elección propia de la paciente, se puede realizar anexectomía1. CONCLUSIONES Ha de contemplarse la conservación ovárica antes de la menopausia en pacientes con una historia familiar de enfermedad cardiovascular ó neurológica. Mientras que en pacientes con alto riesgo de cáncer de ovario se debería realizar una salpingo-ooforectomía bilateral. La salpinguectomía debe ser incluída en la práctica clínica diaria, ya que se considera que tiene un efecto protector sobre el CO, lo cual influye en su incidencia, prevención y resultados a corto y a largo plazo. BIBLIOGRAFÍA 1. Gallo Vallejo JL. Conservación de los ovarios frente a ooforectomía bilateral en pacientes sometidas a histerectomía por procesos benignos. Clin Invest Gin Obst. 2009; 36(3): 94-98. 2. Erekson EA, Martín DK, Ratner ES. Oophorectomy: the debate between ovarian conservation and elective oophorectomy. Menopause. 2013; 20(1): 110-114. 3. Parker WH, Broder MS, Chang E, Feskanich D, Farquhar C, Liu Z, et al. 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