Corticoides, ¿nuevas recomendaciones?

CORTICOIDES
¿NUEVAS RECOMENDACIONES?
M Mar Sánchez Gila, Isabel Pérez Herrezuelo, Mercedes Valverde Pareja,
Dris Moh García
INTRODUCCION
El parto prematuro ocurre en un 7-10% de todos los partos y son la causa
más frecuente de mortalidad y morbilidad perinatal en relación a un aumento de
la incidencia de síndrome de distrés respiratorio (SDR), hemorragia
intraventricular,
ductus
arterioso,
enterocolitis
necrotizante,
sepsis
y
1
retinopatía.
Dado que la tasa de prematuridad ha ido en aumento en las últimas
décadas por diferentes factores influyentes como el aumento de la técnicas de
reproducción y embarazos múltiples consiguientes, la edad de la gestante… El
reto de la medicina perinatal siempre está encaminada a disminuir la tasa de
parto prematuro y sus consecuencias neonatales.
Han pasado 30 años desde que Liggins y Howie demostraran la eficacia
de la administración prenatal de corticosteroides para reducir la incidencia de
síndrome de distrés respiratorio2, posteriormente numerosos ensayos clínicos
aleatorizados han confirmado estos datos por lo que hoy en día es indiscutible
su uso en el manejo de la amenaza de parto prematuro.
Por esta razón existe consenso entre diferentes instituciones y
organizaciones en la recomendación del uso de corticoesteroides prenatales
MECANISMO ACCION
El tratamiento corticoideo reduce la incidencia de síndrome de distrés
respiratorio por varios mecanismos. Por un lado, inducen cambios en la
arquitectura del pulmón incrementando el volumen y la complianza del pulmón
y por otro lado aumenta la producción de surfactante en los alveolos mediante
1
la producción de enzima que responde a los receptores de glucocorticoides3.
Promueven también la diferenciación y la maduración celular en otros órganos
y sistemas como el intestino, el encéfalo, el páncreas o la piel
EFICACIA
A lo largo de estos 30 años de historia la eficacia de este tratamiento ha
sido extensamente demostrada con numerosos ensayos clínicos aleatorizados
aunque esta fuerte evidencia científica en ocasiones no se ha acompañado de
un uso universal de esta terapia.
En el estudio original Liggins aleatorizó a 282 gestantes de alto riesgo de
parto pretérmino por debajo de la semana 37 a recibir 12 mg de betametasona
i.m. cada 24 horas o placebo, sus resultados demostraron una reducción de la
incidencia de síndrome de distrés respiratorio a un 3.6% vs 33.3% en controles,
y si reducimos el grupo de estudio de la semana 26 a la 32 la disminución de
SDR es aun mayor con 11.8% en el grupo de tratamiento y 69.6% en el grupo
de control. 2
Posteriormente muchos han sido los autores que han demostrado su
eficacia clínica para la disminución de morbilidad perinatal, Crowley en su
última revisión del 2011 ha incluido en su metaanálasis 10 ensayos clínicos
aleatorizados con un total de 4733 pacientes y 5700 fetos comprendidos entre
la 23 y la 34 semanas de gestación a los que se le administraron 12 mg de
betametasona intramuscular aunque las pautas de recuerdos variaron entre los
diferentes estudios, los resultados incluyendo todos los estudios demuestra una
reducción en el SDR en el grupo de tratamiento frente al grupo control con un
riesgo relativo de 0.83 con IC 95% 0.75-0.90, siendo necesario tratar a 17
pacientes con IC del 95% entre 11-354.
El tratamiento con corticoides demostró una reducción en los resultados
neonatales adversos graves con RR de 0.84 con IC del 95% 0.75-0.94
incluyendo 7 estudios y 5094 neonatos, siendo necesario tratar a 30 pacientes
para evitar un resultado neonatal adverso grave con IC del 95% 19-79.
En el grupo de tratamiento se han observado más beneficios respiratorios
además de reducción de SDR. Se observó una reducción en la necesidad de
2
ventilación mecánica con un RR de 0.84 (IC al 95% 0.71-0.99) incluyendo 6
estudios y 4918 neonatos, los neonatos del grupo de tratamiento precisaron en
menos ocasiones oxigenoterapia con RR de 0.92 (IC al 95% 0.385-0.99)
incluyendo 2 estudios y 3448 neonatos, así como menor uso de terapia con
surfactante con RR de 0.78 (IC 95% 0.65-0.95) y soporte inotrópico con RR
0.80 (IC 95% 0.66-0.97)
Al contrario que en otras revisiones previas no se encontraron diferencias
estadísticamente
significativas
para
otros
eventos
como
hemorragia
intraventricular, mortalidad fetal u neonatal, enfermedad pulmonar crónica o
enfermedad pulmonar severa.
.
DOSIS Y FARMACO DE ELECCION
Desde su introducción en los años 70s el tratamiento con corticoides
prenatales se centró en dos tipos de terapias como eficaces para la reducción
del SDR.
Betametasona 12 mg administrados i.m. cada 24 horas, 2 dosis.
Dexametasona 6 mg administrados i.m. cada 12 horas, 4 dosis.
Estas dos alternativas de tratamiento atraviesan la barrera placentaria y al
llegar al territorio fetal en el que presentan gran afinidad por los receptores
corticoideos.
La concentración obtenida con esta dosis es suficiente para disminuir la
incidencia de SDR, dosis mayores o más frecuentes no aumentan los
beneficios y si podría aumentar los efectos adversos.3
Betametasona
La suspensión de betametasona usada habitualmente como celestone es
un corticoide de administración intramuscular, la duración de acción va a
depender de la vascularización de la región donde se administre. Se compone
de 3 mg de fosfato disódico de betametasona y 3 mg de fosfato de
betametasona.
3
Al llegar a circulación sanguínea se une a proteínas plasmáticas y será su
porción libre la que sea activa farmacológicamente, tiene una vida media de 35
a 54 horas.
Dexametasona
La dexametasona viene generalmente en forma de fosfato de sodio de
dexametasona, una solución con una vida media biológica corta de 36 a 72
horas, atraviesa la barrera placentaria y tiene eficacia similar a la
betametasona.
Alternativa
La tercera alternativa de tratamiento en ausencia de las dos citadas seria
la hidrocortisona a dosis de 500 mg i.v. cada 12 horas cuatro dosis. Este
corticoide se metaboliza rápidamente en la placenta por sus enzimas que la
convierten en sustratos inactivos por lo que es difícil garantizar una adecuada
proporción en los tejidos fetales.5
Comparación
El tipo óptimo de corticosteroide para usar en el tratamiento prenatal
permanece poco claro. Existen multitud de estudios comparativos entre ambas
pautas de corticoides con resultados similares aunque en algunos se han
encontrado diferencias que a continuación vamos a detallar.
En la revisión Cochrane de Roberts en 2006 la comparación indirecta de
subgrupos de betametasona y dexametasona indica resultados similares a
corto plazo con ambos fármacos en el neonato. Se demostró menor riesgo de
muerte fetal y neonatal, hemorragia intraventricular, enteritis necrotizante tanto
en los grupos con betametasona como en los grupos con dexametasona,
comparados con placebo o con ningún tratamiento. El tratamiento con
betametasona (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; 14 estudios, 2563 neonatos)
provocó una reducción mayor del SDR que el tratamiento con dexametasona
(RR 0,80; IC del 95%: 0,68 a 0,93; incluyendo 6 estudios)6
4
Los resultados en la madre también fueron similares, aunque el riesgo de
sepsis puerperal fue mayor en el grupo con dexametasona versus el grupo
placebo o sin tratamiento, mientras la betametasona no mostró un aumento de
la sepsis puerperal sobre el placebo o ningún tratamiento
Además, el tratamiento con corticosteroides prenatales no se asocia con
cambios en las tasas de muerte materna, infección materna, muerte fetal,
enfermedad pulmonar crónica neonatal o peso al nacer. Lee informó
disminución de los resultados neurológicos adversos de los niños a los 18 a 22
meses con la dexametasona pero no con la betametasona.7
EDAD GESTACIONAL
La terapia con corticoides para mejorar la morbilidad y mortalidad
perinatal se administra entre la semana 24 y 34 de gestación, ya que es en
este periodo cuando hay evidencia de disminución de síndrome de distrés
respiratorio, enteritis necrotizante y hemorragia intraventricular.
Antes de la 24
La terapia con corticoides clásicamente no se ha administrado
previamente por dos razones, la primera era porque no se reanimaban fetos
por debajo de esta edad gestacional y la segunda viene dada porque el
desarrollo de los neumocitos tipo II en el pulmón en esta semana no está
completo y esta terapia seria inefectiva. Lo cierto es que en los últimos años
hemos visto reanimar a fetos comprendidos entre estas semanas y ello hace
que tengamos claro si en realidad pueden ser beneficiosos. En los estudios
realizados se observa una reducción de la mortalidad en neonatos expuestos a
la terapia completa con corticoides con RR 0.18 (IC 95% 0.06-0.54) sin afectar
a la tasa de hemorragia interventricular ni enteritis necrotizante8. El Royal
College recomienda en su última guía con grado de recomendación C valorar el
tratamiento entre la semana 23 y 23+6 en caso de riesgo de parto prematuro.9
Después de la 34
5
Algo similar sucede con el tratamiento en gestación de más de 34
semanas. Shanks demostró con un ensayo aleatorizado que la administración
de corticoides entre la semana 34 y 37 incrementa los signos de madurez
pulmonar midiendo el TDX-FLM II mediante amniocentesis con incremento de
niveles de 9.8 en el grupo no tratado vs 28.4 en el grupo tratado para fetos con
inmadurez pulmonar demostrada. Los resultados revelaban un aumento en la
madurez pulmonar a la semana de un 20% en el grupo no tratado vs 50% en el
grupo tratado no siendo estadísticamente significativo. Hace faltan mas
estudios dado el pequeño tamaño muestral10 y su relación con la morbilidad
fetal.
El Royal College hace la recomendación con grado A de administrar
corticoides a todos los partos prematuros hasta la semana 34+6 y a todas las
cesáreas electivas por debajo de la semana 38+6.9
EFECTOS ADVERSOS
Los corticoides prenatales son recomendados para todas las pacientes
con riesgo de parto prematuro entre la semana 24 y 34 de gestación, su
eficacia no está discutida pero es importante conocer sus posibles efectos
adversos.
Algunas preparaciones de dexametasona contienen un preservativo de
sulfito, y estos sulfitos han estado vinculados a la neurotoxicidad en el recién
nacido, especialmente cuando se administran en combinación con peróxido de
nitrito11.
No se ha encontrado asociación entre el uso de un ciclo de corticoides y
la aparición de efectos adversos neonatales tales como sepsis neonatal,
disminución del volumen pulmonar, o retraso del crecimiento.
Rotmensch encontró cambios en el registro cardiotocográfico tras la
administración de corticoides con elevación de la línea de base, disminución de
la variabilidad y del numero de ascensos transitorios, la verdad es que estos
cambios son transitorios y se producen principalmente a las 24 horas de su
administración volviendo a un patrón similar al previo a las 72 horas12.
6
Ha habido trabajos que han estudiado el efecto de los corticoides sobre el
Doppler fetal, ya que los corticoides pueden producir un incremento transitorio
de la presión sanguínea y la resistencia vascular. No hay consenso ya que
existen autores que demuestran que no se producen cambios ni en el estudio
Doppler de arteria umbilical, arteria cerebral media o ductus venoso y otros
autores como Robertson confirman que en fetos con CIR y flujo diastólico
ausente, la administración de corticoides puede revertir el flujo ausente de
forma transitoria13.
Así mismo tampoco se han encontrado diferencias a largo plazo al
comparar a los 12 y 20 años a estos fetos que recibieron corticoides
comparándolos con los que recibieron placebo. En el estudio de Auckland a los
30 años de seguimiento no se han encontrado diferencias en riesgo
cardiovascular, perfil lipídico, historia de diabetes, talla, tensión arterial o
cortisol plasmático.14
En la madre la administración de corticoides es absolutamente segura ya
que tiene una buena tolerancia sin aumento de efectos adversos como muerte
maternal, corioamnionitis o sepsis puerperal. Tras la administración de los
corticoides hay que tener en cuenta que pueden darse efectos transitorios
como una hiperglucemia hasta el 5º día tras su administración y elevación de
leucocitos que deben ser tenidos en cuenta para la interpretación de
parámetros analíticos.
DOSIS REPETIDAS
El uso de corticosteroides prenatales reduce la muerte neonatal incluso si
los neonatos nacen antes de las 24 horas posteriores a la administración de la
primera dosis. Se observa una reducción del SDR en los neonatos que nacen
hasta siete días después de la primera dosis. Esta falta de beneficios mas allá
de los 7 días de tratamiento es la que ha llevado a realizar pautas repetidas de
corticoides sino se había producido el parto en ese tiempo y persistía la
amenaza de parto prematuro. ya que la estimulación bioquímica de la
producción de surfactante parce ser reversible en los modelos celulares cuando
7
el cortisol vuelve a sus niveles normales, sin embargo los efectos sobre la
maduración celular persisten.
En el año 2000 el NIH tras una revisión concluyo que no está indicado
pautas repetidas de corticoides y que habría que individualizar el caso, si existe
su indicación15. Los estudios en humanos sobre este tema son de mala calidad,
pero al analizarlos podemos llegar a estas conclusiones.
Beneficios
- reduce incidencia de síndrome de distrés respiratorio
- reduce la incidencia de ductos arterioso persistente
La evidencia es baja o casi nula para:
- disminución de hemorragia intraventricular
- disminución de enteritis necrotizante
- sepsis y disminución de enfermedad pulmonar crónica
Algo parecido ocurre cuando revisamos los estudios sobre los posibles
riesgos de dosis repetidas de corticoides, la mala calidad de la evidencia
dificulta extraer una conclusión certera.
- disminución de crecimiento y del desarrollo cerebral
- supresión adrenal
- sepsis neonatal
- retraso psicomotor y problemas de comportamiento
- Incremento de sepsis materna y supresión del eje HPT HPF
suprarrenal.
Posteriormente se han realizado tres grandes estudios aleatorizados que
podrían dar luz a esta incógnita y una revisión se realizo con estos tres
estudios publicada en 2007 por Crowther con estas conclusiones16:
- Los neonatos expuestos a repetidas dosis de corticoides
experimentan una reducción en SDR (RR 0.82, 95% IC 0.72-0.93) así
como SDR severo (RR 0.60 95% IC 0.48-0.75) principalmente
observado en fetos de prematuridad extrema de menos de 28 semanas.
8
- Menos morbilidad (RR 0.79 95% IC 0.67-0.93) al disminuir la tasa
de SDR. No se encontraron diferencias entre los dos grupos respecto a
enfermedad pulmonar crónica, hemorragia periventricular, mortalidad,
leucomalacia, estancia hospitalaria, enteritis necrotizante, retinopatía del
prematuro o talla y peso.
- En madres no se observaron diferencias en la tasa de
corioamnionitis ni sepsis puerperal.
Posteriormente fue publicado el estudio MACS que es un ensayo clínico
aleatorizado y controlado con placebo en el que se incluyeron 1858 gestantes
entre 25 y 32 semanas de gestación y se aleatorizaron tras la primera pauta de
corticoides a recibir recuerdo o placebo cada 14 días. Las conclusiones
extraídas del estudio fueron que la pauta repetida de corticoides no mejoraba
los resultados neonatales en su morbilidad o mortalidad comparándolo con
placebo, aumentando los efectos secundarios de la terapia con corticoides
como disminución de peso, talla y circunferencia cefálica17.
Actualmente no existe evidencia valorando riesgos y beneficios para la
administración de pautas repetidas de corticoides y su uso está limitado a
ensayos clínicos.
DOSIS DE RESCATE
Esta es otra de las controversias que ocupa el debate sobre la terapia con
corticoides. En los últimos años se han publicado diferentes artículos sobre
este tema. No podemos comparar los diferentes estudios ya que la edad
gestacional y su dosificación es diferente, de los tres estudios disponibles, en
dos de ellos se ha demostrado que la dosis de rescate reduce la incidencia y
morbilidad por SDR sin diferencias en muerte perinatal, hemorragia
intraventricular o enteritis necrotizante.
Mc Evoy encontró que disminuyo significativamente el SDR 34% vs 56%
en el grupo de placebo con la administración de una pauta completa de
betametasona18 y Gerite también demostró reducción de SDR con 41.4% en el
grupo de tratamiento y 61.6% en el grupo placebo19.
9
Acorde a estos datos parece razonable plantear una dosis de rescate con
betametasona en casos de edad gestacional temprana menor de 32 o 33
semanas con verdadera amenaza de parto prematuro en los siguientes 7 días y
que haga más de dos semanas de su administración completa.
Para el ACOG la dosis de rescate aún está cuestionada, ya que aunque
existen datos que sugieren que los beneficios de los corticoides disminuyen
después de los 7 días de su administración, la duración de sus beneficios aún
no está definida. Recomienda una única pauta en aquellas pacientes entre la
semana 24 y 34 con riesgo de parto pretérmino en los siguientes 7 días y se
puede considerar una dosis de rescate si el tratamiento previo fue hace más de
2 semanas y la edad gestacional es inferior a las 32 semanas y existe riesgo
real de parto pretérmino en la siguiente semana. No se recomienda la dosis de
rescate ni las pautas múltiples (más de dos) de forma sistemática.
GEMELARES
Los embarazos gemelares aumentan el riesgo de parto pretérmino, y la
frecuencia de estas gestaciones va en aumento debido a las técnicas de
reproducción asistida. Su frecuencia en EEUU pasó de un 24.8 por mil en 1995
a 32.2 por mil en el año 2005.
A pesar del uso rutinario de corticoides en las gestaciones gemelares, los
datos sobre su eficacia son menos consistentes que en gestaciones únicas.
Durante la gestación se produce un aumento del volumen sanguíneo, que
es aún mayor en las gestaciones gemelares. Este aumento junto con una
disminución de la presión oncótica puede alterar el volumen de distribución de
los fármacos.
Ballabh
en 2002 evaluó la farmacocinética de la betametasona en
gestaciones únicas y en gemelares. Encontró que el volumen de distribución
era similar en ambos casos pero la vida media era más corta en gestaciones
gemelares (7,2 ± 2,4 vs 9,0 ± 2,7 horas P< 0.17).
Gyamfi y cols comparan la concentración de betametasona en suero
materno y en sangre de cordón en gestaciones únicas y en gemelares. Los
resultados muestran 45 recién nacidos, 30 de gestaciones únicas y 15
gemelos. Sus hallazgos sugieren que la concentración en suero materno y en
10
sangre de cordón en gestaciones gemelares es similar a las gestaciones
únicas.
Roberts y Dalziel en un meta-análisis en 2006 mostraron una reducción
no significativa en la proporción de SDR en gemelos después de la
administración
de
corticoides
(OR
0.85,
IC95%
0.60-1,20)
Estos resultados están basados en 4 estudios con un pequeño tamaño
muestras. 6
11
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