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REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2010; VOL 5 (2): 175-188
ARTÍCULO
Evaluación clínica de la paciente
con anovulación crónica
Sócrates Aedo M1, Katherina Villa P2, Jaime Apara S3.
RESUMEN
A diferencia de otras especies, en la mujer el fenómeno de la ovulación, es más bien la regla
que la excepción. Dentro de la ginecología endocrinológica, la anovulación crónica es un motivo frecuente de consulta, manifestándose como alteración menstrual y/o alteración reproductiva.
Las causas de anovulación crónica son múltiples y heterogéneas y su manejo dependerá, obviamente, de la causa originaria del trastorno. En el presente artículo se plantean las posibles
alternativas etiológicas y su adecuado algoritmo diagnóstico.
Palabras clave: Síndrome del ovario poliquístico, hiperprolactinemia, amenorrea hipotalámica funcional, falla ovárica.
SUMMARY
Unlike other species, the ovulation process in women is the rule rather than the exception. In
the Gynecology Endocrine field, the chronic anovulation becomes a frequent motive for medical consult, some initial symptoms such as menstrual disorders, and/or reproductive alterations.
Some of the causes for chronic anovulation could be both multiple and heterogeneous, and its
control will absolutely depend on the origin of the disorder. This article will expose the possible
etiologic alternatives and the appropriate diagnosis algorithm.
Key words: Polycystic ovary syndrome, hyperprolactinemia, functional hypothalamic amenorrhea, ovarian failure.
1
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr.
Luis Tisné Brousse.
2
Interna Medicina. Universidad de Chile.
3
Médico pasantía capacitación de Obstetricia y Ginecología,
Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse
E mail: [email protected]
175
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ANOVULACIÓN
CRÓNICA Y TRASTORNOS MENSTRUALES
El ciclo menstrual normal posee 3 características,
regularidad, ciclicidad y espontaneidad1. La ciclicidad se refiere a la repetición de eventos hormonales
y endometriales característicos con una periodicidad
determinada. La regularidad, a la semejanza en la
duración de ciclos sucesivos, que en general, no
deben variar más de 3 días entre ellos. La espontaneidad tiene relación con la ocurrencia natural de los
eventos involucrados en el ciclo ovulatorio. Estas tres
características implican una coordinación adecuada
de la secreción hormonal del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios y una respuesta consecuente a ello. Las
características normales de los ciclos menstruales se
muestran en la Tabla 1.
La menstruación se define como el flujo sanguíneo vaginal de origen uterino cíclico, que ocurre
como consecuencia de ciclos ovulatorios1, por lo
que el interrogatorio acerca de su menstruación tiene
un valor que es comparable al de exámenes endocrinológicos muy complejos y costosos. En las mujeres
que menstrúan y por tanto ovulan, es posible asumir
con seguridad que la producción de gonadotropinas
hipofisiarias, así como de estrógenos, andrógenos y
progesterona, es normal. Es posible hallar excepciones a esta regla, como las mujeres con deficiencia en
la fase lútea y en aquellas que con abetalipoproteinemia2,3.
Por tanto, el sangrado cíclico y regular que ocurre
como consecuencia del uso de anticonceptivos hormonales no debe ser considerado menstruación. En
consecuencia, cualquier alteración del patrón de
sangrado con el uso de anticonceptivos hormonales
debe ser considerado metrorragia por anticonceptivo
y en ningún caso debiera estudiarse, ni menos
manejarse, como una anovulación crónica.
Los trastornos menstruales corresponden a alteraciones en la regularidad, cantidad, frecuencia, duración o volumen del flujo menstrual y las causas
pueden ser fisiológicas, patológicas o farmacológicas4. Afectan entre 10% y 30% de las mujeres en
edad reproductiva5-7, aumentando su incidencia hasta cifras cercanas al 50% en las edades cercanas a la
menopausia y menarquia5-9, generando trastornos
sociales, psicológicos y sexuales significativos en las
mujeres que los padecen.
Visto en forma individual, la percepción del ciclo
menstrual por cada mujer varía en forma considerable. Se ha demostrado poca confiabilidad en estudios
que evalúan la percepción de la regularidad, frecuencia, duración y cantidad del flujo menstrual10-16,
lo cual debe ser tenido en cuenta al momento de
definir un trastorno menstrual.
En base a lo anterior, no sólo debe considerarse
un trastorno menstrual a aquél en que existe alteración de las condiciones básicas de una menstruación
normal (Tabla 2), sino también debe considerarse
patológico aquel sangrado que a pesar que cumpla
estas condiciones, presente las siguientes variaciones
respecto a su patrón previo17:
1. Uso de 2 toallas higiénicas extras por día.
2. Prolongación de la menstruación sobre 3 días de
lo usual.
3. Sangrado entre menstruaciones.
4. Variación del intervalo entre menstruación mayor
a 4 días.
El término anovulación crónica23 abarca las condiciones asociadas a la ausencia de ovulación repeti-
Tabla 1. Características de los ciclos menstruales normales, alteraciones que deben ser consideradas
patológicas y forma de designación de cada alteración1-7
Tipo de alteración
Patrón normal
Considerar patológico
Designación patología
Regularidad
Variación no mayor a 3-4 días
Mayor de 3 días
Metrorragia
Frecuencia
28 ± 7días
Menor de 21 días o
mayor de 35 días
Polimenorrea
Oligomenorrea
Duración
2 a 7 días
Mayor de 7 días
Menorragia
Cantidad (volumen)
40 ± 20 ml
Mayor de 60-80 ml
<20 ml
Hipermenorrea
Hipomenorrea
* Volúmenes mayores se asocian a anemia por déficit de hierro, parece razonable usar como límite los 60 ml
por mes, el problema es que sobre el 50% del flujo menstrual es transudado del endometrio7.
176
EVALUACIÓN
CLÍNICA DE LA PACIENTE CON ANOVULACIÓN CRÓNICA
Tabla 2. Tipos de patrón según alteración de condiciones básicas de una menstruación normal1,17-22
Alteración
Definición
Patrón
Oligomenorrea
Disminución frecuencia del
sangrado uterino
Regular en intervalos
mayores a 36-40 días
Amenorrea
Ausencia de menstruación
Depende si es primaria
o secundaria
Hipomenorrea
Disminución de la cantidad
flujo menstrual
Regular con duración
menor a 2 días
Sangrado intermenstrual
Sangrado uterino leve (manchado)
entre periodos menstruales normales
Entre períodos
habitualmente suave
Menorragia
Aumento de la cantidad (>80 ml)
o duración prolongada del flujo
menstrual (>7 días)
Ocurre en intervalos
regulares
Hipermenorrea
Aumento de la cantidad del flujo
menstrual (>80 ml)
Regular
Metrorragia
Sangrado uterino que ocurre de
manera irregular pero en intervalos
frecuentes y cantidad variable
Irregular
Menometrorragia
Sangrado uterino irregular,
prolongado y abundante
Irregular
Polimenorrea
Sangrado uterino frecuente
pero regular
Regular en intervalos
de menos de 21 días
da, que se manifiesta habitualmente con la clínica de
amenorrea o irregularidad del ciclo menstrual (metrorragia disfuncional). En principio, estos trastornos
menstruales pueden relacionarse desde el punto de
vista fisiopatológico, con alteraciones de la función
integrada del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios, ya sea
por trastornos inherentes a éste o secundarios a una
disfunción endocrina periférica.
Durante los ciclos menstruales, puede considerarse
natural que una mujer tenga 1 ó 2 ciclos anovulatorios
al año2,3. Al no ser un fenómeno repetido, no debemos
considerarlo en la definición de anovulación.
Los trastornos menstruales no debieran ser considerados sinónimos de anovulación23, pues en su
etiología puede haber causas diferentes a la falta de
ovulación repetida. Ejemplos de esto son:
1. La metrorragia producida por pólipos, miomas, etc.
2. Cuadros de amenorrea por himen imperforado,
síndrome de Asherman, etc.
3. La menorragia (frecuente en edades cercanas a la
menopausia y menarquia)18 en que la causa más
frecuente del trastorno es una alteración a nivel
endometrial, denominada disfunción endometrial
y que habitualmente es ovulatoria24,25.
Es frecuente observar que la patología endometrial
(hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio) habitualmente se asocia a fenómenos de anovulación crónica. Por consiguiente, si estamos estudiando una
metrorragia con hiperplasia endometrial, tenemos la
obligación, en conjunto con el manejo de dicha patología, de descartar las probables causas de anovulación
crónica. También es habitual, que a las pacientes con
anovulación crónica, se asocien manifestaciones ecográficas como presencia de quistes ováricos funcionales y/o
fenómenos de persistencia del cuerpo lúteo2,3,23.
El sangrado uterino disfuncional (SUD), para la
Sociedad Europea de Reproducción Humana, corres-
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ponde a un sangramiento excesivo (muy intenso,
prolongado o frecuente), de origen uterino, en el
cual no se demuestra ninguna enfermedad pélvica,
complicación de embarazo ni enfermedad sistémica26,27. En esta definición se incluyen la menorragia
(sangrado prolongado y/o abundante) y la metrorragia (sangrado irregular) en las que no hay causa
uterina ni sistémica y/u obstétrica asociada, es decir,
se incluyen tanto patrones ovulatorios como anovulatorios. En cambio en EE.UU., la definición de SUD
se refiere a los sangrados uterinos coincidentes con
anovulación (metrorragia disfuncional)27,28.
CAUSAS
FRECUENTES DE ANOVULACIÓN CRÓNICA
Respecto de las causas de anovulación crónica más
frecuentes, de acuerdo a nuestra experiencia se
encuentran el síndrome del ovario poliquístico
(70%), la amenorrea hipotalámica funcional (10%), la
falla ovárica (10%) y la amenorrea asociada a
hiperprolactinemia (10%). Sin embargo sus causas
pueden ser muy variadas (Tabla 3)23.
I. Insuficiencia ovárica23,29:
En esta categoría los pacientes en general, aunque no de
manera invariable, presentan elevación de las gonadotropinas. No obstante, no toda elevación de gonadotropinas es necesariamente una falla ovárica23 (Tabla 4).
La presencia de caracteres sexuales secundarios
indica que en épocas pasadas hubo cierto grado de
actividad ovárica. La causa más frecuente dentro de
este tipo de trastorno, es la disgenesia gonadal. Esta
categoría abarca la insuficiencia ovárica prematura
secundaria a enfermedades autoinmunes y alteraciones de los receptores para gonadotropinas.
Importante en este caso, es la realización de una
ultrasonografía ginecológica transvaginal (USTV),
que de acuerdo al tamaño ovárico y presencia de
folículos, nos permite asegurar la presencia de una
falla ovárica y entrega un pronóstico reproductivo.
II. Hiperprolactinemia30-32:
El 75% de las mujeres con amenorrea y galactorrea
tienen hiperprolactinemia y dado que el 15% de las
Tabla 3. Clasificación etiológica según mecanismo fisiopatológico en el síndrome de anovulación crónica23
1. Anovulación crónica hipotalámica.
I.
II.
Alteración secreción pulsátil de GnRH.
Alteración de la función integrada del
componente SNC del eje
hipotálamo-hipófisis-ovario.
2. Anovulación crónica hipofisiaria.
I.
Defectos o disfunción de los gonadotropos.
3. Anovulación crónica debida a una
retroalimentación inapropiada.
I.
Uso de esteroides anticonceptivos
o exposición a dosis constante de estrógenos.
II. Producción extraglandular excesiva de estrógenos.
III. Sistema de amortiguación anormal.
IV. Exceso de andrógenos funcionales
(suprarrenales u ováricos).
V. Tumores productores de andrógenos
o estrógenos.
VI. Síndromes con exceso o deficiencia de aromatasa.
VII. Mutaciones de los genes receptores
para FSH, LH y estrógenos.
VIII. Trastornos autoinmunes.
4. Anovulación crónica debida a una
retroalimentación inapropiada
secundaria a una disfunción
central-periférica combinada.
I.
II.
178
Síndrome del ovario poliquístico.
Producción excesiva de cortisol
y andrógenos (ectópica/eutópica)
en síndrome de Cushing.
III. Deficiencia o exceso de hormona tiroidea y
síndrome de resistencia a la hormona tiroidea.
IV. Exceso de prolactina u hormona del crecimiento
(ectópico o eutópico).
V. Desnutrición.
EVALUACIÓN
CLÍNICA DE LA PACIENTE CON ANOVULACIÓN CRÓNICA
Tabla 4. Causas de amenorrea con aumento de gonadotropinas23,29. Incluye pacientes con síndrome de
anovulación crónica e insuficiencia ovárica primaria
Disgenesia gonadal
a) Síndrome Turner clásico (45XO)
b) Variantes Turner mosaicos y 46X-anormal X)
c) Disgenesia gonadal pura 46XX, 46XY (síndrome de Swyer),
mosaico
Alteraciones autoinmunes
a) Asociadas a otras endocrinopatías:
comúnmente hipotiroidismo, síndrome pluriglandular.
b) Aisladas: anticuerpos anti-receptor de gonadotrofinas,
ooforitis autoinmune
Defectos del receptor gonadotrópico(FSH
O LH) y/odefectos a nivel post receptor
a) Síndrome de Savage
Defectos en secreción o acción
de gonadotropinas
a) Secreción de formas biológicamente inactivas
b) Defectos en la subunidad alfa o beta
c) Tumores secretores de gonadotrofinas (adenomas raro)
Defectos enzimáticos
a) Deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa
b) Galactosemia
Aplasia congénita del timo
Causas físicas
a)
b)
c)
d)
Irradiación
Agentes quimioterápicos (especialmente alquilantes)
Agentes virales
Extirpación quirúrgica
a)
b)
c)
d)
e)
Reducción número células germinales
Atresia acelerada de células germinales
Asociada con miotonía distrófica
Asociada con blefarofimosis-ptosis-epicanthus inverso
Idiopática
Condrodistrofias
Otras
(FSH: hormona folículo estimulante; LH: hormona luteinizante)
mujeres amenorreicas están hiperprolactinémicas es
necesario evaluar las concentraciones de prolactina
en toda mujer anovulatoria. Además, si bien la
galactorrea puede estar presente en alrededor de 5%
a 10% de las mujeres con menstruaciones normales,
las concentraciones basales de prolactina son normales en más del 90% de estas mujeres.
Para medir correctamente los niveles de prolactina es importante que las muestras de sangre se
obtengan en un verdadero estado basal, esto se da
en la mañana, en ayuno, sin factores de estrés y sin
medicamentos que interfieran con la medición.
Idealmente se deben obtener varias muestras seriadas en el mismo momento o en varios días (pool
prolactina). Las concentraciones séricas de prolactina
elevadas deben alertar al médico acerca de la
posibilidad de una neoplasia de hipófisis, con un alto
índice de sospecha, en una paciente con galactorrea
no puerperal, en la que se han descartado otras
causas. El hipotiroidismo es una causa de hiperprolactinemia que debe ser excluido.
En la Tabla 5 se señalan causas de hiperprolactinemia. Entre las causas más importantes de hiperprolactinemia encontramos, el adenoma de hipófisis
(prolactinoma); un tercio de las pacientes con hiperprolactinemia, tiene una imagen radiológica compatible con microadenoma.
Los prolactinomas son la causa endógena más
común de hiperprolactinemia. Sin embargo, cualquier tumor del sistema nervioso central que interfiera con el control inhibitorio de la dopamina, podría
producir hiperprolactinemia (pseudoprolactinoma).
El tamaño del adenoma, en general, se relaciona con
los niveles de prolactina; tumores grandes con
niveles bajos, son a menudo adenomas no secretores
de prolactina y comprimen el tallo hipofisiario.
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Tabla 5. Causas de aumento prolactina30-32
Causas
fisiológicas
Sueño, alimentación, ejercicio, stress, coito, ciclo menstrual, embarazo, puerperio,
lactancia, feto y neonato
Causas
farmacológicas
1. Estrógeno terapia
2. Anestesia
3. Agentes bloqueantes de los receptores dopaminérgicos: fenotiazinas, haloperidol,
metoclopramida, domperidona, pinozida, supirida
4. Bloqueo recaptación de dopamina: nomifensina
5. Agentes que producen depleción de dopamina en el sistema nervioso central:
reserpina, metildopa, inhibidor de la monoaminooxidasa
6. Inhibición recambio dopamina opiáceos
7. Estimulación del sistema serotoninérgico: anfetaminas, alucinógenos
8. Antagonista receptor histaminérgico H2: cimetidina
Causas
patológicas
1. Lesiones hipotalámicas: craneofaringioma, glioma quístico, granuloma,
histiocitosis X, neurotuberculosis, sarcoidosis
2. Transección de tallo
3. Posquirúrgica o traumatismo de cráneo
4. Daño por irradiación hipotálamo
5. Seudociesis (funcional).
6. Tumores hipofisiarios: enfermedad de Cushing, acromegalia, prolactinoma, adenomas secretantes mixtos de GH o ACTH y prolactina, adenomas “no funcionantes”
7. Causas reflejas: traumatismos de la pared torácica, neuritis por herpes zoster, cirugía
abdominal superior
8. Hipotiroidismo
9. Insuficiencia renal
10. Producción ectópica carcinoma broncogénico, hipernefroma
Los adenomas hipofisiarios se dividen en microadenonas (<10 mm) y macroadenomas (>10 mm).
Los microadenomas constituyen la mayoría de los
prolactinomas; producen elevación moderada de
prolactina, aunque puede superar los 100 ng/ml. En
autopsias de mujeres se describe la presencia de
hasta 27% de microadenomas, la mayoría microscópicos. Los adenomas detectables (>3 mm) se encuentran en el 3% de las mujeres, siendo más frecuentes
en mujeres jóvenes. En los macroadenomas, además
de síntomas de hiperprolactinemia se podrían agregar síntomas de hipertensión endocraneana, como
cefalea y alteraciones del campo visual.
El estudio de imágenes a nivel selar y supraselar
está indicado sólo en caso de hiperprolactinemia
persistente, adecuadamente documentada y habiendo
descartado el hipotiroidismo. No obstante, podría
obviarse en casos en que sea una clara etiología,
inducida por fármacos o fisiológica. En caso de haberse
detectado prolactinemia mayor a 100 ng/ml debe
descartarse lesión tumoral. La resonancia nuclear magnética (RNM) entrega la mejor y más detallada informa-
180
ción. También es útil tomografía axial computarizada
(TAC). No se recomienda la radiografía de silla turca.
Siempre debe recordarse que elevaciones modestas de
prolactina se pueden acompañar de microadenomas o
macroadenomas, tumores hipofisiarios no lactótropos y
otras anomalías del sistema nervioso central.
III. Síndrome del ovario poliquístico (SOPQ)33-34:
En nuestra experiencia, el SOPQ33,34 sería la causa
más frecuentemente observada en los cuadros de
anovulación crónica, con una frecuencia estimada de
70%, esto pudiera estar sobrestimado debido a que su
diagnóstico es por exclusión de otras patologías
frecuentes. Este cuadro correspondería a una alteración neuro-endocrino-metabólica, con una prevalencia estimada en 5%-10% de la población33.
Actualmente, pese a que no se conoce cabalmente la
etiopatogenia de este síndrome, se supone que es un
desorden complejo con múltiples genes involucrados33. Existen una serie de factores étnicos, raciales y
ambientales que influencian su fenotipo de presenta-
EVALUACIÓN
ción33. De acuerdo al consenso de Rotterdam34
(Figura 1), su diagnóstico es de exclusión y se
establece de acuerdo a la presencia de 2 o más
factores de los que se señalan: 1) Oligo o anovulación
crónica 2) Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo y 3) Criterio ecográfico de ovarios poliquísticos.
El SOPQ suele confundirse con el síndrome metabólico. Sin lugar a dudas, el conjunto de pacientes que
reúnen características para SOPQ, según el consenso
Rotterdam, también son un grupo de riesgo para
síndrome metabólico34. Ahora bien, la explicación de
este fenómeno estaría dada porque el principal factor
presente en el 75% de los síndromes metabólicos, es la
resistencia a la insulina y ésta actuaría en el fenómeno
de arresto folicular, evitando la selección y dominancia
folicular, evidenciado en el SOPQ.
Por tanto, existe una correlación entre síndrome
metabólico y SOPQ. Dicha correlación también se ha
observado en grupos de pacientes con SOPQ ovulante
(SOPQ con ovulación en que se cumplen los criterios de
signos de hiperandrogenismo y criterio ecográfico de
ovarios poliquísticos, con exclusión de otras patologías),
que presentan características propias del síndrome metabólico con elementos de resistencia a la insulina, lo cual
determina que sean un grupo de riesgo para diabetes
mellitus y enfermedades cardiovasculares35.
CLÍNICA DE LA PACIENTE CON ANOVULACIÓN CRÓNICA
Características del diagnóstico de SOPQ34
1. Descartar otras etiologías
El SOPQ como hemos señalado, sería una mezcla
de distintas alteraciones neuro-endocrino-metabólicas que involucran alteraciones genéticas
variadas, cuya alteración central sería la presencia
de falta de ovulación repetida, es decir, es un
saco donde caen todas aquellas causas de anovulación que no logramos precisar. Por tanto, el
diagnóstico de SOPQ se realiza luego de descartar otras etiologías (Tabla 6) que están reconocidas, estudiadas y cuyo manejo es diferente.
2. Oligo o anovulación crónica
Se manifiesta como trastorno menstrual y/o infertilidad. Las alteraciones menstruales pueden ir desde la amenorrea y oligoamenorrea hasta la
metrorragia. No obstante, en ocasiones la historia
menstrual no es clara y se hace necesario utilizar
progesterona en el día 23 para valorar la ovulación; en especial en casos de infertilidad inexplicada, con patrón menstrual aparentemente regular.
3. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo
El hiperandrogenismo puede manifestarse ya sea
en forma clínica (hirsutismo, acné y/o alopecia) o
por bioquímica compatible (índice andrógenos
libres, testosterona libre calculada de Ver-
Hiperandrogenismo ovárico funcional
(síndrome del ovario poliquístico)
Presencia de 2 a 3 de las siguientes
características:
1. Ciclos anovulatorios (oligoamenorrea o
metrorragia disfuncional).
2. Hiperandrogenismo o hiperandrogenemia.
3. Imagen de ovario poliquístico en
ultrasonografía ginecológica transvaginal.
Riesgo aumentado de
cáncer endometrial
Se descarta:
1. Hiperprolactinemia
2. Hiperplasia suprarrenal congénita
3. Síndrome de Cushing
4. Neoplasias secretoras de andrógenos
5. Acromegalia
Búsqueda de síndrome
metabólico: Presión arterial,
cintura abdominal, colesterol
HDL, triglicéridos y
glicemia ayunas
LH normal o aumentada
LH/FSH >2
Dehidroepinadrosterona sulfato,
prolactina y testosterona total en
rangos normales o
discretamente elevadas
FSH: hormona folículo estimulante, LH: hormona luteinizante.
Figura 1. Diagnóstico de síndrome del ovario poliquístico34.
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Tabla 6. Etiologías a descartar para hacer el diagnóstico de síndrome del ovario poliquístico33,34
Condición
Hiperandrogenismo
clínico y/o bioquímico
Oligoamenorrea
Forma no clásica de
hiperplasia suprarrenal
congénita
(déficit de 21 hidroxilasa)
Si
No a menudo
Síndrome de Cushing
Si
Prolactinoma y/o
hiperprolactinemia
Clínicas
Características distintivas
Bioquímicas y/o hormonales
Historia familiar de
hirsutismo o infertilidad
común en jóvenes Ashkenazi
17OHOPG aumentada en su
nivel basal o post ACTH
Si
HTA, facie medialuna, estrías y
atrofia muscular de extremidades
Cortisol libre urinario de
24 horas aumentado
Ninguna o leve
Si
Galactorrea
Hiperprolactinemia
Hipotiroidismo primario
Ninguna o leve
Puede estar presente
Bocio puede estar presente
TSH elevada
T4 libre normal o bajo
Prolactina puede elevarse
Acromegalia
Ninguna o leve
A menudo
Prognatismo, crecimiento de las
falanges terminales (manos),
sudoración excesiva, síndrome del
túnel carpiano, macroglosia.
Aumento plasmático de IGF-1
aumentado.
Respuesta inadecuada de GH
a hiperglicemia.
Ninguna
Si
Puede estar asociado a otras
endocrinopatías autoinmunes.
FSH elevado. Estradiol
plasmático bajo o normal
A menudo
No a menudo
Diagnostico por exclusión
Ninguno
Si
Si
Clitoromegalia, hirsutismo extremo
o patrón de alopecia masculino
Testosterona >200 ng/dl
DHEAS >5-6 µ/ml
A menudo
Variable
Historia provista de uso de
andrógenos, ácido valproico,
ciclosporinas u otras drogas
Ninguno
Falla ovárica prematura
Obesidad simple
Neoplasia ovárica
suprarrenal virilizante
Condición asociada
a drogas
(17OHPG: 17 hidroxiprogesterona; ACTH: hormona adenocorticotrófica; TSH: hormona tiroestimulante; HTA: hipertensión arterial crónica; GH: hormona
crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento insulino símil tipo1; DHEAS: dehidroepiandrosterona sulfato).
meulen)36; siendo, según los distintos estudios,
equivalentes ambos modos de detección del
problema. En la detección del hiperandrogenismo clínico es importante contar con una adecuada escala, para lo cual, nosotros utilizamos la
escala de Moncada-Lorenzo modificada (Figura
2)37. En relación al hiperandrogenismo bioquímico nosotros recomendamos utilizar la testosterona total y SHBG (sex hormome binding globulin)
para calcular la testosterona libre de vermeulen
y/o el índice de andrógenos libres, dado que han
demostrado mayor correlación con la testosterona libre sérica real (medida en diálisis de ultrafiltración)36.
Recalcamos no utilizar la testosterona por radioinmunoensayo, pues tiene una pobre correlación
con el gold standard, que es la testosterona
182
medida en cámaras con diálisis de ultrafiltración y
por lo tanto, no es capaz de discriminar una
hiperandrogenemia36.
4. Criterio ecográfico ovarios poliquísticos34,38
El SOPQ38 contiene 2 a 3 veces más folículos en
todas las etapas de crecimiento en comparación a
ovarios normales. El aumento de dichos folículos
está dado por el aumento de la foliculogénesis,
bajo dependencia de andrógenos intraováricos,
que promueven la proliferación de las células de
la granulosa e inhiben la apoptosis, especialmente de pequeños folículos que son ricos en
receptores androgénicos.
El efecto fisiológico del andrógeno es exagerado
por las células de la teca, que son hiperactivas,
con sobreexpresión de enzimas esteroidogénicas.
Efecto relativamente independiente de LH (hor-
EVALUACIÓN
CLÍNICA DE LA PACIENTE CON ANOVULACIÓN CRÓNICA
Figura 2: Escala de Moncada Lorenzo modificada, se evalúa el pelo terminal en área nasal, mentón, tórax anterior,
región abdominal baja y extremidades inferiores asignado un puntaje de 1 a 4 dependiendo la extensión del pelo
terminal. En nuestra unidad no evaluamos extremidades superiores37.
mona luteinizante) e insulina (observado en
cultivos celulares). La teoría del arresto folicular
supone que la progresión de pequeños folículos
antrales a folículos reclutados (6-9 mm) y la
dominancia folicular, no proceden normalmente
en pacientes con SOPQ (rol preponderante de la
obesidad e hiperinsulinemia)38.
De lo antes expuesto, en el síndrome del ovario
poliquístico existiría un fenómeno de arresto
folicular y en alguna medida, la USTV permitiría
detectar dicho fenómeno, para lo cual se han
propuesto los siguientes criterios ecográficos utilizados en el diagnóstico de síndrome del ovario
poliquístico34,38:
1. Presencia de 12 o más folículos que midan
entre 2-9 mm de diámetro en cada ovario y/o
un volumen ovárico mayor de 10 ml. Si hay
evidencia de un folículo dominante (>10 mm)
o cuerpo lúteo, el examen debiera ser repetido en un próximo ciclo.
2. La apariencia subjetiva de ovario poliquístico
no debiera sustituir la definición anterior.
Debe omitirse la distribución de folículos e
incremento de ecogenicidad.
3. Basta la presencia de esta alteración en un
ovario para usar criterios ya señalados. La
presencia de un quiste anormal o asimetría
ovárica requiere mayor estudio.
4. Mujeres usuarias de anticonceptivos y edades
cercanas a la menopausia la definición anterior no debería ser aplicada.
5. Las mujeres con imagen de ovario poliquístico
en USTV, en ausencia de anovulación o
hiperandrogenismo debieran ser consideradas
SOPQ asintomático.
6. El ultrasonido debe ser cuidadoso en predecir
los resultados de fertilidad en pacientes con
SOPQ (respuesta a clomifeno, riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, decisión
de maduración in vitro de oocitos). Los
ovarios que cumplen este criterio en la fertilización in vitro tienen una mayor frecuencia
de síndrome de hiperestimulación.
7. El ultrasonido es una oportunidad para evaluar la hiperplasia endometrial.
Junto con lo anterior, se propuso la aplicación de
una normativa técnica en el momento de aplicación
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de la USTV34,38 la cual consistía en: 1) Adecuado
entrenamiento del personal y equipos de calidad
adecuada. 2) Siempre que sea posible debe usarse la
vía transvaginal en especial en pacientes obesas. 3)
El estudio ecográfico debe ser realizado en fase
folicular precoz (3-5 día ciclo). En mujeres oligoamenorreicas el examen debiera ser efectuado cualquier
día o entre el día 3 a 5 después del sangrado vaginal
post uso de progestinas. 4) El cálculo del volumen
ovárico se debería realizar con fórmula elipse (0,5 x
largo x ancho x grosor). 5) El número de folículos
debería ser estimado en corte longitudinal y antero
posterior. El tamaño de folículos menores de 10 mm
debiera ser expresado como una media del diámetro
medido en 2 cortes.
En la actualidad existe poca conciencia en
nuestro medio respecto al criterio diagnóstico y
recomendaciones técnicas de la USTV en el diagnóstico de SOPQ, por lo cual las ecografías debieran ser hechas por médicos conocedores y
técnicamente habilitados para aplicar la norma del
consenso de Rotterdam. No obstante, la aplicación
de estos criterios ecográficos, no se ha demostrado
una adecuada reproducibilidad tanto intraobservador como interobservador39.
IV. Amenorrea hipotalámica funcional32
Corresponde a una alteración neuro-endocrino-metabólica en la cual hay una alteración del pulsador
GnRH (factor liberador de gonadotropinas), que se
hace lento. Generalmente hay ausencia de ciclos
menstruales, pero en grados iniciales es frecuente
observar disfunciones ovulatorias con polimenorrea,
a la cual, en la medida que se acentúa el problema,
sobreviene la oligoamenorrea y amenorrea. La alteración menstrual a menudo es precedida de la pérdida
de peso, ejercicio físico excesivo (gimnasia competitiva, ballet o maratonistas) y estrés psicológico. En la
mayoría de las mujeres que reducen la pérdida de
peso o suprimen el ejercicio físico excesivo, se
recuperan las menstruaciones.
En nuestra experiencia, ésta ocupa aproximadamente el 10% de las causas de anovulación crónica.
Su diagnóstico generalmente se hace por la presencia de ejercicio físico excesivo, estrés psicológico o
dieta deficiente32,40, además de descartar la presencia de un SOPQ (no cumple criterios) y de alguna
patología orgánica a nivel del eje hipotálamo-hipofisiario, por lo que la indicación de imagenología selar
y supraselar es mandatoria en estos casos. Los
niveles plasmáticos de LH, FSH (hormona folículo
estimulante) y Estradiol son normales o bajos. Los
niveles de prolactina son bajos y la respuesta de FSH
184
y LH al GnRH está conservada. Su presencia es
considerada un factor de riesgo para osteoporosis.
ALGORITMO
DIAGNÓSTICO EN ANOVULACIÓN CRÓNICA
Una anamnesis detallada y un examen físico completo, tienen importancia fundamental en la evaluación
de una mujer con anovulación crónica41. Cuando se
considera a la paciente como un sujeto de bioensayos, es fundamental evaluarla desde el punto de vista
individual en relación con la pubertad y con la
influencia de la secreción hormonal alterada sobre el
proceso puberal. Por lo tanto, la sencilla clasificación
de Marshall y Tanner42, proporciona un marco de
trabajo para el examen inicial. El estudio complementario de laboratorio e incluso el empleo de
pruebas de valoración (ejemplo uso de estrógenos y/
o progestinas solas) sólo aporta información que
permitirá confirmar una sospecha diagnóstica o
diferenciar entre varias posibilidades.
Una vez que, a partir de nuestra evaluación
clínica, hemos logrado plantear nuestras hipótesis
diagnósticas, recién ahí podemos determinar cuál va
a ser el estudio complementario a realizar. En nuestra
unidad utilizamos un algoritmo diagnóstico como el
presentado en la Figura 3. Dicho algoritmo se inicia
realizando una adecuada anamnesis, examen físico y
planteamiento de hipótesis diagnóstica y si existe
una amenorrea, debe hacerse especial énfasis al
descarte de un posible embarazo. Posteriormente se
solicita la medición plasmática de FSH, prolactina,
TSH (hormona tiroestimulante) y T4 libre, que
parecieran estar indicadas en todas las pacientes con
amenorrea41. En los casos en que existan manifestaciones de hiperandrogenismo clínico y/o virilización
(score hirsutismo Lorenzo Moncada modificado mayor a 4 puntos, acné, alopecia, clitoromegalia, voz
ronca), deberán además solicitarse 17 hidroxiprogesterona (17OHPG), dehidroepiandrosterona sulfato
(DHEAS), testosterona total, SHBG y USTV41.
Las concentraciones elevadas de TSH (generalmente mayores de 5 µU/ml), con o sin aumento de
prolactina, indican un hipotiroidismo primario23. El
aumento de la secreción de TRH (hormona liberadora de tirotrofina) presente en este trastorno, estimula
un aumento de la secreción de prolactina y de TSH
en muchas mujeres afectadas31. Muchas veces la
elevación de la TSH se presentará con una T4 libre
normal, lo cual plantea el diagnóstico de un hipotiroidismo primario subclínico, el que no necesariamente requerirá tratamiento23.
Si las pruebas tiroideas son normales y las
concentraciones del pool de prolactina son persis-
EVALUACIÓN
CLÍNICA DE LA PACIENTE CON ANOVULACIÓN CRÓNICA
Anamnesis - Examen físico
Genitales femeninos indemnes
Medir: prolactina, FSH, TSH y T4 libre
Si score hirsutismo >5 medir:
Testosterona total, SHBG, 17 OHprogesterona, DHEA-S
¿Cortisol libre urinario 24 horas?
Score hirsutismo
normal
Aumento THS
Evaluar
hipotiroidismo
primario
Aumento FSH
Evaluar
“Insuficiencia
gonadal”
TSH normal
aumento prolactina
TSH normal
prolactina normal
FSH normal o baja
17 OHprogesterona >6 ng/dl
Test Synacten alterado
Testosterona >200 ng/dl
DHEA-S >7 µg/ml
Hiperplasia
suprarrenal
congénita
inicio tardío
Evaluar
posibilidad
neoplasia
Evaluar
hiperprolactinemia
Medir:
Testosterona - SHBG
Sin hiperandrogenemia
LH normal o baja - FSH/LH >1
¿TAC o RNM cerebral?
Disfunción
hipotálamo - hipofisiaria
Hiperandrogenemia
Testosterona aumentada leve: SHBG baja
LH aumentada o normal - FSH/LH >2
Hiperandrogenismo ovárico funcional
(FSH: hormona folículo estimulante; LH: hormona luteinizante; TSH: hormona tiroestimulante; SHBG: globulina ligante de hormonas
sexuales; 17OHProgesterona: 17 hidroxiprogesterona; test de Synacten: test de hormona adenocorticotrófica; DHEAS: dehidroepiandrosterona sulfato; TAC: Tomografía Axial Computarizada; RNM: Resonancia Nuclear Magnética).
Figura 3: Algoritmo diagnóstico para anovulación crónica. Unidad de Ginecología Endocrinológica CRS Cordillera
Oriente - Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. Tomado y modificado de Yen-Yaffé41.
tentemente elevadas, se justifica hacer las evaluaciones pertinentes para descartar un adenoma de
la hipófisis30,31. Cabe recordar, que ésta no es la
única causa de hiperprolactinemia (Tabla 5), por
lo que deben también descartarse otras causas,
incluso un SOPQ, que pudiera asociarse a hiperprolactinemias leves (50-60 ng/dl)30,31. En caso de
hiperprolactinemias mayores a 100 ng/dl es mandatario efectuar imagenología selar y supraselar,
sobre todo cuando la amenorrea es primaria, pues
la posibilidad de una lesión en estos casos es casi
100%30,31.
Las concentraciones elevadas de FSH (mayores
de 30 mUI/ml) implican una “insuficiencia ovárica”29. Debemos destacar, el rol de la USTV, la que
de acuerdo al tamaño ovárico y la presencia de
folículos, nos puede dar luces del pronóstico reproductivo del cuadro. En mujeres menores de 35 años
con este trastorno, se justifica recurrir a una evalua-
ción para descartar una alteración cromosómica29.
En mujeres con complemento Y, es necesario
realizar gonadectomía, debido al potencial maligno
de las gónadas anormales provistas de una porción
de cromosoma Y29.
Si FSH, prolactina y TSH son normales o bajas,
es decir, estamos en presencia de una anovulación
normogonadotrópica, normotiroidea y normoprolactinémica39, hay que enfatizar en la evaluación
clínica la búsqueda de signos de hirsutismo o
virilización, para tratar de diferenciar el SOPQ32 de
las disfunciones hipotálamo-hipofisiarias30. Si existen indicios de hipertiroidismo debido a las concentraciones bajas de TSH, es necesario evaluar la
concentración de T4 libre para definir el diagnóstico21.
Es posible argumentar a favor de la medición de
testosterona total, SHBG y USTV en las mujeres no
hirsutas41, teniendo en consideración el consenso de
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Rotterdam para síndrome del ovario poliquístico34,
según el cual, es posible la existencia de este cuadro sin
hiperandrogenismo clínico, pero con la presencia de
anovulación e hiperandrogenismo bioquímico o anovulación y USTV que cumple criterios para SOPQ35. La
explicación de este fenómeno sería que no todas las
mujeres hiperandrogenémicas tienen hirsutismo debido
a la relativa insensibilidad femenina de los folículos
pilosos a los andrógenos41. Además, es probable que la
alteración de las velocidades de depuración metabólica
de los andrógenos y de las concentraciones de la SHBG
en el SOPQ41, reduzca las posibilidades de hirsutismo
en las mujeres con una disminución de la sensibilidad a
andrógenos. Como sea el caso, el hiperandrogenismo
clínico es considerado un equivalente del hiperandrogenismo bioquímico34.
Como ya hemos señalado, en presencia de
manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo34,41
será de regla la medición de testosterona total,
SHBG, 17OHPG y DHEA-S. Si testosterona mayor a
150 ng/dl o DHEA-S mayor de 7 µg/ml, evaluar la
posibilidad de una neoplasia23. Con testosterona
normal o levemente elevada y una DHEA-S entre 57 µg/ml, evaluar la posibilidad de una hiperplasia
suprarrenal congénita de inicio tardío23,41. Con
testosterona, DHEA-S o ambas normales o levemente aumentadas y con una LH normal o levemente
aumentada pensar en un SOPQ34,41.
La 17OHPG nos permite estudiar la posibilidad
de una hiperplasia suprarrenal congénita por déficit
de 21- hidroxilasa. Si encontramos valores mayores
de 6 ng/dl, el diagnóstico está hecho; en cambio, si
el valor está entre 2 y 6 ng/dl debemos recurrir al test
de ACTH para definir la posible existencia de este
cuadro. Por último, valores menores a 2 ng/dl
descartan esta patología41.
La relación LH/FSH generalmente es mayor a 2
en los cuadros de SOPQ en pacientes delgadas34,41.
En cambio en las obesas con SOPQ, este fenómeno
es infrecuente34,41. Por esta razón, este índice no es
utilizado como criterio diagnóstico, pero cuando
existe, pudiera apoyar el diagnóstico de SOPQ. La
explicación de este fenómeno aún no está definida.
Por el contrario, en la amenorrea hipotalámica
funcional los niveles de LH y FSH están normales o
ligeramente disminuidos41. En la diferenciación
entre SOPQ y la disfunción hipotalámica, como
ambos son diagnósticos de exclusión, pudiera existir alguna superposición de exámenes. El planteamiento de una disfunción hipotalámica, en general,
requiere descartar una posible patología orgánica32,
lo cual hay que hacer mediante imagenología selar
y supraselar. Sin embargo, esto requiere la aplicación de un criterio clínico, pues si la anovulación es
de larga data probablemente el rendimiento de la
imagenología será muy bajo41. De todas formas son
indicaciones de imagenología selar y supraselar los
siguientes casos32,41: 1) Paciente con amenorrea
que presenta concentraciones bajas de LH y FSH
(inferiores a 10 mUI/ml), para excluir una lesión de
hipófisis o hipotálamo independiente de las concentraciones de prolactina. 2) Sospecha de “panhipopituitarismo”. La causa principal de esta
alteración es la tumoral. Además, en estos casos, se
justifica el estudio del eje somatotrópico, gonadotrópico, tiroideo, adrenal y prolactina. 3) Estudio de
hiperprolactinemia.
Finalmente siempre debemos recordar que la
determinación de la etiología de la anovulación
crónica, debe comenzar con la paciente, no con
el laboratorio y debe facilitar un tratamiento
racional.
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