PROTOCOLO DE ACTUACIN EN TUMORES HIPOFISARIOS
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GUIA DE ACTUACIÓN CLINICA EN TUMORES HIPOFISARIOS UNIDAD DE PATOLOGÍA TUMORAL HIPOFISARIA HOSPITALES UNIVERSITARIOS VIRGEN DEL ROCÍO Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición Servicio de Neurocirugía 1 1-INTRODUCCIÓN 2-DEFINICIÓN DE LA PATOLOGÍA VALORADA EN LA UNIDAD 2.1-Criterios de inclusión 2.2-Criterios de exclusión 3-FLUJOS DE ENTRADA 4-COMPONENTES DE LA UNIDAD Y EQUIPAMIENTO 5-PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN PATOLOGÍA HIPOFISARIA CON CRITERIOS QUIRÚRGICOS 5.1-VALORACIÓN PREQUIRÚRGICA 5.1.1- Pacientes con prioridad quirúrgica normal (no urgente) 5.1.2- Pacientes con criterios de intervención quirúrgica urgente 5.2-PROTOCOLO PERIQUIRÚRGICO 5.2.1- Pacientes con prioridad quirúrgica normal (no urgente) 5.2.2- Pacientes con criterios de intervención quirúrgica urgente 5.3- PROTOCOLO DEL DÍA DE LA INTERVENCIÓN Y DURANTE EL INGRESO HOSPITALARIO 5.4-PROTOCOLO POSTQUIRÚRGICO 6-ACTUACIÓN EN PATOLOGÍA HIPOFISARIAS ESPECÍFICA 6.1-PROLACTINOMAS 6.1.1- Indicaciones de tratamiento 6.1.2-Tratamiento médico 6.1.3-Protocolo de seguimiento de prolactinomas. Recomendaciones en micro y macroprolactinomas. 6.1.4-Indicaciones de tratamiento quirúrgico 6.1.5-Indicaciones de radioterapia 6.1.6-Prolactinoma y embarazo 6.2-INCIDENTALOMAS HIPOFISARIOS 6.2.1-Abordaje clínico Actitud en una lesión mayor o igual a 10 mm (macroincidentaloma) Actitud en una lesión menor a 10 mm (microincidentaloma) 6.3- APOPLEJÍA HIPOFISARIA 6.3.1-Diagnóstico 6.3.2-Evaluación hormonal y radiológica 6.3.3-Tratamiento 6.4-TUMORES HIPOFISARIOS PRODUCTORES DE GH 6.4.1-Diagnóstico Pruebas de screening y confirmación 2 6.4.2-Tratamiento Tratamiento prequirúrgico Indicaciones de tratamiento primario médico Indicaciones de tratamiento quirúrgico Protocolo de actuación en la Unidad 6.4.3-Seguimiento Pacientes en tratamiento médico con análogos de somatostatina Pacientes sometidos a intervención quirúrgica 6.5- TUMORES HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES Y GONADOTROPINOMAS 7-RADIOTERAPIA 8-BIBLIOGRAFÍA ANEXOS Anexo 1. Anexo 2. Anexo 3. 3 1-INTRODUCCIÓN Desde hace años, los Servicios de Neurocirugía y Endocrinología del Hospital vienen trabajando conjuntamente en la atención a los pacientes con patología tumoral hipofisaria. Desde que el paciente consulta, es simultáneamente atendido por ambas especialidades, tanto en ambulatoriamente como en la planta de hospitalización. Dada la importancia que tiene esta patología, pues estos servicios son referencia del área sanitaria de HH.UU, Osuna, Huelva, Hospital Virgen de Valme, y numerosos pacientes del área Hospitalaria Virgen Macarena, así como algunos de otras provincias, se pretende con este documento formalizar por escrito la dinámica de trabajo de esta Unidad y que sirva como protocolo de uso interno. Este protocolo ha sido recientemente actualizado incorporándose la actuación específica ante determinadas patologías hipofisarias basadas en las “Guías Clínicas” elaboradas por el grupo de trabajo de patología hipofisaria de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), publicadas en la revista Endocrinología y Nutrición en los años 2005 y 2006 . 2-DEFINICIÓN DE LA PATOLOGÍA VALORADA EN LA UNIDAD Se considera patología tumoral hipofisaria a toda aquella en la que exista una lesión sellar o que afecte a dicha estructura, tenga o no hiper o hipofunción hormonal bioquímica y/o clínica. 2.1-Criterios de inclusión Pacientes con patología tumoral hipofisaria de acuerdo con la definición establecida anteriormente. 2.2-Criterios de exclusión Otros tumores cerebrales no relacionados con la hipófisis y patología hipotálamo-hipofisaria no tumoral. 4 3-FLUJOS DE ENTRADA Pacientes procedentes de Consultas Externas de Endocrinología (ENDO-1, Centro de Diagnóstico y Tratamiento (CDT)). Pacientes procedentes de Consultas de Neurocirugía (Hospital de Rehabilitación y Traumatología (HRT)). Pacientes que consultan en Urgencias de HRT. Hojas de Consulta en Hospital General (HG) o HRT. 4-COMPONENTES DE LA UNIDAD Y EQUIPAMIENTO Actualmente forman parte de la Unidad: tres Endocrinólogos (Dres. Soto, Venegas y Pumar) dos Neurocirujanos (Dres. Polaina y Montero) como Médicos Adjuntos de plantilla y el Residente de Neurocirugía en 5º año de formación. Colaboran con la Unidad de manera activa y participan ocasionalmente en las sesiones clínicas el Dr. Rodríguez de la Unidad de Gestión de Radiodiagnóstico, el Dr. Japón del Servicio de Anatomía Patológica y la Dra. Montero del Servicio de Oncología Radioterápica. Se dispone de una consulta de Endocrinología en el CDT, una consulta de Neurocirugía y los quirófanos pertinentes en el HRT. Hay un Endocrinólogo localizado en HRT para la evaluación de los pacientes ingresados. La Unidad realiza sesiones clínicas todos los viernes a las 8,00 horas en la planta baja del CDT , y es voluntad de sus miembros aportar datos de seguimiento de la evolución, en cuanto a curación, secuelas y estado hormonal de los pacientes intervenidos. 5-PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN PATOLOGÍA HIPOFISARIA CON CRITERIOS QUIRÚRGICOS 5.1-VALORACIÓN PREQUIRÚRGICA El periodo prequirúrgico comprende el tiempo que transcurre antes de la cirugía, si ésta finalmente llega a producirse o, en todo caso, hasta que se desestima la oportunidad de la misma. Durante este tiempo, el lugar de referencia para el paciente es la consulta de Endocrinología del CDT, y sus médicos de referencia los Dres. Soto y Venegas. 5 La actuación en este periodo va a depender de la prioridad quirúrgica, de manera que los pacientes son clasificados en función de ésta: 1) Pacientes con prioridad quirúrgica normal (no urgente) y 2) Pacientes con criterios de intervención quirúrgica urgente. 5.1.1- Pacientes con prioridad quirúrgica normal (no urgente) Son aquellos que no presentan criterios de intervención quirúrgica de urgencia, es decir aquellos que NO presentan: déficit campimétrico, déficit hormonal con repercusión hemodinámica, hipertensión intracraneal, o afectación de pares craneales oculomotores. Estos pacientes, sea cual sea la puerta de entrada en la Unidad, se revisarán en la consulta ENDO-1 en un plazo inferior a 15 días. Cuando la vía de entrada sea consultas de Neurocirugía se derivarán mediante hoja de consulta, cuando sea Urgencias u Hospitalización de HRT mediante llamada telefónica del Endocrinólogo allí localizado, y cuando sea la propia Consulta mediante citación directa. En la primera consulta se realizará: - Historia clínica dirigida - Exploración física - Valoración de necesidad de tratamiento hormonal sustitutivo empírico - Información detallada sobre el procedimiento a seguir y consentimiento informado verbal y escrito si es el caso - Solicitud de un control hormonal basal completo (VHB) que incluya (FSH, LH, 17ß estradiol (mujeres), testosterona total (varones), prolactina, cortisol libre urinario en orina de 24 horas, cortisol plasmático, TSH, T4l, IGF1). - Solicitud de una resonancia nuclear magnética (RNM) de silla turca con/sin contraste, si no es portador de RNM realizada previamente, ya que en ocasiones están diagnosticados los pacientes con RNM cerebral. - Petición de campimetría y fondo de ojo en los macroadenomas y en los microadenomas funcionantes, en los que la cirugía es una posibilidad. En un plazo inferior a 1 mes, y una vez se tengan los datos analíticos y el resto de las pruebas complementarias de imagen y oftalmológicas, se discutirá el caso en sesión clínica (viernes a las 8,00 horas). 6 Se citará al paciente en consultas, la semana siguiente a la sesión clínica para informarle de los resultados y comunicarle la decisión terapéutica a seguir, e incluso la fecha de la intervención en su caso, siempre que el paciente la autorice. 5.1.2- Pacientes con criterios de intervención quirúrgica. Son aquellos que presentan criterios de intervención quirúrgica de urgencia, bien sea por afectación ocular (déficit campimétrico), por déficit hormonal con repercusión hemodinámica, por presentar datos de hipertensión intracraneal (hidrocefalia, edema de papila…), o afectación de los pares craneales oculomotores. Estos pacientes, sea cual sea su vía de entrada, ingresarán en planta de Neurocirugía y serán evaluados por Endocrinología y Neurocirugía conjuntamente. En el primer día de ingreso, se realizará: - Historia clínica dirigida - Exploración física - Iniciación de medicación hormonal sustitutiva si es preciso - Iniciación de medidas terapéuticas como corticoides o agonistas dopaminérgicos si es preciso - Información detallada sobre el procedimiento a seguir - Solicitud de un control hormonal basal completo - Solicitud de una RNM de silla turca con/sin contraste urgente - Solicitud de una campimetría urgente - Solicitud de un estudio preanestésico (aún cuando no se tenga la seguridad de la necesidad de intervención) Si el paciente reúne criterios de cirugía urgente (macroadenomas hipofisarios no funcionantes con compromiso visual, apoplejía hipofisaria (ver apartado específico) o macroadenoma hipofisario productor de prolactina, GH o ACTH con afectación visual que no mejora con tratamiento médico), ésta se realizará en el mismo ingreso. Si el paciente experimenta una mejoría en los criterios que motivaron su ingreso (resolución o mejoría de la afectación visual con tratamiento médico o resolución de la inestabilidad hemodinámica secundaria a el déficit hormonal), este será dado de alta con cita en Consulta ENDO-1 (a donde se remitirán las determinaciones analíticas realizadas) y, si precisa, de Neurocirugía (HRT) en el mismo día en un plazo no superior a un mes. Durante ese mes y hasta el día de la consulta, el paciente será 7 revisado si se estima necesario por el Endocrinólogo de HRT en la segunda planta de dicho hospital. 5.2-PROTOCOLO PERIQUIRÚRGICO El periodo peri-quirúrgico comprende el periodo que transcurre entre la cirugía y la primera revisión en consultas. Durante este periodo el lugar de referencia para el paciente es la segunda planta del HRT, y sus facultativos de referencia los Dres. Montero, Polaina y Pumar. 5.2.1- Pacientes con prioridad quirúrgica normal (no urgente ) Estos pacientes, una vez se disponga de la fecha de la intervención, serán citados a la consulta de Preanestesia para la realización de la analítica preoperatoria ( y radiografía de tórax y otras pruebas complementarias, en los casos necesarios) para posteriormente ser citados en la misma para su valoración por parte del anestesista. Si por parte de Preanestesia requiere una valoración más profunda (respiratorio, alergia, cardiología, etc...) se pospondrá la fecha de la intervención hasta que se complete la valoración preanestésica. Los pacientes serán ingresados, a ser posible y dependiendo de la disponibilidad de camas del momento, dos días antes de la intervención para valoración por parte de Endocrinología, revaloración del tratamiento hormonal, y establecimiento el tratamiento médico pre y posquirúrgico. 5.2.2- Pacientes con criterios de intervención quirúrgica urgente Como se ha comentado con anterioridad, estos pacientes permanecerán ingresados hasta la toma de decisión, por lo que se realizará el estudio preanestésico desde el momento de su ingreso, independientemente que después requiera intervención o no. Si el paciente es dado de alta posteriormente por no ser necesaria la intervención en el mismo ingreso, se manejará como un paciente con prioridad normal. Sea cual fuere el carácter del ingreso, normal o preferente, el paciente será evaluado por el Endocrinólogo del HRT para efectuar las posibles pruebas complementarias o modificaciones terapéuticas que se requieran. 8 5.3- PROTOCOLO DEL DÍA DE LA INTERVENCIÓN Y DURANTE EL INGRESO HOSPITALARIO Los pacientes que, por parte de preanestesia, se consideren aptos para la intervención, serán premedicados en planta el día de la misma. En quirófano se canalizará una vía venosa periférica para la inducción anestésica (a excepción de aquellos que requieran tratamiento intravenoso (iv) o analíticas repetidas previas, en los que se canalizará en planta). Posteriormente y una vez esté anestesiado se procederá a canalizar una vía central y a realizar un sondaje uretral. En ciertos pacientes (macroadenomas con crecimiento importante supraselar) se colocará un drenaje lumbar previo a la intervención. En el resto de los pacientes sólo se colocará un drenaje lumbar si se produce salida de LCR intraoperatoria. Por último, en el cierre se colocarán tubos de Wendell y un taponamiento nasal. El tratamiento médico perioperatorio incluye: - Fluidoterapia convencional - Analgesia - Protección gástrica con inhibidores de la bomba de protones - Profilaxis trombosis venosa profunda –tromboembolismo pulmonar en pacientes de riesgo - Tratamiento hormonal en los casos que lo requieran El paciente pasará a la Unidad Reanimación Post-anestésica donde permanecerá durante las 24 horas posquirúrgicas, indicándose control estrecho de la tensión arterial (TA) y diuresis horarias para el despistaje de las dos complicaciones endocrinológicas que requieren tratamiento precoz: la insuficiencia corticosuprarrenal y la diabetes insípida. Durante su estancia en planta, el paciente continuará con el tratamiento iv hasta que comience tolerancia oral, momento en el que se pasará a medicación a través de esa vía. En planta se controlarán las constantes, haciendo hincapié en la toma de temperatura para detección de infecciones, el control de la TA para la de insuficiencia corticosuprarrenal y balances hídricos con densidades urinarias para la de diabetes insípida. En el postoperatorio se retiraran los tubos del Wendell a las 24 horas, procediendo posteriormente a iniciar lavados nasales con agua oxigenada y suero fisiológico, para posteriormente iniciar la retirada de gasas a las 48 horas de la intervención de forma progresiva. 9 En principio, la vía central se retirará a las 24-36 horas (siempre que el paciente se encuentra clínicamente bien y sin necesidad de tratamiento intravenoso), así como la sonda vesical. En los casos en los que el drenaje lumbar se coloque de forma preventiva en macroadenomas se mantendrá durante 3 días, y en los que se coloque por salida de LCR se mantendrá durante 7 días. Se efectuará un control analítico urgente (hemograma, bioquímica y gasometría venosa) a las 24 horas de su traslado a planta. A las 72-96 horas de la intervención se realizará una valoración hormonal postquirúrgica que será remitida para su posterior evaluación a la consulta de ENDO-1. Todo paciente será dado de alta con un informe donde se especificará el tratamiento realizado, la medicación a seguir en domicilio y la cita en consultas. 5.4-PROTOCOLO POSTQUIRÚRGICO El periodo postquirúrgico es aquel que comprende el tiempo transcurrido a partir del primer mes tras la cirugía y durante el primer año de seguimiento del paciente. Durante este tiempo el lugar de referencia para el paciente es la consulta de Endocrino del CDT, y los médicos referentes los Dres. Soto, Venegas, Montero y Polaina (estos dos últimos en HRT). Aquellos pacientes en los que haya desestimado la opción quirúrgica, tendrán un seguimiento específico en función del caso, siempre conjuntamente por Neurocirugía y Endocrinología. Aunque las revisiones se realizarán en la consulta de Endocrinología, los casos serán valorados conjuntamente en sesión clínica. La primera visita tendrá lugar alrededor de un mes después de la cirugía, y será el mismo día en consulta ENDO-1 (CDT) y de Neurocirugía (HRT). Para facilitar la disponibilidad de la historia, el paciente se citará entre las 9 y las 10 horas en la primera y entre las 11 y las 12 horas en la segunda, siendo las historias transportadas por el celador entre ambas. En esta primera visita, en ENDO-1 se realizará: - Evaluación del estado clínico del paciente - Evaluación de la analítica remitida desde HRT realizada a las 72-96 horas tras la cirugía - Instauración (o ajuste si ya está instaurado) de tratamiento hormonal sustitutivo si es preciso 10 - Información al paciente de la naturaleza de la lesión intervenida y el procedimiento a seguir - Realización de control hormonal basal completo en todos los pacientes y sobrecarga oral de glucosa en aquellos pacientes con diagnóstico de acromegalia (además del control hormonal basal). - Solicitud de un estudio campimétrico - Se consignará cita a los dos meses En la consulta de Neurocirugía se realizará: - Valoración de posibles complicaciones tardías (fístulas, hipotensión de LCR, cefaleas...) - Explicación de la sintomatología propia de la intervención (congestión nasal, sinequias, sangrados frecuentes, etc...) La segunda visita se tendrá lugar a los 3 meses de la cirugía en la consulta ENDO-1. Se realizará: - Evaluación del estado clínico del paciente - Evaluación de la analítica solicitada en la anterior visita - Instauración (o ajuste si ya está instaurado) de tratamiento hormonal sustitutivo si es preciso. En el caso de acromegalia no curada se reiniciará el tratamiento con análogos de somatostatina, y de no existir control completo asociaremos antagonistas de los receptores de GH (ver sección 6.4) . - Realización de control hormonal basal completo - Realización de RNM de hipófisis con gadolinio en los casos de pacientes con hipersecreción hormonal mantenida postquirúrgica o de pacientes con cefalea intensa, afectación visual o tumoración prequirúrgica de tamaño superior a 3 cm. - Se valorará en Sesión Clínica en el caso de que se haya realizado RNM. La tercera visita tendrá lugar a los 6 meses de la cirugía en las consultas ENDO-1 y de Neurocirugía en HRT el mismo día, en aquellos pacientes en los que se decida seguimiento conjunto. En la consulta ENDO-1 se realizará: - Evaluación del estado clínico del paciente - Evaluación de la analítica solicitada en la anterior visita - Instauración (o ajuste si ya está instaurado) de tratamiento hormonal sustitutivo si es preciso - Realización de control hormonal basal completo 11 - Solicitud de RNM de hipófisis si no se realizó en la revisión previa - Se consignará cita para 6 meses, coordinándola con la de Neurocirugía si esta es precisa, para que coincidan en el día. Por otro lado, el paciente podrá volver a ser revisado en las consultas de Neurocirugía (o bien en sesión clínica) ante la aparición de algún dato que pueda cambiar la actitud por parte del equipo o simplemente a petición del propio paciente ante la presencia de cualquier síntoma que requiera la valoración por parte del Neurocirujano. En la sesión clínica conjunta entre Endocrinología y Neurocirugía se decidirá si el paciente está curado radiológica y hormonalmente o por el contrario el paciente no se considera curado. En el caso de que no exista lesión posquirúrgica, el paciente queda a cargo de la consulta de Endocrinología, que lo revisará cada 6 ó 12 meses, realizando la segunda RNM al año y en adelante cada 5. El control hormonal basal completo se realizará cada 6 meses si hay déficit hormonales sustituidos, o anual si no hay déficit. Cuando existen restos posquirúrgicos, si se decide seguimiento clínicoradiológico, se revisará en la consulta de Endocrinología y en sesión clínica conjunta. En los casos en que se considere que el paciente no está curado y se decida una actitud concreta (reintervención o radioterapia) se citará al paciente en Endocrinología y Neurocirugía el mismo día en 2-3 semanas para explicar el procedimiento a seguir. La reintervención llevaría de nuevo al paciente al periodo perioperatorio de este protocolo. La cuarta visita se realizará al año de la cirugía en ENDO-1 y si es preciso en consultas de Neurocirugía en HRT. En consultas de ENDO-1 se realizará: - Evaluación del estado clínico del paciente - Evaluación de la analítica solicitada en la anterior visita - Instauración (o ajuste si ya esta instaurado) de tratamiento hormonal sustitutivo si es preciso - Realización de control hormonal basal completo - Realización de RNM de hipófisis con gadolinio si en la anterior había lesión residual posquirúrgica o dudas sobre ella. 12 - Se consignará cita para 6 meses, coordinándola con la de Neurocirugía si esta es precisa, para que coincidan en el día, o se presentará el caso en sesión clínica si se plantea reintervención o radioterapia. En adelante el paciente seguirá revisiones con diferente periodicidad en ENDO- 1, según su situación posquirúrgica. Para cualquier eventualidad que se presente en estos pacientes, acudirán a consulta ENDO-1. Si existe alguna novedad en el seguimiento de los pacientes, esta se comentará en Sesión Clínica. Anualmente, la Unidad elaborará una memoria de la actividad asistencial y en su caso investigadora realizada. 6-ACTUACIÓN EN PATOLOGÍA HIPOFISARIA ESPECÍFICA La Unidad ha aplicado en su práctica clínica los protocolos de actuación recogidos en las Guías Clínicas elaboradas por expertos en patología hipofisaria de la SEEN así como revisiones actualizadas en algunos casos (Ej.: prolactinoma y acromegalia), ante la falta de existencia de guías de práctica clínica en patología hipofisaria. 6.1-PROLACTINOMAS 6.1.1- Indicaciones de tratamiento Ante el diagnóstico confirmado de un prolactinoma, deberá plantearse en primer lugar la necesidad de tratamiento, puesto que en ocasiones (Ej.: microadenoma con ausencia de clínica hormonal y sin afectación visual) puede requerir únicamente control clínico. Hay que tener en cuenta, que sin tratamiento específico, hasta en un tercio de los pacientes se normalizan las cifras de prolactina sérica. En los casos en los que no se inicia tratamiento, el seguimiento del paciente se llevará a cabo con: 1-Determinación de prolactina sérica 2-Control periódico del tamaño de la lesión (RNM) 3-Control de la densidad mineral ósea (DMO) 13 Las indicaciones del tratamiento en los prolactinomas dependerán del tamaño, de la existencia de efectos compresivos derivados del tamaño tumoral o derivados de la misma hiperprolactinemia. El tratamiento estará indicado en los siguientes casos: -En todos los casos de macroprolactinomas (tamaño tumoral > 10 mm) - Presencia de datos de compresión de estructuras vecinas derivados del tamaño del tumor: hipopituitarismo, afectación de pares craneales, déficit campimétrico o cefalea. -Presencia de efectos en el organismo derivados de la hiperprolactinemia: hipogonadismo, infertilidad, impotencia, osteoporosis u osteopenia. -Deseo de gestación. -Indicaciones relativas: hirsutismo, galactorrea persistente o molesta. 6.1.2-Tratamiento médico El tratamiento de elección de un prolactinoma es el farmacológico con agonistas dopaminérgicos (tabla 1). Con cualquiera de los agonistas dopaminérgicos empleados se deberá mantener la dosis más baja capaz de conseguir una respuesta terapéutica y mantener la normoprolactinemia. El agonista de elección es la cabergolina ya que, comparado frente a bromocriptina es más eficaz en la normalización de la prolactina, consigue una mayor reducción del tamaño tumoral con mejor tolerancia y menos efectos secundarios y aumenta la probabilidad de remisión. La cabergolina, por tanto, está claramente indicado como tratamiento primario de los macroprolactinomas y microprolactinomas con indicación de tratamiento y es el agonista de elección en todos los casos excepto en aquellas mujeres que desean embarazo. Fármaco Presentación Dosis inicial Dosis media Dosis máxim Nombre comercial Bromocriptina Parlodel ® Cabergolina Comprimidos 2,5mg 1,25 Mg. nocturno 7.15 mg/día Cápsulas 5 Mg. 3 dosis/día Comprimidos 0,5mg0,25-0,5 Mg. 1mg/semana Dostinex® Primera semana 0,25 L macroprolactinomas Segunda semana 0,25 L, 1-2 veces semana 0,25J 0,5mg/semana 40 Mg. 4,5 Mg.-5mg Tercera semana 0,5 L, 0,5 microprolactinomas 1-2 veces semana Quinagolida Norprolac ® Comprimidos 25/50 1-3er día: 25 µg µg 4-6º día: 50 µg > 7º día: 75 µg 14 > 7º día: 75 µg 600 µg Tabla 1. Agonistas dopaminérgicos utilizados en el tratamiento de hiperprolactinemia Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes asociados al uso de agonistas dopaminérgicos son: náuseas, vómitos, cefaleas, hipotensión postural, somnolencia y congestión nasal. Estos efectos secundarios aparecen en un 10-25 % de los tratados con bromocriptina, 5% con cabergolina y 5-10% con quinagolida. Si aparecen efectos indeseables, el fármaco elegido deberá sustituirse por otro agonistas dopaminérgico, preferentemente cabergolina. Resistencia al tratamiento con agonistas dopaminérgicos Alrededor del 5-10 % de los pacientes se consideran resistentes a los agonistas dopaminérgicos (10-15% con bromocriptina, < 3 % cabergolina, < 5 % quinagolida). En general, se considera que existe resistencia a agonistas dopaminérgicos cuando: a) Existe un fallo en la normalización de la prolactina a pesar del cumplimiento terapéutico con una dosis eficaz. b) Fallo en la reducción del 50 % del tamaño tumoral. Las opciones terapéuticas que se pueden plantear en los casos de resistencia a agonistas dopaminérgicos son las siguientes: 1-Cambiar de agonista dopaminérgico (80 % de los resistentes a bromocriptina responden a cabergolina). 2-Subir la dosis (aproximadamente un 5 % responde al aumentar la dosis). 3-Tratamiento quirúrgico o radioterápico en ausencia de respuesta a los dos anteriores. Cuando en un tumor que inicialmente ha respondido a agonistas se observa una aparente resistencia cabe sospechar la falta de cumplimiento terapéutico y se debe interrogar acerca de los efectos indeseables. 6.1.3-Protocolo de actuación en prolactinomas. Recomendaciones en micro y macroprolactinomas Tras instaurar el tratamiento se debe realizar una campimetría al mes, RNM y determinación de prolactina a los 6 meses. Cuando los valores séricos de prolactina son normales durante 2 años y el tamaño del tumor ha disminuido un 50%, la dosis del agonista dopaminérgico se puede disminuir gradualmente. Tras dos años de tratamiento ininterrumpido, incluso pequeñas dosis de agonistas dopaminérgicos disminuyen la secreción y controlan el tamaño tumoral. 15 la • Presencia inicial de un microadenoma (< 10 mm) sin signos de invasión. • Se ha conseguido la normalización de la prolactina durante aproximadamente 1-2 años. • Ha recibido tratamiento con agonistas dopaminérgicos al menos durante dos años. • Se ha comprobado la desaparición del microadenoma en la RNM. En pacientes con macroadenomas, la suspensión del tratamiento se asocia a un aumento del tamaño tumoral y a la recurrencia de la hiperprolactinemia por lo que la posibilidad de retirada del tratamiento quedará limitada a microadenomas que cumplan determinados criterios (tabla 2). Tabla 2. Criterios para la supresión del tratamiento agonista dopaminérgico En los casos en los que se cumplan estos criterios y se retire el tratamiento, es preciso un seguimiento estrecho durante el primer año ya que la tasa de recurrencia de la hiperprolactinemia es alta en este periodo. Recomendaciones en microprolactinomas Puede considerarse no tratar si no hay síntomas. En estos casos se determinará de forma periódica la concentración sérica de prolactina y se realizará una RNM si los valores aumentan de forma significativa, así como una densitometría ósea anual. Estará indicado el tratamiento si existen síntomas (hipogonadismo, alteración de la función sexual, galactorrea persistente y molesta), deseo de gestación y disminución de la densidad mineral ósea. La cabergolina es el tratamiento de elección por su eficacia, comodidad y buena tolerancia. La dosis inicial a utilizar será de 0,25 a 0,5 Mg. 1 ó 2 veces a la semana. En los casos en los que se desee gestación la bromocriptina es el fármaco de elección. Después de 1-3 meses de tratamiento se evaluará la respuesta: • Si la tolerancia es buena y se ha normalizado la hiperprolactinemia se continuará con la misma dosis. 16 • Si la tolerancia es buena pero no se ha normalizado la hiperprolactinemia, se aumentará la dosis progresivamente hasta un máximo de 5 Mg. de cabergolina o 40 Mg. de bromocriptina. • Si no hay respuesta al tratamiento o intolerancia a éste se procederá a cambiar de fármaco. • Si, a pesar de modificar el agonista, no hay tolerancia o resistencia se optará por el tratamiento quirúrgico y, en el caso de mujeres en edad fértil que no deseen gestación por tratamiento con estrógenos y progesterona. Si el tratamiento médico es eficaz y no existe evidencia de tumor en la RNM tras dos años de tratamiento farmacológico o después de la menopausia, puede discontinuarse con seguridad. Se reanudará si, en controles seriados, aumentan los valores de prolactina. Recomendaciones en macroprolactinomas El tratamiento está indicado en todos los casos. El tratamiento de elección es el médico con agonistas dopaminérgicos (cabergolina), con independencia del tamaño del tumor. El estudio con RNM se repetirá pasados 6 meses de iniciado el tratamiento y posteriormente con periodicidad anual. Si no hay tolerancia ni respuesta al tratamiento médico o persiste la afectación de campos visuales tras 3 meses de tratamiento, el siguiente paso es la cirugía transesfenoidal con radioterapia posterior si existe evidencia de restos tumorales significativos. En principio, no está indicada la retirada del tratamiento farmacológico y éste debe mantenerse incluso después de la menopausia, ya que existe alto riesgo de recurrencia de la hiperprolactinemia y de recrecimiento tumoral. Sólo se podría considerar la retirada en tumores entre 1-1,5 cm con normoprolactinemia al menos durante dos años y sin evidencia de remanente tumoral visible en RNM. 6.1.3-Indicaciones de tratamiento quirúrgico Las indicaciones de cirugía en los prolactinomas quedarán restringidas a las siguientes situaciones: -Apoplejía hipofisaria inestable. -Rechazo o bajo cumplimiento del paciente al tratamiento médico. -Resistencia a los agonistas dopaminérgicos (inadecuada reducción de la prolactina y ausencia de reducción o incremento tumoral). 17 -Deseo de gestación en macroprolactinomas (ver apartado específico). -Crecimiento tumoral durante la gestación que no responde a tratamiento con agonistas dopaminérgicos (ver apartado específico) 6.1.4-Indicaciones de radioterapia En la actualidad es poco utilizada y su indicación queda reservada como tratamiento coadyuvante en tumores invasivos con escasa respuesta a agonistas dopaminérgicos y/o cirugía. Los resultados de la radioterapia son pobres en términos de normalización de las cifras de prolactina. 6.1.5-Prolactinoma y embarazo. Agonistas dopaminérgicos y embarazo Todos los agonistas dopaminérgicos cruzan la placenta. Sin embargo, existe una gran experiencia acumulada sobre el uso de la bromocriptina en el momento de la concepción. Cuando este fármaco se retira, una vez conocida la existencia de embarazo, no se han observado diferencias frente a la población general en cuanto a la incidencia de embarazo ectópico, aborto, parto prematuro, enfermedad trofoblástica o malformaciones congénitas. En una serie corta de mujeres que recibieron bromocriptina a lo largo de la gestación tampoco se registraron complicaciones. Respecto a la cabergolina y la quinagolida, la experiencia es todavía limitada pero con cabergolina tampoco se han descrito efectos deletéreos durante el embarazo tras la exposición en las primeras semanas de gestación ni tras su uso durante toda la gestación en series cortas de gestantes. Por lo tanto, en las mujeres que desean fertilidad la bromocriptina es el fármaco de elección y la cabergolina, de segunda elección en casos de intolerancia o resistencia a la primera. Manejo del prolactinoma durante el embarazo El posible aumento del tamaño de los prolactinomas durante la gestación depende del efecto estimulador de los estrógenos y de la retirada de los agonistas dopaminérgicos. El riesgo de crecimiento depende del tamaño tumoral y del tratamiento previo. En el caso de los microadenomas el riesgo es pequeño (se estima < 1%, variable en las distintas series con porcentajes que oscilan del 2,6 al 5 %) pero en los macroprolactinomas el riesgo de crecimiento aumenta hasta el 31 %, en aquellos prolactinomas sin tratamiento quirúrgico o radioterápico previo. 18 Actuación en microprolactinomas El tratamiento de elección en el caso de un mujer con un microprolactinoma que desee gestación es la instauración del tratamiento con bromocriptina (o cabergolina en casos de intolerancia o resistencia a la primera) y la retirada del mismo una vez que se confirme el embarazo. El seguimiento durante la gestación consistirá en una valoración clínica, no siendo útil la determinación de PRL ni realización sistemática de campimetría. En caso de aparición de clínica compatible con compresión o crecimiento tumoral se realizará una RNM y campimetría, reinstaurándose el tratamiento con bromocriptina en los casos en los que se objetive crecimiento tumoral. Actuación en macroprolactinomas La actuación es controvertida en éstos existiendo diferentes alternativas terapéuticas que se plantean a continuación. Habrá que individualizar en función del caso a la hora de tomar la decisión terapéutica. En los casos de macroprolactinomas estrictamente intraselares, sin crecimiento supraselar, el tratamiento de elección es la bromocriptina hasta que se confirme la gestación y la retira posterior (en estos casos la probabilidad de crecimiento es similar a la que presentan los microprolactinomas). En los casos de macroprolactinomas de gran tamaño con crecimiento supraselar, la probabilidad de crecimiento, como se ha comentado previamente, alcanza el 30% en aquellos que no han recibido tratamiento previo quirúrgico o radioterápico, reduciéndose a un riesgo significativamente inferior en los que han sido intervenidos previamente. Por esto se plantean las siguientes alternativas terapéuticas: 1) Mantener la bromocriptina a lo largo de toda la gestación. 2) Retirar la bromocriptina cuando se confirme la gestación y controlar estrechamente los campos visuales. Reintroducir el fármaco si existe crecimiento tumoral y cirugía si no existe respuesta al tratamiento farmacológico. 3) Cirugía transesfenoidal descompresiva previa al embarazo e instaurar bromocriptina si es necesario para inducir ovulación con retirada cuando se confirme la gestación 4) Radioterapia previa a la gestación asociada a bromocriptina. Esta alternativa se considera menos deseable que la opción quirúrgica. En el seguimiento de los macroprolactinomas durante la gestación se llevará a cabo una campimetría cada 1-3 meses y si existe clínica o defecto campimétrico se realizará una RNM reinstaurándose el tratamiento con bromocriptina en los casos en los que se hubiera decidido su retirada. 19 Prolactinoma y lactancia La lactancia no se ha asociado con un aumento del tamaño tumoral. En el caso de los microprolactinomas no hay datos objetivos que la contraindiquen, y en los macroadenomas, en general, no se recomienda, aunque las evidencias en su contra no están bien establecidas. 6.2-INCIDENTALOMAS HIPOFISARIOS El incidentaloma hipofisario es una masa encontrada de forma casual en la hipófisis, al realizar una exploración neurorradiológica. Se estima que su prevalencia se sitúa alrededor del 10 % en los estudios de neuroimagen. Las causas más comunes de incidentaloma hipofisario son los microadenomas y los quistes, siendo más raro encontrar como incidentaloma lesiones como macroadenomas, craneofaringiomas, metástasis, aneurismas o meningiomas. Aunque existe poca información sobre la historia natural y el potencial de crecimiento de estas lesiones cuando no se tratan, distintos estudios demuestran que habitualmente presentan un curso benigno y son factores predictores de la progresión: la edad, las lesiones sólidas (adenomas), y el tamaño inicial. En relación al tamaño, se ha observado progresión tumoral en el 16-28 % de los macroincidentalomas, mientras que los microincidentalomas progresan en menos del 4 % de los casos. Otro aspecto a valorar ante el hallazgo de un incidentaloma es la presencia de hipersecreción hormonal. En los casos de hipersecreción de hormona del crecimiento (GH), corticotropina (ACTH), prolactina o tirotropina (TSH), se produce un síndrome clínico con morbimortalidad que justifica su estudio y tratamiento, sin bien la morbilidad en la enfermedad subclínica no está bien establecida. La evaluación adecuada de los macroincidentalomas revela una alta tasa de hipopituitarismo y el 80% de ellos presentan déficit de gonadotropinas. 6.2.1- Abordaje clínico Teniendo en cuenta la evolución natural del microincidentaloma y del macroincidentaloma, la actitud de estudio y tratamiento vendrá guiada por el tamaño del tumor y la presencia o la ausencia de hipersecreción hormonal. Actitud en una lesión mayor o igual a 10 mm (macroincidentaloma) 20 Se investigará la presencia de clínica de hiper o hiposecreción hormonal solicitando una valoración hormonal basal completa (GH, IGF1, LH, FSH, testosterona (varones), estradiol (mujeres), prolactina, cortisol plasmático basal, cortisol libre urinario en orina de 24 horas, TSH y T4l), así como la determinación de subunidad α ante la sospecha de gonadotropinoma. Se realizará un estudio oftalmológico solicitando una campimetría y fondo de ojo para evaluar la existencia de déficit campimétricos o afectación compresiva del nervio óptico. Tratamiento -En los funcionantes se llevará a cabo el tratamiento específico que corresponda. -En los adenomas no funcionantes, gonadotropinomas y el resto de lesiones: si son mayores de 20 mm se indicará la extirpación quirúrgica por vía transesfenoidal. -En los macroadenomas menores de 20 mm sin sintomatología compresiva y clínicamente silentes se puede optar por: 1) Seguimiento, en cuyo caso debe vigilarse estrechamente al paciente para detectar cambios visuales, hormonales y crecimiento de la lesión mediante RNM a los 6 y 12 meses y posteriormente anual para posteriormente espaciarlos cada 2-3 años si la lesión permanece estable. 2) Intervención quirúrgica. Actitud en una lesión menor de 10 mm (microincidentaloma) Se investigará la presencia de clínica de hiper o hiposecreción hormonal solicitando una valoración hormonal basal completa (GH, IGF1, LH, FSH, testosterona (varones), estradiol (mujeres), prolactina, cortisol plasmático basal, cortisol libre urinario en orina de 24 horas, TSH y T4l). Algunos autores recomiendan la determinación exclusiva de prolactina si no existe sospecha de hipo o hipersecreción hormonal, debido a la baja prevalencia de otros tumores productores más allá de los prolactinomas en este contexto. En el caso de un microincidentaloma, no es necesario realizar un estudio oftalmológico. Tratamiento -En los microadenomas funcionantes se llevará a cabo el tratamiento específico. -En los microincidentalomas no funcionantes no está indicada la cirugía. Seguimiento No se aconseja realizar controles ulteriores en lesiones entre 2-4 mm. En lesiones entre 5-9 mm se realizará una nueva RNM en un intervalo de 1-2 años y si la lesión permanece estable no es preciso realizar ningún control posterior. 21 En el Anexo 2 se presenta el algoritmo de manejo de los incidentalomas hipofisarios. 6.3- APOPLEJÍA HIPOFISARIA Se denomina apoplejía hipofisaria (AH) a los fenómenos isquémicos o hemorrágicos que se pueden producir en un adenoma hipofisario, aunque también pueden acontecer en una glándula hipofisaria normal. Su forma de presentación puede ser aguda (aparece de forma brusca en 24-48 horas y se considera una urgencia endocrinológica, puesto que es potencialmente mortal, que, en ocasiones precisa una descompresión neuroquirúrgica) y “silente” o subclínica (de evolución más insidiosa, con manifestaciones clínicas leves o ausentes, generalmente producida por hemorragia intratumoral). 6.3.1-Diagnóstico El diagnóstico clínico de AH se basa en la presencia de síntomas típicos (cefalea de comienzo brusco e intensa, náuseas, reducción del campo visual, afectación de pares craneales III, IV, VI, reducción de la agudeza visual…) en el contexto de un tumor hipofisario. La AH puede provocar cualquier déficit hormonal hipofisario transitorio o permanente pero el déficit brusco de ACTH y en consecuencia el de cortisol es el más importante por el riesgo vital que conlleva. La frecuencia de alteraciones hormonales es variable pero, en diferentes series, se sitúa alrededor de: hipogonadismo 100 %, déficit de GH 88 %, hiperprolactinemia 67 %, insuficiencia suprarrenal 66 %, hipotiroidismo 42 %, diabetes insípida 3 %. 6.3.2-Evaluación hormonal y radiológica No debe demorarse el tratamiento con glucocorticoides una vez establecida la sospecha clínica. En el momento de la sospecha diagnóstica se debe realizar una valoración hormonal basal completa previamente al inicio del tratamiento esteroideo, pero sin que esto suponga una demora en el inicio del tratamiento. Los hallazgos radiológicos pueden confirmar la sospecha diagnóstica clínica pero no existen hallazgos patognomónicos ni en TC ni en RNM. Esta última en la AH muestra un aumento de la intensidad en las secuencias T1, mostrando áreas de alta y baja intensidad en las secuencias T2, en relación con elementos de degradación de la sangre. Los hallazgos en la RNM serán diferentes en función del tiempo de evolución del episodio hasta la realización de la prueba de imagen. 22 Se debe realizar una angiografía para descartar un aneurisma intracraneal con hemorragia subaracnoidea en los casos con diagnóstico clínico de apoplejía y ausencia de evidencia de hemorragia intratumoral en la RNM hipofisaria. 6.3.3-Tratamiento La principal decisión en el manejo de la AH se centra en la elección entre el tratamiento médico conservador y el quirúrgico (figura 1). El principal determinante de la forma de tratamiento es el efecto “masa en caja cerrada” de la AH, es decir, los defectos visuales. La función hipofisaria no es determinante en la elección del tratamiento ya que los daños de la AH sobre la función hipofisaria son con frecuencia permanentes. La existencia de defectos visuales (campimétricos o de agudeza visual) condicionará la actuación quirúrgica de la siguiente manera: -Los defectos campimétricos puede ser reversibles con tratamiento médico y no son, en si mismos, indicación de cirugía descompresiva. -La agudeza visual puede ser criterio quirúrgico pero hoy se puede realizar tratamiento médico, ya que existe la posibilidad de medirla semanalmente junto con un seguimiento radiológico (RNM). Se podrá iniciar, por tanto, tratamiento médico y realizar un control de la agudeza visual y el tamaño de la lesión a los 7 días de iniciado éste con indicación de cirugía si no mejora la agudeza visual o no se reduce el tamaño de la lesión. -El edema o palidez de papila es indicación de cirugía descompresiva. Figura 1. Guía de manejo de la apoplejía hipofisaria Apoplejía hipofisaria No déficit visuales Tratamiento médico Afectación de pares craneales del seno cavernoso Oftalmoplejia Disminución de la agudeza visual Déficit campimétrico Tto. médico durante 7 días y cirugía si no mejora la agudeza visual y la RNM Tratamiento médico 23 Edema o palidez papilar Cirugía El tratamiento médico conservador estará indicado en los casos en los que no existen déficit visuales o existe afectación de pares craneales del seno cavernosos y consiste en la aplicación de medidas antinflamatorias y antiedema, como esteroides (prednisona 60-80 mg/día o deflazacort 30 Mg. durante 15 días o más). Puede añadirse manitol, según las necesidades. Las deficiencias hipofisarias deben sustituirse en todos los casos. 6.4-TUMORES HIPOFISARIOS PRODUCTORES DE GH. 6.4.1-Diagnóstico El diagnóstico hormonal se basa en la demostración de una excesiva producción de GH y/o alteraciones en la dinámica de su secreción. La determinación de IGF-1 sérica es la primera prueba de screening ya que refleja la secreción integrada de GH del día anterior. A la hora de interpretar sus resultados hay que tener las condiciones que pueden afectar a su concentración: -Está aumentada en el embarazo y en la pubertad -Disminuida en: malnutrición, diabetes mellitus mal controlada, hepatopatía e hipotiroidismo -Los valores de IGF-1 deben ser interpretados en función de la edad Si las cifras de IGF-1 son normales se descarta el diagnóstico de tumor hipofisario productor de GH. Si los niveles de IGF-1 están elevados se procederá a la realización de un test dinámico específico para confirmar el diagnóstico: determinación de GH tras sobrecarga oral de glucosa (SOG) de 75 g (basal, 1h y 2h). Se considera normal si existe una supresión de GH inferior a 1 ng/ml. En el 85-90 % de los pacientes con diagnóstico de acromegalia no existe frenación de GH, siendo las cifra de ésta tras SOG superiores a 2 ng/ml, en la mayoría de los casos. El 98 % de los tumores productores de GH son hipofisarios (75 % macroadenomas) por lo que la RNM localizará la gran mayoría de ellos. Si la RNM hipofisaria es normal se realizará un TC toraco-abdominal para localizar el origen de la acromegalia extrahipofisaria. Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de acromegalia se procederá a estudiar el resto de la función hipofisaria con una valoración hormonal basal, incluyendo la determinación de prolactina (20-25% de los tumores productores de GH co-segregan prolactina). En los casos de macroadenomas con extensión supraselar se procederá a la realización de una campimetría. 24 Al diagnóstico se valorará individualmente la realización de otras pruebas complementarias, así como el despistaje de comorbilidades asociadas a acromegalia (diabetes mellitus, HTA): -Hemograma, bioquímica general (incluyendo calcio y fósforo) -Electrocardiograma -Radiografía de cráneo, tórax, manos, pies y columna -Colonoscopia -Ecografía abdominal -Estudio de apnea del sueño 6.4.2-Tratamiento de los tumores productores de GH Tratamiento prequirúrgico En todos los pacientes, si no cumplen criterios de cirugía urgente, tras la confirmación bioquímica de acromegalia se iniciará tratamiento con análogos de somatostatina (tabla 2). Este tratamiento se mantendrá durante seis meses evaluándose, durante este periodo mensualmente los niveles de GH e IGF-1 y a los seis meses de iniciado el tratamiento el tamaño de la lesión. Análogos de somatostati na Nombre comercial Dosis/vía administraci ón Dosis inicio (tratamiento prequirúrgico) Octeótrida LAR Sandostatín LAR ® 10/20/30 Mg. Intramuscula r (im.) profundo 20-30 mg/cada 28 días Lanreótida Somatulina ® Somatulina Autogel® 30 mg/im profundo 60/90/120mg/subc. profundo 30 mg/10-14 días 90-120mg/28-56días Eficacia -Descenso de concentración de GH (<2,5 ng/ml) en el 40-50 % de los pacientes -Normalización IGF-1 ≈ 40-75 % -Reducción tamaño tumoral ≈ 30-44 % (media de reducción de volumen tumoral 17-50 %) Efectos secundarios -Dolor abdominal -Distensión, flatulencia y náuseas -Formación de cálculos biliares o crecimiento de los existentes (20-30% de los tratados) Tabla 2. Análogos de somatostatina para el tratamiento médico de la acromegalia. 25 Indicaciones de tratamiento médico 1) Como tratamiento inicial en todos aquellos pacientes con diagnóstico de acromegalia que no cumplan criterios de intervención quirúrgica urgente hasta la fecha de intervención. 2) Aunque su papel como tratamiento primario en los tumores productores de GH no está del todo establecido, se considera que, en las siguientes circunstancias, puede plantearse como tratamiento primario: • Contraindicación o rechazo de la cirugía • Pacientes de edad avanzada con tumor pequeño y cuadro clínico y bioquímico leve, con buen control con análogos. • Adenomas irresecables (afectación de senos cavernosos) sin compromiso visual en los que no se va a conseguir curación con la cirugía y que presentan buen control clínico y bioquímico con análogos de somatostatina. Indicaciones de tratamiento quirúrgico La cirugía por vía transesfenoidal es el tratamiento primario de elección en estos tumores, teniendo en cuenta las posibles indicaciones de tratamiento médico antes mencionadas. La cirugía es el tratamiento de elección en: 1) Tumores pequeños 2) Tumores grandes pero potencialmente resecables 3) Tumores que cumplen criterios de intervención quirúrgica urgente 4) Tumores grandes irresecables para reducir masa tumoral o como tratamiento descompresivo Protocolo de actuación en la Unidad En la Unidad, el manejo médico/quirúrgico de los pacientes con acromegalia se realiza, por consenso de la siguiente forma: -Si no cumple criterios de cirugía urgente, se inicia tratamiento con análogos de somatostatina a dosis medias o altas, según los niveles de GH, monitorizando los niveles de IGF-1 y síntomas clínicos/posibles efectos secundarios mensualmente y reevaluando con RNM y en sesión clínica a los 6 meses de tratamiento. Si no hay control clínico o bioquímico, o la lesión tumoral crece, se propone para cirugía. De lo contrario, si el paciente tiene control clínico, bioquímico y de tamaño tumoral, se le oferta una entrevista con el neurocirujano para que reciba información sobre el porcentaje aproximado de posibilidad de curación y complicaciones asociadas a la 26 cirugía. El paciente recibe simultáneamente, por parte de Endocrinología, información sobre la alternativa de tratamiento médico indefinido; de esta manera, son los propios pacientes los que deciden la alternativa que prefieren. 6.4.3-Seguimiento Pacientes en tratamiento médico con análogos de somatostatina A los pacientes que por diferentes motivos no son intervenidos se les monitoriza de forma mensual los niveles de IGF-1 y GH para el ajuste de la dosis de análogos hasta conseguir buen control clínico y bioquímico. Las revisiones serán cada dos meses, evaluándose en cada visita: -Grado de control clínico y bioquímico de la enfermedad -Posibles efectos secundarios asociados al uso de análogos -Comorbilidades asociadas Se solicitará RNM de control cada 6 meses-1 año en función de la situación clínicabioquímica de los pacientes. Si, en algún momento, no hay control clínico o bioquímico de la enfermedad o se observa crecimiento tumoral se propondrá la intervención quirúrgica. Pacientes sometidos a intervención quirúrgica Aquellos que han sido intervenidos son evaluados al mes de la intervención (ver protocolo actuación postquirúrgico) solicitándose la determinación de IGF1 y de GH tras SOG para evaluar si existen criterios de curación posquirúrgica. Los criterios de curación postquirúrgicos establecidos son: • GH < 1 ng/ml tras SOG • IGF-1 normal ajustado a edad y sexo • Ausencia de tumor en la RNM (se realizará a los 6 meses postcirugía). Este criterio no es exigible como criterio de control de la enfermedad. Si el paciente cumple los criterios de curación y no presenta déficit hormonales se evaluará anualmente. Si el paciente no cumple los criterios de curación se reiniciará el tratamiento con análogos de somatostatina. En este caso pueden suceder que: • Se controle la enfermedad con análogos de somatostatina (IGF-1 normal para edad y sexo). En este caso se continuará con este tratamiento llevándose el mismo seguimiento que en aquellos no intervenidos en tratamiento médico. 27 • Si no se controla la enfermedad con análogos (enfermedad persistente), se pueden plantear estas opciones terapéuticas: Iniciar tratamiento con bloqueadores del receptor de GH (Pegvisomant (Somavert®). Dosis de 10,15 ó 20 mg/subc/día, dosis máxima 40 mg/día). La eficacia de este tratamiento en la normalización de IGF-1 es del 90%. Como efecto secundario destacable: hasta un 20 % de los tratados sufren una elevación de las transaminasas por lo que se monitorizará la función hepática de forma mensual en los 6 primeros meses de tratamiento. Reintervención Radioterapia 6.5- TUMORES HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES Y GONADOTROPINOMAS Los adenomas hipofisarios secretores no funcionantes (AHNF) constituyen del 715% de todos los tumores hipofisarios y engloban a tumores que producen bajas cantidades de hormonas que no causan cuadros clínicos reconocibles como los gonadotropinomas, los verdaderos tumores hipofisarios no secretores (null cell) y otros adenomas silentes (corticotropos silentes, productores de GH silentes…). La evaluación de estos tumores, su indicación quirúrgica y su seguimiento posterior es, en esta Unidad, el indicado en el apartado 5 (ver: PROTOCOLO DE ACTUACIÓN EN PATOLOGÍA HIPOFISARIA CON CRITERIOS QUIRÚRGICOS). En aquellos AHNF descubiertos de forma casual (incidentalomas) se aplicará el protocolo específico de éstos en función del tamaño (ver: INCIDENTALOMAS HIPOFISARIOS, apartado 6.2). 7. RADIOTERAPIA El grupo de trabajo de Endocrinología, Neurocirugía y Anatomía Patológica que ha desarrollado el protocolo, ha establecido, tras la revisión de la literatura médica criterios mayores y menores de indicación de radioterapia a los 6 meses de la cirugía. En principio, se considerará radioterapia estereoatáxica fraccionada o IMRT en todos los pacientes salvo excepciones. • Criterios mayores (1 criterio para indicación de radioterapia): -Tumor atípico -Inmunohistoquímica de agresividad (Null Cell, ACTH silente) 28 -Tamaño superior a 2 centímetros -Tumores funcionantes • Criterios menores (al menos 3 puntos para indicación de radioterapia): -Edad: <50 años (2 puntos) 50-70 años (1 punto) >70 años (0 puntos) -Dudosa atipicidad: 1 punto -Inmunohistoquímica media: 1 punto -Localización en seno cavernoso: 1 punto -Tamaño: De 1 a 2 cm (2 puntos) De 0 a 1 cm (1 punto) 29 8- BIBLIOGRAFÍA • Moreno B, Obiols G, Páramo C, Zugasti A. Guía clínica del manejo del prolactinoma y otros estados de hiperprolactinemia. Endocrinología y Nutrición 2005 (52): 9-18. • Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 2006; 27: 485 - 534. • Suplemento de Acromegalia. 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