Reacción de hipersensibilidad retardada por enoxaparina con

SUMARIO
Alergol Inmunol Clin 2001; 16: 294-296
J. M. Vegaa,
T. Caro-Patónb,
P. Sáncheza,
M. E. Sanchísa,
C Martíneza,
R. de la Fuentea,
A. Armentiaa,
A. Fernándeza
Sección de Alergia.
Servicio de Farmacia. Hospital
Universitario Río Hortega,
Valladolid.
Caso clínico
Reacción de hipersensibilidad retardada
por enoxaparina con sensibilización a
otras heparinas de bajo peso molecular y
no fraccionadas: tolerancia de una
hirudina recombinante
a
b
La administración de heparinas no fraccionadas (HNF) o de heparinas de bajo
peso molecular (HBPM) pueden ocasionar una reacción eccematosa no necrótica en el lugar de la inyección, mediada por un mecanismo de hipersensibilidad
retardada. Se describe el caso de una mujer de 38 años que tras sufrir dos episodios de erupción cutánea abdominal relacionados con la administración de
enoxaparina, presentó una prueba de provocación subcutánea con desirudina,
una nueva hirudina recombinante, negativa. En aquellos pacientes que presenten sensibilización a heparinas, sobre todo cuando es múltiple, a HNF y a
HBPM, caso de precisar coagulación urgente y a la espera de las pruebas alérgicas, las hirudinas recombinantes pueden constituir una alternativa segura.
Palabras clave: Heparina. Heparina de bajo peso molecular. Hirudina recombi-
nante. Reacción alérgica.
Delayed hypersensitivity reaction to
enoxaparin with sensitisation to other low
molecular weight and unfractionated
heparins: tolerance to a recombinant
hirudin
Correspondencia:
Dr. J. M. Vega
Sección de Alergia.
Hospital Río Hortega. Cardenal
Torquemada s/n.
47010 Valladolid
Administration of unfractionated heparin (UFH) or of low molecular weight heparins (LMWH) may induce a non-necrotic eczematous reaction at the site of
injection that is mediated by a delayed hypersensitivity mechanism. We describe the case of a 38-year-old woman who, after two episodes of abdominal skin
rash in relation to the administration of enoxaparin, had a negative subcutaneous challenge test with desirudin, a new recombinant hirudin. In patients evidencing heparin hypersensitivity, and particularly in those with hypersensitivity
to multiple UFH and LMWH preparations and who require urgent anticoagulation, recombinant hirudins may represent a safe alternative until allergological
studies can be performed.
Key words: Heparin. Low molecular weight heparin. Recombinant hirudin.
Allergic reaction.
294
Reacción de hipersensibilidad retardada por enoxaparina
L
a administración de heparinas no fraccionadas
(HNF) o de heparinas de bajo peso molecular
(HBPM) puede ocasionar una reacción eccematosa no necrótica en el lugar de inyección, en la que se ha
implicado un mecanismo de hipersensibilidad retardada1-3.
En estos casos con frecuencia se ha observado reactividad
cruzada entre distintas heparinas2-5 o incluso con heparinoides3-5, lo que plantea un problema, especialmente ante
la necesidad urgente de anticoagulantes. Recientemente se
han descrito casos en los que las nuevas hirudinas recombinantes son una alternativa segura para pacientes con este
tipo de reacción3, 6, 7, 9.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Mujer de 38 años, obesa y sin otros antecedentes de
interés, remitida a la consulta de Alergia por presentar en
los dos últimos años dos episodios de erupción cutánea en
el abdomen, que describía como vesículo-ampollosa. El
primer episodio apareció 10 días después de la administración subcutánea en el abdomen de enoxaparina (Clexane®‚
40 mg, una dosis cada 24 horas), por una fractura de tibia
y peroné como consecuencia de un accidente de tráfico.
Se continuó con la administración de esta heparina otros 5
días más; la erupción acabó implicando a todo el abdomen
y desapareció progresivamente en los días siguientes a la
retirada del fármaco. El segundo episodio ocurrió tras iniciar tratamiento con el mismo fármaco por una nueva
fractura tibial tras un traumatismo. En este caso, la erupción en el abdomen se inició tras varias horas de la administración de la primera dosis y al no suspender la enoxaparina progresó de nuevo por todo el abdomen con mayor
intensidad que la previa; cedió de nuevo progresivamente
tras su retirada.
Después de recuperarse de este segundo episodio fue
vista por primera vez en la consulta de Alergia y se le realizó el siguiente estudio alergológico (tabla I): 1) prueba
cutánea de prick (1/1) con una HNF (heparina sódica) y
con HBPM (enoxaparina y nadroparina) con lectura a los
20 minutos, 48 y 96 horas, y 2) pruebas epicutáneas (1/1)
con dichas heparinas con lectura a las 48 y 96 horas. Se
obtuvo un resultado positivo en las pruebas epicutáneas
para todas las heparinas testadas, aunque con mayor intensidad con las HBPM y especialmente con enoxiparina
(fig. 1); fueron negativas en 2 pacientes control. En ese
momento se planteó intentar la tolerancia de una hirudina
recombinante, desirudina, ya que en la bibliografía se ha-
Tabla I. Resultados de las pruebas de prick, epicutáneas y de
tolerancia subcutánea con distintas heparinas y desirudina
Prick
Epicutáneas
Subcutánea
(1/1) 20 min (1/1) 48 h/96 h (1/1)20 min/48 h
Heparinas no fraccionadas
Heparina sódica
Heparinas de bajo peso molecular
Fraxiparina® (nadroparina)
Clexane® (enoxaparina)
Hirudina recombinante
Revasc® (desirudina)
–
+/++
NT
–
–
++/++
+++/+++
NT
NT
–
–
–
NT = no testado.
bía encontrado 2 casos similares al estudiado con una buena tolerancia a la misma6, 7. Se le realizó una prueba de
prick y epicutánea con desirudina que resultó negativa y
tras obtener consentimiento informado, se realizó provocación subcutánea con desirudina (Revasc®‚ 15 mg) que toleró sin ningún tipo de reacción inmediata o tardía.
Fig. 1. Resultado de las pruebas epicutáneas con distintas heparinas
(concentración 1/1) en la segunda lectura (96 horas).
295
SUMARIO
J. M. Vega, et al
DISCUSIÓN
Las reacciones cutáneas tardías en forma de placas
eccematosas en el lugar de la inyección de HBPM aparecen después de varios días (3-13 días), son más frecuentes
en mujeres obesas con tratamientos prolongados5, como en
el caso presentado y en diabéticos, y probablemente son
más frecuentes de lo que generalmente se sospecha3. Mediante pruebas cutáneas (intradérmicas o epicutáneas) y
biopsia cutánea se ha demostrado que estas lesiones son
compatibles con reacciones de hipersensibilidad retardada,
probablemente causadas por la propia molécula de heparina, dado que la mayoría de heparinas están libres de conservantes3. Se han descrito distintos grados de reactividad
cruzada entre ambas formas de heparinas (HNF y HBPM)
y heparinoides: sólo entre algunas HBPM, entre HBPM y
HNF (incluso con reacciones eccematosas generalizadas)
o entre heparinas y heparinoides1-9. En un reciente trabajo
realizado en 23 pacientes con reacciones retardadas por
sensibilización a heparinas, la mayoría estaban sensibilizados a ambos tipos de heparinas y a heparinoides3. Ambos
tipos de heparinas y el daparinoide (un tipo de heparinoide) derivan de mucosa intestinal porcina, por lo que de intentar tolerancia con heparinoides se aconsejan otros alternativos, aunque también existen pacientes que presentan
reactividad cruzada con estos últimos3.
Los derivados recombinantes de la hirudina son polipéptidos que actúan inhibiendo directamente la trombina.
La desirudina se administra por vía subcutánea como profilaxis de trombosis venosa profunda postcirugía. La lepirudina se administra por vía intravenosa y se ha empleado
en trombocitopenia tipo II inducida por heparina y en pacientes en hemodiálisis con necrosis por heparina. Sin embargo, están contraindicados durante el embarazo y también pueden causar reacciones de hipersensibilidad
inmediatas o tardías, aunque no se ha demostrado reactividad cruzada con heparinas o heparinoides, por lo que sin
esperar al resultado de las pruebas cutáneas puede indicarse tratamiento con las mismas si la anticoagulación debe
ser urgente3.
La hipersensibilidad retardada a heparinas y heparinoides se puede demostrar mediante pruebas epicutáneas o
intradérmicas (llegando hasta una concentración 1/1) con
lecturas retardadas, se ha encontrado una mayor sensibilidad con las últimas3, aunque en este caso se obtuvo un re-
296
sultado positivo con todas las heparinas testadas en prueba
epicutánea. La provocación con el fármaco alternativo es
necesaria a pesar de la negatividad de las pruebas cutáneas.
En el caso presentado se ha demostrado la tolerancia a una
hirudina recombinante en una paciente con reacciones retardadas eccematosas en la zona de administración subcutánea de enoxaparina, con sensibilización a ésta, a otras
HBPM y a HNF. Este caso concuerda con los publicados
anteriormente, afectos de reacciones por hipersensibilidad
retardada a heparinas con tolerancia a hirudinas recombinantes: desirudina6, 7 o lepirudina3, 7. En reacciones retardadas por heparinas con sensibilización a las mismas, especialmente cuando ésta es múltiple, de HBPM y HNF o
cuando por la necesidad urgente de anticoagulación las
pruebas alérgicas deben posponerse, las hirudinas recombinantes pueden constituir una alternativa segura.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bircher AJ, Flückinger R, Büchner SA. Eczematous infiltrated plaques to subcutaneous heparin: a type IV allergic reaction. Br J Dermatol 1990; 123: 507-514.
2. Méndez J, Sanchís ME, de la Fuente R, Stolle R, Vega JM, Martínez C, et al. Delayed-type hypersensitivity to subcutaneous enoxaparin. Allergy 1998; 53: 999-1003.
3. Koch P, Munssinger T, Rupp-John C, Uhl K. Delayed-type hypersensitivity skin reactions caused by subcutaneous unfractionated and
low-molecular-weight heparins: tolerance of a new recombinant hirudin. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 612-619.
4. Sivakumaran K, Ghosh K, Munks R, Gelsthorpe K, Tan L, Wood
JK. Delayed cutaneous reaction to unfractionated heparin, low molecular weight heparin and danaparoid. Br J Haematol 1994; 86:
893-894.
5. Szolar-Platzer C, Werner A, Kränke B. Delayed-type skin reaction
to heparin-alternative daparinoid. J Am Acad Dermatol 2000; 43:
920-922.
6. Koch P, Reinhold S, Bush C. Delayed allergic skin reactions to
subcutaneous heparins. Tolerance of 2 recombinant hirudins. Contact
Dermatitis 2000; 42: 278-279.
7. Martín L, Machet L, Gironet N, Pouplard C, Gruel Y, Vaillant L.
Eczematous plaques related to unfractionated and low-molecularweight heparins: cross-reaction with danaparoid but not with desirudin. Contact Dermatitis 2000; 42: 295-296.
8. Méndez J, de la Fuente R, Stolle R, Vega JM, Sanchís ME, Armentía A, et al. Delayed hypersensitivity skin reaction to enoxaparin.
Allergy 1996; 51: 853-854.
9. Bircher AJ, Itin PH, Tsakiris DA, Surber C. Delayed hypersensitivity to one low-molecular-weight heparin with tolerance of other lowmolecular-weight heparins. Br J Dermatol 1995; 132: 461-463.