trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido

CAPÍTULO 2
TROMBOSIS VENOSA RETINIANA
Y TROMBOFILIA: UN PROBLEMA
COMPARTIDO
Joaquín López Álvarez
Eduardo Montero Ruiz
Concepción Hernández Ahijado
Joaquín López Pérez
Las trombosis venosas (TV) constituyen un problema sanitario importante. La incidencia anual entre
la población general es de 160 casos por 100.000
habitantes, y en ese mismo periodo se registran 20
casos de embolismo pulmonar fatal secundarios a TV.
La embolia de pulmón representa la complicación
más importante durante la fase aguda del cuadro, pero
en el 50% de los pacientes que sobreviven se desarrolla a largo plazo síndromes postflebíticos. Las TV
en otras localizaciones también producen importantes
limitaciones funcionales, de calidad de vida y una
considerable repercusión en los costes sanitarios (1).
Hace más de un siglo, Rudolph Virchow identificó una triada de factores responsables de trombosis
vasculares: la alteración de la pared vascular, el éstasis y los cambios en la composición de la sangre
(hipercoagulabilidad). Ejemplos de los dos primeros,
como factores precipitantes para el desarrollo de
enfermedad tromboembólica pueden ser el embarazo, la cirugía, la obesidad o la presencia de neoplasia.
El término de hipercoagulabilidad se acuñó para
identificar un conjunto de anomalías de la coagulación sanguínea (tercer factor de Virchow). Tradicionalmente el diagnóstico de hipercoagulabilidad sirvió para designar aquellos casos de enfermedad
tromboembólica que acontecía en pacientes con edad
inferior a 45 años y en los que no se identificaban
factores de riesgo anatómicos o causas precipitantes.
En los últimos años se han identificado una serie
de defectos en la coagulación que explicarían
muchos de los casos de hipercoagulabilidad, no obstante debe tenerse en cuenta que en muchos pacientes con alteraciones primarias de la coagulación, coexisten otros factores de riesgo para desarrollar la
enfermedad tromboembólica, de forma que la aparición de TV en presencia de neoplasia, embarazo o
cirugía, por ejemplo, no excluyen la existencia de
una alteración primaria de la coagulación.
CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDAD
Las causas responsables de síndromes de hipercoagulabilidad pueden estar genéticamente deter-
minadas (heredables), o ser adquiridas, como quedan resumidos en la tabla 1.
Las formas hereditarias también denominadas
trombofilias hereditarias son predisposiciones a
fenómenos trombóticos genéticamente determinados, anomalías dominantes o combinaciones de
mutaciones de penetrancia variable que potencien
defectos menos severos, y que se sospecharán clinicamente ante pacientes con fenómenos trombóticos
en edades inferiores a 45 años sin aparentes factores de riesgo adquiridos, recurrencia de fenómenos
trombóticos, historia familiar de enfermedad tromboembólica o mujer con historia de abortos de repetición, partos con feto muerto o ambos. Las causas
genéticas y adquiridas suelen interactuar, lo que
dificulta la decisión de a qué pacientes se efectuarán estudios de trombofilia, qué tests deben realizarse, en qué orden, si los resultados de estos estudios afectarán a la duración del tratamiento anticoaTabla 1. Causas de hipercoagulabilidad
Heredables
Resistencia a la proteína C activada
Déficit de proteína S
Déficit de proteína C
Déficit de Antitrombina
Hiperhomocisteinemia
Mutación 20210 A del gen de la protrombina
Displasminogenemia
Niveles elevados del inhibidor del plasminógeno activado
Disfibrinogenemia
Niveles elevados de factor VIII
Adquiridos
Síndrome antifosfolípido
Hiperhomocisteinemia
Miscelánea
Disproteinemias
Trombocitemia
Trombocitopenia inducida por heparina
Estrógenos
Anticonceptivos
Terapias hormonales
Otros
Neoplasia
Embarazo
Inmovilización
Cirugía
Traumatismos
22
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
gulante y si se debe estudiar a otros miembros de la
familia. En la mayoría de pacientes, no obstante, los
eventos trombóticos son episódicos o separados por
largos periodos asintomáticos. Esta naturaleza episódica indica que debe existir un gatillo que dispara cada episodio y que el rasgo heredado requiere la
interacción con otros factores antes que una alteración clínica se haga evidente (2).
TROMBOFILIAS MÁS FRECUENTES
La disfibrinogenemia y el déficit de antitrombina fueron las primeras trombofilias heredables descritas en familias en las que varios miembros presentaron trombosis venosas (2,3). Posteriormente se
identificaron como causas de trombofilia hereditaria, déficits heterozigóticos de proteína C (4) y proteína S (5). Inicialmente, los estudios en pacientes
con TV idiopática fueron desalentadores, puesto
que sólo se encontraban datos de trombofilia hereditaria entre el 5-20% de ellos (6). Esta situación
cambió radicalmente a partir de 1993, tras el descubrimiento de la resistencia a la proteína C activada.
Resistencia a la PCA. Factor V Leiden
Es la causa más frecuente de trombofilia. La
mutación, consiste en la mayoría de los casos, en la
substitución de Adenina por Guanina en el nucleótido
1691 del gen del factor V (G1691A), que provoca que
el residuo 505 de Arginina de la proteína factor V, sea
reemplazado por Glutamina (Arg506Gln). La nueva
proteína resultante fue llamada factor V Leiden (7).
El factor V circula en la sangre como un procofactor inactivo que es activado por la trombina produciéndose factor Va, quien a su vez sirve como un
cofactor para el factor Xa en la conversión de protrombina a trombina. El factor Va es inactivado
mediante proteolisis por la PCA. Cuando la trombina se une al endotelio vascular, activa a la proteína
C. La resistencia a esta proteolísis por la PCA conduce a una tendencia trombótica. En el 95% de los
casos de resistencia a la PCA, la causa es única, y
suele deberse a una mutación en el gen que codifica el factor V (FV R506Q), y que ha sido denominado factor V Leiden (2,7,8). También producen
resistencia a la PCA el embarazo, las intervenciones quirúrgicas, la administración de contraceptivos
orales, los anticoagulantes lúpicos y niveles altos de
factor VIIIa en plasma (2,9).
Fig. 1. Obstrucción de vena central de la retina.
Mutación 20210 A del gen
de la protrombina
En 1996 se encontró una nueva causa de trombofilia hereditaria. Una mutación consistente en la
substitución de Adenina por Guanina en el nucleótido 20210 del gen de la protrombina (G20210A) (10).
La protrombina es convertida en trombina por
medio del factor X en la cascada de coagulación. La
trombina, subsecuentemente, activa al factor VIII
quien estabiliza el coágulo de fibrina y, fragmenta
el fibrinógeno para obtener fibrina. En el gen que
codifica la protrombina, puede aparecer una transición de guanina a adenina en el nucleótido 20210.
Aunque el mecanismo por el que actúa esta mutación es desconocido, el resultado es una elevación
de los niveles de protrombina (30% por encima del
nivel normal) que incrementa el riesgo de trombosis venosa profunda en heterocigotos (10). En la
raza blanca, la prevalencia de la mutación es del
0,7-4%, siendo más frecuente en el sur de Europa,
mientras que en la población no blanca es extremadamente rara (11). Cuando se asocia a otros factores de riesgo tales como uso de contraceptivos orales, el riesgo de trombosis venosa cerebral también
se eleva (12).
Mutación Metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR)
La homocistinuria, otra causa de trombofilia,
aunque infrecuente, se puede manifiestar clínicamente por episodios trombóticos venosos como
arteriales (13).
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
La homocisteína es un aminoácido intermediario altamente reactivo, cuyos niveles elevados se
han asociado recientemente con un incremento en
el riesgo trombótico. La hiperhomocisteinemia se
refiere a la elevación leve o moderada de niveles de
homocisteina que parece predisponer a oclusiones
vasculares prematuras. Se puede encontrar hiperhomocisteinemia en el tabaquismo, edad avanzada,
alteraciones médicas como la insuficiencia renal,
déficit de ácido fólico o vitamina B12, y en los tratamientos con ciertos fármacos como los diuréticos
tiazídicos (14). Las causas genéticas incluyen polimorfismos del gen de la cistatino beta sintetasa (15)
y del gen de la MTHFR. La mutación del gen que
codifica la MTHFR fue identificada por Frosst y
Blom como una sustitución de C a T en el nucleótido 677 que convierte un residuo de alanina en uno
de valina (16). Los portadores heterocigotos de esta
variante termolábil tienen una actividad enzimática
del 65% de lo normal, mientras que los homocigotos tienen únicamente un 30% de la actividad normal, habiéndose encontrado la forma homozigota
en el 10% de la población (17), y ambas formas,
hetero y homozigota elevan los niveles de homocisteína plasmática.
Déficits de proteína C y proteína S
23
antitrombina (anteriormente denominada como
antitrombina III), se hereda de forma autosómica
dominante y debe su nombre a su acción inhibitoria
sobre la trombina, aunque también inhibe las
proteasas de los factores Ixa, Xa, Xia y XIIa. La
acción anticoagulante de la heparina requiere la
presencia de antitrombina, de tal manera que ante la
presencia de unos niveles de anticoagulación
refractarios al tratamiento con heparina debe sospecharse la existencia de un déficit de antitrombina.
Otras trombofilias heredables
Recientemente se han descrito los niveles elevados de factor VIII como causa de hipercoagulabilidad
(20) sugirendo como posible mecanismo etiológico
en algunos casos de enfermedad tromboembólica
recurrente; la elevación de los niveles de factor VIII,
además de causas genéticas pueden presentarse por
causas adquiridas. Otras alteraciones como las displaminogenemias y el déficit o incremento de las concentraciones del activador del plasminógeno tisular
son muy infrecuentes. Las disfibrinogenemias suelen
presentarse con manifestaciones hemorrágicas por la
formación de fibrina defectuosa, pero pueden aparecer a la vez fenómenos trombóticos cuando la fibrina
defectuosa es resistente al efecto lítico de la plasmina.
Las proteína C y S son factores vitamina K
dependientes que se sintetizan en el hígado. El gen
que codifica la proteína C se localiza en el cromosoma 2 y el de la S en el cromosoma 3. Ambas deficiencias se han considerado como defectos autosómicos dominantes aunque estudios recientes sugieren la posibilidad de la recesividad pero con una
alta concomitancia con otras alteraciones de proteínas de la coagulación. Existen dos tipos de defectos
proteicos que conducen a estas deficiencias: déficit
del contenido proteico o existencia de proteínas disfuncionales. El déficit de proteína S es discretamente más frecuente que el de proteína C y las formas heterozigotas producen cuadros de hipercoagulabilidad, los déficits homocigotos pueden producir
coagulopatías en neonatos que amenazan su vida
(purpura fulminans) (18,19).
El «anticoagulante lúpico» es una anomalía biológica adquirida que se caracteriza por comportamiento como anticoagulante in vitro pero con actividad trombótica in vivo. Esta anomalía debe sospecharse en jóvenes con eventos isquémicos
arteriales, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico establecido o transitorio, mujeres con abortos de repetición o presencia
de episodios trombóticos venosos de localización
inusual tales como trombosis venosas retinianas,
venas cerebrales, o trombosis suprahepáticas. Suelen presentar una trombocitopenia moderada y debe
sospecharse ante el hallazgo inexplicable de un
tiempo de tromboplastina parcial alargado.
Antitrombina
Otras alteraciones adquiridas
En la fase final de la formación del coágulo, la
trombina transforma el fibrinógeno en fibrina. La
La presencia de neoplasias, embarazo, cirugía,
enfermedades del tejido conectivo, síndromes linfo
Síndrome antifosfolípido
24
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
y mieloproliferativos y las disproteinemias, entre
otras, son causas reconocidas de hipercoagulabilidad, aunque los mecanismos no son todavía del
todo conocidos y varían con cada situación. En los
casos de las neoplasias, la hipercoagulabilidad
parece estar en relación con efectos «tromboplastinlike» producidos por las células tumorales o sus
productos. Así los tumores productores de mucina
presentan una alta asociación con fenómenos trombóticos. También pueden contribuir a esta hipercoagulabilidad las infecciones concomitantes, la malnutrición, efectos de la quimioterapia, déficit de
folato e inmovilización prolongada.
En el embarazo parece existir un exceso de producción de tromboplastina, aunque la hipercoagulabilidad es más frecuente cuando existen embarazos
complicados como abruptio placentae, embolización de líquido amniótico o feto muerto retenido.
La enfermedad tromboembólica es un ejemplo
de enfermedad compleja. Aunque en las últimas
décadas se han demostrado una serie de anomalías
genéticas que se asocian con una mayor predisposición a la trombosis venosa, éstas no explican por sí
solas la mayoría de casos de trombosis (21). Estas
incertidumbres aun son mayores cuando hablamos
de trombosis aisladas de venas retinianas, cuyo
estudio ineludiblemente ha de ser compartido por
especialidades médicas y oftalmológicas.
TROMBOSIS VASCULARES
RETINIANAS (TVR)
El Eye Disease Case Control Study Group identifica una serie de factores de riesgo para las oclusiones de ramas venosas periféricas, vena central y
venas hemiretinianas que incluyen: Hipertensión
arterial (HTA), diabetes, historia de enfermedad
cardiovascular, un incremento en el índice de masa
corporal y glaucoma de ángulo abierto. Las oclusiones de las ramas venosas retinianas están particularmente relacionadas con la HTA, hecho refrendado por varios estudios (22-24), pero además hay
diversas situaciones clínicas que se han asociado
con trombosis venosas retinianas como los síndromes de hiperviscosidad, hemoglobinuria paroxística nocturna, púrpura trombótica trombocitopénica,
enfermedades sistémicas como la enfermedad de
Behçet, enfermedad inflamatoria intestinal o síndrome de HELLP (25-33), además de las anteriormente reseñadas. Numerosas publicaciones han
buscado asociaciones entre oclusiones venosas reti-
Fig. 2. Trombosis venosa de rama.
nianas y defectos hereditarios en las proteínas de las
vías de la coagulación.
TVR y factor V Leiden
Los estudios publicados que demuestran una
correlación positiva entre oclusiones vasculares retinianas y resistencia a la PCA, presentan resultados
muy variables (34-40). Para interpretar estos estudios
conviene tener en cuenta, que más del 15% de la
población de raza blanca es portadora de la mutación
factor V Leiden, mientras es extremadamente rara en
otras razas (41), que estudios de prevalencia de factor V Leiden, han demostrado que para producirse
manifestaciones clínicas de trombosis, suele requerirse la presencia de otros factores de riesgo (42), de
manera que, la mayoría de los portadores de esta
mutación, tanto homozigotos como heterozigotos,
suelen tener asociados factores de riesgo tales como
embarazo, traumatismos o cirugía, la penetrancia del
gen es pues muy variable, siendo muy frecuente la
existencia de portadores asintomáticos.
En 1998, se publica un caso de asociación de
trombosis bilateral de la vena central de la retina
con la mutación factor V Leiden (37), y un año después se estudian a 76 pacientes alemanes con obstrucción venosa o arterial retiniana. Este estudio
que demostró que la mutación era un factor de riesgo para la oclusión venosa retiniana (43), fue criticado posteriormente (44) porque el grupo de
pacientes había sido muy seleccionado. Una situación similar ocurría en otro estudio (28) en el que se
describía una correlación positiva en una población
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
de pacientes con trombosis venosa retiniana en el
que un 24% de los incluidos tenían historia previa
de accidentes trombóticos. El único estudio aparentemente sin sesgo que encuentra una correlación
positiva, fue un estudio caso-control de Albissini y
col. (45) donde la prevalencia de la mutación fue
muy inferior a la encontrada en los trabajos de
Glueck y col. y Greiner y col (29% vs 9%) (43). La
mayoría de los estudios no sostienen la existencia
de una correlación entre la mutación y la presencia
de trombosis venosa retiniana (46-48), incluyendo
la serie más amplia de pacientes con trombosis
venosa retiniana (n=102), en la que tampoco se
encuentran diferencias en la prevalencia de la mutación entre los pacientes y los controles (49).
Donde sí se ha demostrado una asociación significativa entre la mutación y trombosis venosa retiniana es en enfermedades oculares inflamatorias,
como en la enfermedad de Behçet, enfermedad multisistémica crónica que afecta a adultos jóvenes, que
en algunos casos se caracteriza por trombosis venosas recurrentes probablemente debidas a una combinación de vasculits retiniana y formación de trombos. Un estudio de 106 pacientes de Oriente Medio
con enfermedad de Behçet, y 120 controles, encontró
que la prevalencia de factor V Leiden era significativamente mayor en pacientes con enfermedad inflamatoria ocular (OR 1,67), y más prevalente aún en
aquellos enfermos que presentaron enfermedad vascular oclusiva retiniana (50) (OR 2,57). Estos resultados corroboraban otros dos anteriores en pacientes
turcos; en el primero, el 69% de los pacientes con
enfermedad de Behçet complicados con trombosis,
eran homo o heterocigotos para el factor V Leiden
comparados con el 17,9% de pacientes con Behçet
sin historia de trombosis. En la segunda publicación
turca, el 37,5% de pacientes con enfermedad de
Behçet eran portadores de la mutación frente al 13%
de los pacientes del grupo control (con artritis reumatoide) (51,52). Los fenómenos trombóticos implican en la enfermedad de Behçet un peor pronóstico,
ocular y sistémico, por eso la presencia de un factor
de riesgo identificable significativamente podría ser
un indicador para añadir tratamiento anticoagulante
junto al inmunosupresor.
Mutación 20210 A de la Protrombina
y TVR
En trombosis vasculares retinianas se han
comunicado casos aislados de la coexistencia con la
25
mutación de la protrombina, por lo que algunos han
sugerido que su presencia incremente el riesgo
trombótico (53).
Algún estudio de prevalencia (51) ha mostrado
un 8,3% de la mutación de la protrombina en una
serie de 36 pacientes italianos que presentaban
trombosis retiniana arterial o venosa, frente a una
prevalencia 0 del grupo control. Por el contrario, un
estudio más amplio en 102 pacientes israelíes no
demostró asociación entre este polimorfismo y la
TVR (2,9% frente al 5,7 % del control) (49), de la
misma forma, otros estudios (28,54), en 16 y 14
pacientes respectivamente con TVR retiniana tampoco demostró ninguna asociación.
MTHFR y TVR
Lowenstein y col fueron los primeros en describir un paciente con TVR y la mutación 677C-T
(54), posteriormente estudiaron la prevalencia en
una serie de 59 pacientes con TVR, y encontraron
un número significativo de portadores de la mutación (44% eran heterocigotos y 11% homocigotos),
sugiriendo que se debía ampliar el cribaje. Solomon
y col, en un estudio de 102 pacientes también describen una correlación positiva entre la presencia de
mutación de la MTHFR homozigota y TVR (49).
Sin embargo, Glueck y col (28), no pudieron confirmar esta asociación, al igual que otro estudio
escandinavo que no encuentra diferencias de prevalencia de la mutación o hiperhomocisteinemia entre
controles y pacientes con trombosis de la vena central de la retina (55). Un reciente estudio irlandés
retrospectivo caso control de 174 pacientes,
demuestra que un genotipo homocigoto MTHFR no
aumenta el riesgo de trombosis retiniana arterial o
venosa (56). Por consiguiente, la evidencia en curso
no soporta una relación entre la mutación de la
MTHFR y la trombosis venosa retiniana.
El tratamiento de homocisteinemia, sea cual fuere
la causa, se basa en pequeñas dosis de folato y vitaminas B6 y B12. Es relativamente simple, barato e inofensivo. En adultos, dosis diarias de ácido fólico de
0,5-5 mg/día es capaz de descender las concentraciones de homocisteina aproximadamente un 25%, y si
añadimos vitamina.B12 oral se reduce en un 7% más
a una dosis de 0,5 mg/día. Hay estudios que han
demostrado que el descenso de los niveles de homocisteína mejora la dilatación endotelial y los marcadores séricos de daño endotelial. Niveles de homocisteína por encima de 11 µmol/l aumenta el riesgo de
26
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
Tabla 2. Costes de estudios de hipercoagulabilidad
Dólares USA
Estudio sangre periférica
INR, APTT
Autoinmunidad
Factor V Leiden
Actividad de proteína C y S
Actividad de Antitrombina III
Anticoagulante lúpico
Detección de Ac inducidos por heparina
Niveles de Homocisteína
Metilentetrahidrofolato reductasa
Mutación 20210 A de la protrombina
Total
18
47,25
87
175
443
120
272
148
122
175
175
1.782,25 $
aterosclerosis, por eso se ha propuesto mantener niveles inferiores a 9-10 µmol/l (57) que se lograría con
una ingesta diaria de 400 µg de ácido fólico.
ACTITUD ANTE EL PACIENTE
AFECTO DE TVR
La evidencia en curso, no demuestra una relación entre alteraciones genéticas de la coagulación
y las TVR, y en opinión de Souto y col (21), una
relación de asociación no implica necesariamente
causalidad, siendo este tipo de estudios de asociación o de casos y controles inadecuados para investigar causas genéticas en enfermedades complejas
como es el caso de la enfermedad tromboembólica
venosa. Los estudios epidemiológicos convencionales son útiles para identificar causas ambientales
de enfermedad (p.ej., los anticonceptivos orales y la
trombosis venosa o el tabaco y el cáncer de pulmón) pero son muy ineficaces para localizar los
genes implicados. No obstante, el desarrollo de las
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en
los laboratorios clínicos, ha provocado un gran
número de estudios de asociación para relacionar
variantes genéticas (polimorfismos) en determinados genes con todo tipo de enfermedades, entre
ellas la enfermedad tromboembólica venosa, generando una considerable confusión.
Al día de hoy el «screening» para detectar alteraciones genéticas asociadas con hipercoagulabillidad es coste-ineficiente debiéndose seleccionar los
pacientes. Un estudio completo de trombofilia es
excesivamente costoso como mostramos en la tabla
2. Por otra parte, en el seno de la fase aguda de una
trombosis, la investigación de la existencia de alteraciones genéticas o adquiridas de la coagulación es
de difícil interpretación. La propia trombosis, los
fenómenos inflamatorios y los reactantes de fase
aguda, alteran los proteínas reguladoras de la coagulación, de la misma forma que pueden alterar los
resultados el tratamiento anticoagulante, como
reflejamos en la tabla 3.
Por todo lo expuesto consideramos que la TVR
aislada, es una entidad que debe ser compartida por
oftalmólogos, internistas y hematólogos. En nuestra
opinión, una vez detectada la TVR, si no tiene una
causa pura y claramente oftalmológica, debe solicitarse interconsulta médica en cualquiera de las
siguientes situaciones:
• Sospecha de factores de riesgo conocidos mal
controlados (hipertensión arterial, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad, tratamiento hormonal substitutorio);
• Historia familiar de trombosis venosas;
• Edad inferior a 45 años;
• Antecedentes personales de cualquier otro episodio tromboembólico en cualquier localización;
quienes valorarán a la luz de la historia clínica
y exploración, el tipo de estudio, el orden de realización, cuando y la urgencia de los mismos.
Tabla 3
Situaciones que potencialmente alteran
los resultados de los estudios de coagulación
Antitrombina
Proteína C
Proteína S
Embarazo
Contraceptivos orales
Trombosis venosa
Coagulación intravascular diseminada
Cirugía
Enfermedad hepática
Heparina
Anticoagulantes orales
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Aumento
Aumento
Aumento
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Sin efecto
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Descenso
Sin efecto/Aumento
Descenso
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
BIBLIOGRAFÍA
1. Manejo de la enfermedad tromboembólica venosa. XXIV
Reunión de la SEMI. 2001.
2. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous
trombosis. N Engl J Med 2001; 344: 1222-31.
3. Egeberg Q. Inherited antithrombin III deficiency causing
thrombophilia. Thromb Diath Haemorrah 1963; 13: 526-531.
4. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, et al. Deficiency of
protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest
198; 68: 1370-3.
5. Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembolism in patient with a partial deficiency of protein S. N
Engl J Med 1984; 311: 1525-8.
6. Koeleman BP, Reitsma PH, Bertina RM. Familial thrombophilia: a complex genetic disorder. Semin Hematol
1997; 34: 256-64.
7. Bertina RM, Koeleman BP, Kosler T, et al. Mutation in
blood coagulation factor V associated with resistance to
activated protein C. Nature 1994; 369: 64-67.
8. Huisman MV, Rosendaal F. Thrombophilia. Curr Opin
Haematol 1999; 6: 291-7.
9. Vine AK, Samama MM. Screening for resistance to activated protein C and the mutant gene for factor V: Q506 in
patients with central retinal vein occlussion. Am J Ophtalmol 1997; 124: 673-6.
10. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al. A common
genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood
1996; 88: 3698-703.
11. Rosendaal FR, Doggen CJM, Zivelin A, et al. Geographic
distribution of the 20210 G to A prothrombin variant.
Thromb Haemost 1998; 80: 706-8.
12. Stefano VD, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of
recurrent deep vein thrombosis among heterozigous
carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med 1999; 341: 801-6.
13. Mudd SH, Skovby F, Levy HC, et al. The natural history
of homocystinuria due to cystathione beta-synthasa deficiency. Am J Hum Genet 1985; 37: 1-31.
14. Stein JH, McBride PE. Hyperhomocysteinaemia and atherosclerotic disease.Arch Intern Med 1998; 1301-6.
15. Wenzler Em, Redemakers AJ, Boers G. Hyperhomocystinemia in retinal artery and renital vein occlusion. Am J
Ophthalmol 1993; 115: 162-7.
16. Frosst P, Blom HJ. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-13.
17. Hayreeh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P. Incidence of
various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. Am J Ophthalmol
1994; 117: 429-41.
18. Marciniak E, Wilson HD, Marlar RA. Natal purpura fulminans: a genetic disorder related to the absence of protein
C in blood. Blood 1985; 65:15-20.
19. Mahasandana C, Suvatte V, Marlar RA et al. Neonatal púrpura fulminans associated with homozigous protein S
deficiency. Lancet 1990; 1:61-62.
20. Koster T, Blann AD, Briet E, et al: Role of clotting factor
VIII in effect of Von Willebrand factor on occurrence of
deep vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 152-155.
27
21. Souto JC, Soria JM, Fontcuberta J. Med Clin Mograf
(Barc) 2002; 3:(Supl 2): 3-7.
22. Rath EZ, FranK RN,Shin DH, et al. Risk factors for retinal vein occlusions. Ophthalmology 1992; 99: 509-14.
23. Eelman M, Bhatt A, Quinlan P. et al. The risk for sistemic
vascular diseases and mortality in patients with central
retinal vein occlusion. Ophthalmology 1990; 97: 1543-8.
24. Hayreh SS, Zimmerman B, McCarthy MJ, et al. Systemic
diseases associated with various types of retinal vein
occlusion. Am J Ophtalmol 2001; 131: 61-77.
25. Fong A, Schatz H. Central retinal vein occlusion in young
adults. Surv Ophtalmol 1993; 37: 393-417.
26. Arend O, Remky A, Jung F, et al. Role of rheologic factors
in patients with acute central vein occlussions. Ophthalmology 1996; 103: 80-86.
27. Glacet-Bernard A, Chabanel A, Lelong F, et al. Elevated
erythrocyte aggregration in patients with central retinal
vein occlussion and without conventional risk factors.
Ophthalmology 1994; 101: 1483-7.
28. Glueck CJ, Bell H, Vadlamani L, et al. Hereditable thrombophilia and hypofibrinolisis. Arch Ophtalmol 1999; 117: 43-9.
29. Bandello F, V’D’Anvelo S, Parlavecchia M, et al. Hypercoagulability and high lipoprotein (a) levels in patients
with central retinal vein occlussion. Thromb Haemost
1994; 72: 39.
30. Costa JR, Krause M, Friedman E, D´Amico DJ. Central
retinal vein occlusion in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Ophthalmol 2001; 131(5):
669-71.
31. Larsson J, Hansson-Lundblad C. Central retinal vein
occlusion in two patients with inflamatory bowel disease.
Retina 2000; 20(6): 681-682.
32. Gonzalvo FJ, Abecia E, Pinilla I, Izaguirre LB, Olivan JM,
Honrubia FM. Central retinal vein occlusion and HELLP
syndrome. Acta Ophtalmol Scand. 2000; 78: 596-8.
33. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et al. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism
among patients with inflamatory bowel disease: a population based cohort study. Thromb Haemost 2001; 85: 430-4.
34. Dhote R, Bachmeyer C, Horellou MH, et al. Central retinal vein thrombosis associated with resistance to activated
protein C. Am J Ophtalmol 1995; 120: 389-9.
35. Hoster T, Rosendaal FR, Briet E, et al. Protein C deficiency in a controlled series of unselected outpatients: an
infrequent but clear risk factor for venous thrombosis.
(Leiden Thrombofilia Study). Blood 1995; 85: 2756-61.
36. Greven C, Wall AB. Peripheral retinal neovascularisation
and retinal occlussion associated with activated protein C
resistance. Am J Ophthalmol 1997; 124: 687-691.
37. Spagnolo BV, Nasrallah F. Bilateral retinal vein occlusion
associated with factor V Leiden mutation. Retina 1998;
18: 377-8.
38. Williamson T, Rumley A, Lowe G. Blood viscosity, coagulation and activated protein C resistance in central retinal vein occlusion: a population controlled study. Br J
Ophthalmol 1996; 80: 203-8.
39. Larsson J, Olafsdottir E, Bauer B. Activated protein C
resistance in young adults with central retinal vein occlusion. Br J Ophtalmol. 1996; 80: 200-2
40. Larsson J, Sellman A, Bauer B. Activated protein C resistance in patients with central retinal vein occlusion. Br J
Ophthalmol . 1997; 81: 832-4.
28
2. Trombosis venosa retiniana y trombofilia: un problema compartido
41. Bertina RM, Rosendaal FR. Venous thormbosis-the interaction of genes and environment. N Engl J Med 1998;
338: 1840-1.
42. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, et al. High risk of cerebral
vein thrombosis in carriers of a prothrombin gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med
1998; 338-1793-7.
43. Greiner K, Hafner G, Burkhard D, et al. Retinal vascular
occlusions and deficiencies in the protein C pathway. Am
J Ophthalmol 1999; 128: 69-74.
44. Vine AK. Retinal vascular occlusions and deficiencies in the
protein C pathway. Am J Ophthalmol 2000; 129: 113-114.
45. Albisinni R, Coppola A, Lofredo M, et al. Retinal vein
occlusion and inherited conditions predisposing to thrombophilia. Thromb Haemost 1998; 80: 702-3.
46. Gottlieb JL, Blice JP, Mestichelli B, et al. Activated protein
C resistance, factor V Leiden, and central retinal vein occlusion in young adults. Arch Ophthalmol 1998; 116: 577-9.
47. Linna T, Ylikorkala A, Kontula K, et al. Prevalence of factor V Leiden in young adults with retal vein occlusion.
Thromb Haemost 1997; 77: 212-24.
48. Hodgkins PR, Perry DJ, Sawcer SJ et al. Factor V and
antithrobin gene mutations in patients with idiopathic central retinal vein occlusion. Eye 1995; 9: 760-2. Solomon
O, Moissiev J, Rosenberg N, et al. Analysis of genetic
polymorphisms related to thrombosis and other risk factors in patients with retinal vascular occlusion. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 617-22.
49. Solomon O, Moissiev J, Rosenberg N, et al. Analysis of
genetic polymorphisms related to thrombosis and other
risk factors in patients with retinal vascular occlusion.
Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 617-22.
50. Verity DH, Vaughan RW, Madanat W, et al. Factor V Leiden mutation is associated with ocular involvement in
Behçcet’s disease. Am J Ophthalmol 199; 128: 352-6.
51. Oner AF, Gurgey A, Gurler A et al. Leiden mutation in
patients with Behçet’s disease. J Rheumatol 1998; 25:496-8.
52. Mammo L, Al-Dalaan A, Bahabri SS, et al. Association of
factor V Leiden with Behçcet’s disease. J Rheumatol
1997; 24: 2196-8.
53. Incorvata C, Lamberti G, Parmeggiani F. Idiopatic central
retinal vein occlusion in a thrombophilic patient with the
heterozygous 20210 G/A protrombine genotype. Am J
Ophtalmol 1999; 128: 247-248.
54. Lowenstein A, Goldstein M, Winder A, et al. Retinal vein
occlusion associated with methylenetetrahydrofolate
reductase mutation. Ophthalmology 1999; 106: 1817-20.
55. Larrson J, Hulberg B, Hilarp A. Hyperhomocysteinaemia
and the MTHFR 677T mutation. In central retinal vein
occlusion. Acta Ophthalmol Scand 1997; 124: 840-1.
56. Cahill M, Karabatzaki M, Donoghue C, et al. Thermolabile MTHFR genotype and retinal vascular occlusive disease. Br J Ophthalmol 2001; 85: 88-90.
57. Omenn GS, Beresford SA, Motlsky AG. Preventing coronary heart disease: B vitamins and homocysteine. Circulation 1998; 97; 421-4.