Desequilibrio de aminoácidos plasmáticos en pacientes autistas y

AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
ORIGINAL
Desequilibrio de aminoácidos plasmáticos en pacientes autistas
y en sujetos con trastorno de déficit de atención
o hiperactividad
M. Zavala a, H.V. Castejón a, P.A. Ortega a, O.J. Castejón a, A. Marcano de Hidalgo a, N. Montiel b
IMBALANCE OF PLASMA AMINO ACIDS IN PATIENTS WITH AUTISM AND SUBJECTS
WITH ATTENTION DEFICIT/HYPERACTIVITY DISORDER
Summary. Introduction. Plasma and brain amino acids are influenced by dietary intake. Alterations of plasma amino acid
concentrations have been reported in neuropsychiatric disorders. Objective. To analyse the plasma amino acid values in
subject diagnosed with autism, with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), and healthy subjects as controls.
Patients and methods. Forty subjects affected by autism, 11 with ADHD and 41 healthy subjects (age range 3-18 years old)
were included in this study. Peripheral venous blood was obtained in fasting condition, collected in EDTA tubes and
centrifuged. Plasma was de-proteinised with sulfosalicylic acid. Amino acids were analysed by ion exchange liquid chromatography with an LKB amino acid analyser with sodium citrate elution system and ninhydrin reaction. Results were expressed
as µmol/L. Results and conclusions. In both disorders a diminution of phenylalanine and glutamine plasma concentrations
was observed beside an increase of glycine. Lysine appeared increased only in autistic subjects. These alterations produce
an imbalance with the rest of plasma amino acids competing at the brain-blood barrier by the same transport system thus
causing alterations in the metabolism and/or transport of amino acids to the brain, altering CNS functions. The phenylalanine
decreasing, beside glycine increasing appear to support the hypothesis of a disorder in the inhibitory neurotransmission
system, especially in ADHD. The diminution of phenylalanine and the increasing of lysine in autism are suggestive that these
two amino acids are metabolically related. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Key words. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Autism. Plasma amino acids.
INTRODUCCIÓN
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
mínima’, constituye la condición psiquiátrica más común en los
niños de edad escolar. Se caracteriza por falta de atención, hiperactividad y comportamiento impulsivo, y afecta al desarrollo
social del niño, tanto en la escuela como en el hogar [6]. Su
prevalencia se estima entre el 3 y el 20% de la población en edad
escolar [2,7-9]. Actualmente, el diagnóstico del autismo y del
TDAH se basa en la historia clínica, aunque últimamente se han
producido avances en las investigaciones bioquímicas, genéticas e imaginológicas de ambos trastornos.
En cuanto a su etiopatogenia, algunos rasgos de comportamiento son parecidos, por lo que es posible que ambos trastornos compartan hipótesis comunes, como las basadas en el concepto de atención [7,9] y en la alteración de la síntesis, regulación o función del sistema dopaminérgico sugerida en el
TDAH, aunque los sistemas noradrenérgico y adrenérgico también pueden verse afectados [7]. Un desequilibrio entre dos
mediadores diferentes puede causar perturbaciones en la conducta, además de la alteración especifica de cada neurotransmisor [10].
Respecto a la acción de neurotransmisores, existen AA que
actúan como neurotransmisores inhibidores (taurina, glicina),
excitadores (glutamato, aspartato), precursores de neurotransmisores (tirosina, fenilalanina, triptófano) o transductores de los
componentes transmisores (glicina y serina, en los procesos de
transmetilación). Todos estos AA derivan de los nutrientes de la
dieta o, por vía endógena, del metabolismo intermediario y de la
degradación de las proteínas [11]; circulan por la sangre libremente o unidas a las proteínas o a las células sanguíneas. La
entrada de los AA en el cerebro depende de las características de
los sistemas de transporte en la barrera hematoencefálica (BHE)
para los diferentes tipos de AA: neutros, ácidos o básicos [12] .
Por tanto, la captación cerebral de AA a través de la BHE dependerá de su concentración plasmática y de la capacidad de los AA
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
401
Sin duda, el desequilibrio de aminoácidos (AA), así como otros
desequilibrios nutricionales, puede afectar el desarrollo cerebral,
alterando el proceso de su maduración estructural y funcional [1],
lo cual podría relacionarse con diversos trastornos neuropsiquiátricos, entre ellos, el autismo y el trastorno por déficit de atención
con hiperactividad (TDAH), ambos caracterizados en elManual
de Diagnóstico y Estadística de la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-IV) [2].
El autismo, descrito inicialmente por Leo Kanner [3], es un
trastorno generalizado del desarrollo que se caracteriza por una
alteración cualitativa de la interacción social y de la comunicación, así como por patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, repetitivos y estereotipados. Estudios previos demuestran que la hiperactividad es una de las enfermedades frecuentemente asociadas al autismo [4,5].
El TDAH, antiguamente denominado ‘disfunción cerebral
Recibido: 07.03.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:06.05.01.
a
Instituto de Investigaciones Biológicas. Laboratorio de Psiquiatría Biológica. Facultad de Medicina. b Laboratorio de Métodos Inmunológicos.
Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo,
Venezuela.
Correspondencia: Dra. María Zavala de Ferrer. Cátedra Libre de Autismo
Infantil. Edificio del Rectorado. Av. Guajira. Vicerrectorado Académico. La
Universidad del Zulia. Maracaibo Edo. Zulia, Venezuela. Telefax: +5861
598324. E-mail: zavalam@ iamnet.com
Agradecimientos. A la Cátedra Libre de Autismo Infantil por la cofinanciación de este trabajo. A los doctores Joaquín Peña y Enoe Medrano, a la
psicóloga Ángela Villalobos y a la nutricionista Gisela Gómez, por la evaluación neurológica, psicológica y nutricional de los pacientes, respectivamente. Al ingeniero Jesús R. Urrieta, por su asistencia técnica. Y a todas las
instituciones que permitieron la interacción con los pacientes.
M. ZAVALA, ET AL
Tabla I. Distribución y características de sexo y edad de los sujetos analizados, de acuerdo a su condición de salud.
Condición
n
Promedio de edad
(años ± DE)
Sexo
Tabla II. Características de los sujetos con autismo, síntomas y trastornos
patológicos asociados.
Paciente Edad
Sexo Síntomas y trastornos patológicos asociados
A1
10
F
Convulsiones
A2
11
M
Hiperactividad
Grupo 1
Autismo
40
9,9 ± 4,7
M= 26
F= 14
Grupo 2
TDAH
11
8,9 ± 3,8
M= 10
F= 01
A3
06
M
Síndrome de Down
A4
05
F
Autoagresividad
Grupo 3
Control sano
41
7,3 ± 3,4
M= 20
F= 21
A5
03
M
Hiperactividad-autoagresión
A6
11
F
Hiperactividad
A7
09
F
Hiperactividad
A8
13
M
–
A9
11
M
–
A10
12
M
a
A11
03
F
Hiperactividad
A12
13
M
Convulsiones
A13
13
M
Autoagresión
A14
15
F
Convulsiones-autoagresión-esclerosis tuberosa
A15
15
M
–
A16
08
M
Hiperactividad
A17
07
M
Convulsiones
A18
15
M
–
A19
05
M
Hiperactividad-autoagresión
A20
05
F
Hiperactividad
A21
05
F
Hiperactividad
A22
07
M
–
A23
16
M
Síndrome de Down
A24
09
M
Convulsiones-hiperactividad
A25
03
F
Hiperactividad
A26
05
M
Hiperactividad
A27
07
M
–
A28
17
M
–
A29
17
F
Convulsiones
A30
05
F
–
A31
18
M
–
A32
06
M
Hiperactividad
A33
15
M
Convulsiones
A34
10
M
–
A35
10
F
Convulsiones
A36
14
M
–
A37
08
F
Convulsiones
A38
03
M
–
A39
16
M
–
de la misma clase para utilizar idéntico sistema de transporte.
Esta capacidad dependerá de las concentraciones relativas de los
AA plasmáticos y de la afinidad relativa de cada AA por el
sistema de transporte [1,12], lo que puede influir en el nivel de
producción de los AA en el cerebro y, por tanto, en la función de
los neurotransmisores específicos [13]. El cerebro es muy sensible a los cambios en la concentración de AA plasmáticos, incluso a niveles fisiológicos [14]. Ejemplos de esta sensibilidad
son la inhibición de la síntesis de proteínas cerebrales cuando
existe hiperfenilalanemia, y la reversión de esta inhibición al
administrarse otros AA neutros grandes (AANG), que compiten
con este aminoácido por el transporte desde la sangre hasta el
cerebro, a través de la BHE. Como el sistema nervioso central
(SNC) depende de la circulación sanguínea para la liberación o
recepción de sustratos esenciales, muchos ciclos metabólicos
cerebrales dependen del control nutricional [10]. Por ejemplo, la
administración de triptófano a animales o a seres humanos aumenta la síntesis de serotonina en el cerebro [15]. Los AA de
cadena ramificada son muy sensibles al déficit dietético; dos de
ellos, la valina y la isoleucina, compiten con otros AANG por el
mismo sistema de transporte en la BHE [10,14]; concentraciones alteradas de estos AA, o un cambio en su relación con otros
AA competidores, pueden advertir de un desequilibrio potencial
en los AA esenciales o de un posible error metabólico de algunos
AA selectivos [16], por lo que variaciones en los AA (en su
concentración o en la relación entre ellos) podrían alterar la
síntesis de algunos neurotransmisores en el SNC, con sus respectivas consecuencias funcionales. Aun cuando los AA sanguíneos no dependen exclusivamente de la dieta, en una muestra
de individuos sanos y bien alimentados de una determinada región, el análisis de sus AA plasmáticos generaría, al promediarlos, un perfil de AA que reflejaría no sólo los hábitos dietéticos
de esa población, sino también, en cierto sentido, los parámetros
bioquímicos y genéticos del metabolismo de sus AA. Tal perfil
podría considerarse luego como representativo (control) de la
población seleccionada. Una vez establecidos los intervalos normales de los AA individuales, las desviaciones en el patrón de
AA plasmáticos en una muestra de sujetos enfermos podrían
suministrar información sobre el estado nutricional o metabólico de tales individuos [17]. De ahí la importancia de analizar los
AA de personas sanas y de compararlos con el perfil de una
muestra de pacientes de la misma región con trastornos neurológicos o psiquiátricos.
Diversas investigaciones sobre AA plasmáticos en pacientes
autistas y en sujetos con TDAH han informado de variaciones en
su concentración [4,13,18-23]. Sin embargo, los resultados de
los AA individuales generan controversia. El propósito de esta
investigación fue analizar el perfil de AA plasmáticos en una
402
F: femenino; M: masculino; –: sin síntoma o patología asociados. a Autista en
remisión.
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
Tabla III. Concentración de aminoácidos plasmáticos en sujetos sanos
(control), con autismo y con trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Además, se expresan los valores de las relaciones glu/tau,
gli/tau y lis/tau en las tres condiciones.
Tau
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
47,88 ± 2,84
40,97 ± 2,09
Gln
347,39 ± 12,84
Glu
44,73 ± 2,78
176,39 ±
TDAH
(n= 11)
37,68 ±
c
5,69
38,92 ± 1,90
204,84 ± 17,33 c
35,77 ±
c
3,93
3,78
245,51 ± 14,67 b
Gli
179,24 ± 10,48
237,10 ± 8,82
Ala
207,99 ± 10,05
188,57 ± 7,52
190,23 ± 15,29
Val
141,89 ± 8,96
146,02 ± 5,66
118,85 ±
8,43
Met
19,20 ± 1,16
20,44 ± 1,33
20,79 ±
1,35
Ile
54,82 ± 3,41
49,88 ± 2,92
43,35 ±
4,78
Leu
104,60 ± 5,79
92,60 ± 3,66
93,64 ±
9,32
Tir
64,12 ± 3,31
59,68 ± 2,19
68,23 ±
4,43
Fen
73,49 ± 5,11
58,52 ± 2,56
His
102,17 ± 6,39
99,91 ± 3,88
a
51,08 ± 4,28 a
91,04 ±
c
5,07
Lis
119,14 ± 7,30
157,07 ± 4,10
138,99 ± 11,73
Arg
71,98 ± 3,80
72,38 ± 3,72
86,11 ±
7,11
Glu/tau
1,01 ± 0,07
1,08 ± 0,10
1,04 ±
0,13
Gli/tau
4,24 ± 0,41
6,41 ± 0,44 c
7,19 ± 0,99 b
Lis/tau
2,90 ± 0,34
4,26 ± 0,29 a
4,13 ±
0,46
Los valores representan el promedio de las concentraciones de los aminoácidos
plasmáticos expresados en µmol/l ± DE. La significación se expresa sólo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05) como por
ANOVA (a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.
muestra de pacientes con autismo y con TDAH, y comparar su
concentración con la de una muestra de sujetos sanos (control),
de edades comparables y de la misma región. Las variaciones
individuales en el perfil de AA podrían ofrecer indicios de la
fisiopatología o de la etiopatogenia de los trastornos neuropsiquiátricos analizados.
PACIENTES Y MÉTODOS
La muestra consistió en 92 niños y jóvenes de la ciudad de Maracaibo (Venezuela), de ambos sexos y con edades comprendidas entre 3 y 18 años. Los
sujetos se clasificaron en tres grupos: un grupo de sujetos autistas (n= 40) y
uno de niños con TDAH (n= 11), ambos grupos diagnosticados por psiquiatras según los criterios del DSM-IV; y un tercer grupo, conformado por
individuos de la misma ciudad y origen étnico, de edades similares, clínicamente sanos, sin trastornos neuropsiquiátricos ni nutricionales, que se tomaron como control.
Los pacientes autistas se seleccionaron de tres instituciones de educación especial: la Unidad de Autismo y la Unidad Olegario Villalobos,
ambas adscritas al Ministerio de Educación, Seccional Zulia, y la fundación privada Peter Alexander de niños autistas del Zulia, en Maracaibo. En
todos los casos se entrevistó a la madre o representante y se obtuvo información sobre los pacientes, así como los antecedentes obstétricos prenatales y perinatales. Los pacientes con TDAH se seleccionaron del Hogar
Clínica San Rafael, en Maracaibo. El grupo control lo conformaron niños
que acudieron a la consulta de control de niños sanos, del Instituto de
Prevención y Asistencia Social del Ministerio de Educación. En todos los
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
grupos de estudio se excluyó a aquellos niños a los que, mediante evaluación nutricional antropométrica, se diagnosticó como desnutridos, a los
que presentaban algún trastorno gastrointestinal o a los que estaban recibiendo algún medicamento que interfiriera en la absorción de alimentos.
En todos los casos se solicitó consentimiento escrito de los padres o representantes para la inclusión del sujeto en el estudio. Asimismo, el protocolo
fue previamente aprobado por el Comité Técnico-Ético del Instituto de
Investigaciones Biológicas. La evaluación clínica de todos los sujetos
incluyó historia pediátrica, neurológica, psiquiátrica, psicológica y nutricional. En la evaluación psicológica de los pacientes autistas se aplicó un
instrumento validado para el estudio de la gravedad del síndrome autista
[24], y para analizar los problemas de conducta de los niños con TDAH se
aplicaron las escalas propuestas por Sattler [25] en cuanto a calificación de
la hipercinesis, adaptación al salón de clases y evaluación de la capacidad
social y personal de los niños.
Recogida y proceso de la muestra sanguínea
Antes de recoger la muestra, se prepararon tubos con un volumen de
ácido sulfosalicílico suficiente para desproteinizar 1 ml de plasma, según
la técnica descrita por Teerlink et al [26]. Las muestras se extrajeron en
horario de mañana (de 7 a 9 h) y los pacientes estaban en ayunas. La
extracción se realizó por venipuntura antecubital y aproximadamente 6
ml de sangre se depositaron en tubos que contenían EDTA como anticoagulante. La sangre se centrifugó inmediatamente a 2.000 g durante 10
min. Se extrajo el sobrenadante, se transfirió a tubos con ácido sulfosalicílico para su desproteinización y se centrifugó de nuevo. Los sobrenadantes se congelaron posteriormente a -20 ºC hasta su posterior análisis
[27,28].
Análisis de aminoácidos
El análisis de aminoácidos se realizó por cromatografía líquida de intercambio iónico, utilizando un analizador de aminoácidos LKB, modelo
4101. La columna (6 mm × 39 cm) se llenó con resina Ultrapac 11, en forma
sódica. El proceso de elución y separación se realizó durante tres horas, con
gradiente de pH obtenido mediante soluciones tampón de citrato de sodio
pH 3,15, 4,15 y 6,40, respectivamente. La temperatura de la columna se
mantuvo a 40 ºC durante la primera hora, y luego se elevó a 70 ºC hasta el
final de la elución. La derivatización poscolumna y la posterior cuantificación se realizó mediante reacción de ninhidrina a 100 ºC y detección a
570 nm, con un colorímetro conectado a un registrador LKB, modelo
302. Como referencia cuantitativa y de calibración del aparato se preparó
una solución patrón que contenía 14 AA, representativa de la muestra
fisiológica (100 nmol/ml en 0,002 N de HCl), la cual se aplicó (0,5 ml)
a la columna antes y después de cada tres o cuatro análisis de las muestras.
Los AA individuales se obtuvieron de Sigma Chemical Co. (St. Louis,
Mo 63178), Merck (Schuchardt, München) y Riedel (De Haen Ag Seelze,
Hannover). Los valores de concentración de los AA libres en el plasma
y de la solución patrón se calcularon directamente de los aminogramas
[28]. Los resultados finales se expresaron en µmol/L. Para cada AA registrado se calculó su valor medio de concentración plasmática en el total
de sujetos de cada grupo de estudio, así como la desviación estándar
(DE). El análisis estadístico de los datos se realizó por medio del Sistema
de Análisis Estadístico SAS/STAT [29]. Para encontrar diferencias significativas entre los grupos se aplicó inicialmente el análisis de la varianza
(ANOVA), con intervalo de confianza del 95%, y luego la prueba t de
Dunnette.
RESULTADOS
En el presente trabajo hemos analizado los AA plasmáticos de una muestra
de sujetos sanos (n= 41), autistas (n= 40) y con TDAH (n= 11); la tabla I
muestra sus características en cuanto a sexo y edad. En la tabla II se expresa
la comorbilidad de los sujetos autistas, en los cuales las patologías más
asociadas eran hiperactividad y síndromes convulsivos. Los sujetos con
TDAH se caracterizaron como del tipo combinado, de acuerdo con la
tipificación del DSM-IV [2]. Aunque en esta muestra no se especificó la
comorbilidad más frecuente, en una muestra mayor de niños con TDAH
(n= 175) analizada por una de los coautores [30], la comorbilidad neuropsiquiátrica más frecuente era la dislexia (6,8%), junto con crisis convulsivas (3,4%) y accidentes repetidos (3,4%), seguido de trastorno disocial
403
M. ZAVALA, ET AL
Tabla IV. Relaciones de cada uno de los aminoácidos neutros grandes
(AANG) plasmáticos en comparación con la suma de los restantes aminoácidos (∑AANG) que compiten en la barrera hematoencefálica por el mismo
sistema L de transporte, en los sujetos analizados (control, autismo, TDAH).
Tabla V. Relaciones de algunos aminoácidos individuales con respecto a
la suma de los restantes ( ∑AA) que compiten en la barrera hematoencefálica por el mismo sistema de transporte, en sujetos sanos (control), con
autismo y con TDAH.
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
TDAH
(n= 11)
Relación
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
TDAH
(n= 11)
Val/ΣAANG
0,33 ± 0,02
0,38 ± 0,01 a
0,32 ± 0,02
Leu/∑AA
0,47 ± 0,02
0,42 ± 0,01
0,51 ± 0,05
Met/ΣAANG
0,04 ± 0,00
0,04 ± 0,00
0,05 ± 0,00
Fen/∑AA
0,28 ± 0,01
0,23 ± 0,01
Ile/ΣAANG
0,11 ± 0,00
0,10 ± 0,00
0,10 ± 0,01
Val/∑A A
0,73 ± 0,04
0,85 ± 0,02 b
0,73 ± 0,07
Leu/ΣAANG
0,24 ± 0,01
0,22 ± 0,01
0,24 ± 0,02
Met/∑A A
0,06 ± 0,04
0,07 ± 0,00
0,08 ± 0,01
Tir/ΣAANG
0,14 ± 0,01
0,13 ± 0,00
0,17 ± 0,01
Fen/ΣAANG
0,15 ± 0,01
0,13 ± 0,00
0,11 ± 0,01
His/ΣAANG
0,23 ± 0,01
0,24 ± 0 ,01
0,23 ± 0,01
a
Los valores representan el índice promedio ± DE. La significación se expresa sólo
en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05)
como por ANOVA (a p< 0,05), comparados con el grupo control.
y retardo mental leve (2,2%). La tabla III muestra las concentraciones
(media ± DE) de los AA plasmáticos en los sujetos sanos, en los autistas
y en los niños con TDAH. Nótese que, en los sujetos autistas, la glicina y
la lisina aumentaron significativamente (p< 0,001), mientras que la glutamina y, en menor medida, la fenilalanina mostraban concentraciones
menores con respecto al grupo control. En los sujetos con TDAH, el único
AA que había aumentado significativamente fue la glicina, mientras que,
al igual que en los autistas, la glutamina y la fenilalanina mostraron valores
menores. En la tabla III también se expresan los resultados del análisis de
la relación glutamina/taurina (glu/tau) y glicina/taurina (gli/tau); mientras
que la relación glu/tau se mantenía en el intervalo de normalidad (alrededor de 1) en los dos trastornos neuropsiquiátricos, la relación gli/tau aumentaba tanto en caso de autismo como de TDAH.
Con el fin de estudiar la capacidad de los AANG (glutamina, glu;
valina, val; metionina, met; isoleucina, ile; leucina, leu; tirosina, tir;
fenilalanina, fen; histamina, his) por el mismo sistema L de transporte en
la BHE, se analizó la relación de cada AA individual respecto al resto de
AANG (Tabla IV). Nótese que, en los autistas, sólo aumentaba la relación
val/∑AANG, con una significación de p< 0,05. En los niños con TDAH,
la única relación que aparecía alterada, disminuyendo, era fen/∑AANG,
con una significación de p< 0,5. La relación del resto de los AA se encontraba dentro del intervalo normal. Se observó también el comportamiento
de otro grupo de AA que compiten por un mismo sistema transportador
(leu, fen, val y met), por lo que se estudió la relación de cada AA individual respecto a la sumatoria del resto (Tabla V); se encontró que la
relación de fenilalanina disminuía tanto en autistas (p< 0,01) como en
niños con TDAH (p< 0,05), mientras que en los primeros, la relación de
valina respecto al resto de los AA competidores aumentaba significativamente (p< 0,01).
En la tabla III se observó también una tendencia (poco significativa) a
disminuir la concentración plasmática de valina en los niños con TDAH, por
lo que se decidió analizar la relación de cada AA estudiado respecto a la
valina (Tabla VI). Se observó que la relación glu/val aumentaba significativamente en los dos trastornos neuropsiquiátricos, mientras que la relación
gli/val sólo se incrementaba de modo significativo en los niños con TDAH.
En los sujetos autistas disminuían las relaciones tau/val, glu/val, ala/val, leu/
val y fen/val, siendo esta última la de mayor significación estadística
(p< 0,001).
En vista del evidente incremento de la concentración de lisina en los
sujetos autistas, se decidió analizar la relación de cada uno de los AA respecto a la lisina (Tabla VII); se encontró que, exceptuando el valor de la relación
gli/lis, las restantes relaciones de los AA mostraron valores mucho menores.
Por el contrario, en los niños con TDAH, los valores de las relaciones gln/
lis, glu/lis y fen/lis aumentaron significativamente; sólo se observó disminución de los valores en las relaciones tau/lis y met/lis.
404
b
0,22 ± 0,02 a
Los valores representan el índice promedio ± DE de cada relación. La significación
se expresa sólo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette
(p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01), comparados con el grupo control.
Tabla VI. Relación de aminoácidos individuales con respecto a valina en
sujetos sanos (control), con autismo y con TDAH.
Relación
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
0,40 ± 0,04
0,29 ± 0,02 b
0,32 ± 0,03
Gln/val
2,84 ± 0,20
1,24 ± 0,05
c
1,73 ± 0,11
Glu/val
0,39 ± 0,05
0,28 ± 0,02 a
0,30 ± 0,02
Gli/val
1,44 ± 0,12
1,70 ± 0,08
2,16 ± 0,20 b
Ala/val
1,65 ± 0,12
1,33 ± 0,06 a
1,62 ± 0,10
Met/val
0,15 ± 0,02
0,14 ± 0,01
0,18 ± 0,02
Ile/val
0,42 ± 0,02
0,35 ± 0,02
0,40 ± 0,06
Leu/val
0,81 ± 0,05
0,65 ± 0,02 b
0,86 ± 0,12
Tir/val
0,52 ± 0,04
0,42 ± 0,02
0,60 ± 0,06
Fen/val
0,55 ± 0,03
0,41 ± 0,02 c
0,45 ± 0,05
His/val
0,81 ± 0,05
0,71 ± 0,03
0,80 ± 0,06
Lis/val
0,95 ± 0,07
1,14 ± 0,06
1,21 ± 0,11
Arg/val
0,57 ± 0,04
0,52 ± 0,03
0,73 ± 0,06
Tau/val
TDAH
(n= 11)
b
Los valores representan el índice promedio ± DE de cada relación. La significación se expresa sólo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de
Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.
DISCUSIÓN
Hemos estudiado una población de autistas y de sujetos con TDAH
de la ciudad de Maracaibo (Venezuela), con el objetivo de establecer si el patrón de sus AA plasmáticos muestra alteraciones con
respecto al patrón de una población del mismo grupo de edad, sana
y de la misma ciudad. Los valores de las concentraciones de los
AA plasmáticos obtenidos en el grupo control son comparables o
están comprendidos en los intervalos descritos por otros investigadores en el plasma de niños y jóvenes sanos de edades similares
[17,31]. Sin embargo, los valores de taurina y glutamato permanecen cerca de los límites inferiores de la normalidad. Estos
valores se mantuvieron bajos también en el resto de los grupos
analizados. Diversas investigaciones en sujetos adultos [31,32]
informan de valores similares, o incluso inferiores: Perry et al
[18] notifican valores de glutamina inferiores en 40 niños sanos
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
Tabla VII. Relación de aminoácidos individuales con respecto a lisina en
sujetos sanos (control), con autismo y con TDAH.
Relación
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
TDAH
n= 11)
Tau/lis
0,48 ± 0,04
0,27 ± 0,02 c
0,27 ± 0,03 a
Gln/lis
3,21 ± 0,15
1,15 ± 0,04 c
1,55 ± 0,16 c
Glu/lis
0,44 ± 0,03
0,25 ± 0,01 c
0,28 ± 0,04 b
Gli/lis
1,60 ± 0,06
1,93 ± 0,05
1,93 ± 0,22
Ala/lis
1,88 ± 0,13
1,24 ± 0,05 c
1,47 ± 0,18
0,18 ± 0,02
0,13 ± 0,01
b
0,16 ± 0,02
b
0,92 ± 0,10 a
Val/lis
Met/lis
1,27 ± 0,09
0,94 ± 0,04
Ile/lis
0,51 ± 0,04
0,32 ± 0,02 b
0,33 ± 0,04 a
Leu/lis
0,96 ± 0,08
0,60 ± 0,02 c
0,69 ± 0,07
Tir/lis
0,60 ± 0,04
0,39 ± 0,02 c
0,53 ± 0,06
Fen/lis
0,67 ± 0,06
0,37 ± 0,01
c
His/lis
0,92 ± 0,09
0,63 ± 0,02 b
0,69 ± 0,05
0,64 ± 0,03
c
0,68 ± 0,07
Arg/lis
0,46 ± 0,02
0,39 ± 0,04 b
Los valores representan el índice promedio ± DE de cada relación. La significación se expresa sólo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de
Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA ( a p< 0,05, b p< 0,01, c p< 0,001), comparados con el grupo control.
Tabla VIII. Relación de dos aminoácidos neutros pequeños (glicina, alanina) con respecto a la suma de aminoácidos neutros grandes (∑AANG)
determinados en el plasma de sujetos sanos (control), con autismo y con
TDAH.
Relación
Control
(n= 41)
Autismo
(n= 40)
TDAH
(n= 11)
ΣAANG
554,6 ± 29,68
529,6 ± 17,26
481,7 ± 25,73
Gli/ΣAANG
0,34 ± 0,02
0,46 ± 0,02 a
0,51 ± 0,04 a
Ala/ΣAANG
0,39 ± 0,02
0,36 ± 0,01
0,40 ± 0,04
Los valores representan el índice promedio ± DE de cada relación. La significación
se expresa sólo en aquellos valores que fueron significativos tanto por t de Dunnette (p< 0,05) como por ANOVA (a p< 0,001), comparados con el grupo control.
y 34 niños autistas de los mismos intervalos de edad. Ello puede
deberse al material empleado en la toma de la muestra sanguínea, pues se ha demostrado que venipunturas repetidas producen
un descenso particular en los niveles de taurina y de glutamato
plasmáticos [31]. Éste puede haber sido nuestro caso, si consideramos que la muestra mayoritariamente se componía de niños,
por su edad, inquietos, lo que todavía se evidencia más en niños
autistas y con TDAH, en quienes la toma de la muestra sanguínea resulta muy difícil.
Los valores superiores de glicina y de lisina en el plasma de
los sujetos autistas difieren de los de Perry et al [18], quienes
únicamente informaron de una disminución de metionina, isoleucina y leucina; estos dos últimos AA también habían disminuido en un estudio previo realizado en nuestro laboratorio [4]
en pacientes autistas, los cuales se compararon con un número
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
menor de sujetos control. Los valores superiores de glicina y
lisina contrastan también con los de Moreno et al [19], quienes
notificaron un aumento de los niveles de aspartato, glutamato y
leucina.
Hemos informado también de la disminución de las concentraciones de glutamina en los sujetos con autismo y TDAH. Este
hallazgo coincide con el de Moreno et al [19], quienes notificaron
una disminución de glutamina en el plasma de sujetos autistas.
También se ha observado un descenso de glutamina plasmática en
otra condición neuropsiquiátrica, la corea de Huntington [32].
Los valores inferiores de fenilalanina en los pacientes con
TDAH coinciden con los notificados por Bornstein et al [22] en
esta condición neuropsiquiátrica. Sin embargo, en nuestra investigación, la concentración de fenilalanina plasmática disminuía tanto en el TDAH como en el autismo. Al analizar la relación de estos AA con respecto al resto de los AANG se encontró
que la relación fen/AANG sólo disminuía en el grupo de sujetos
con TDAH. El descenso de uno o varios AA, y su relación con
los otros AA competidores por el mismo sistema de transporte
hacia el cerebro, produce un desequilibrio que es aprovechado
por el resto de AA competidores para penetrar y acumularse en
el cerebro. Probablemente sea éste el caso de la fenilalanina en
los sujetos con TDAH y de la valina en los autistas. La fenilalanina es un precursor de la tirosina, y ésta, a su vez, de las catecolaminas. Las neuronas captan la tirosina de un modo activo y
la transforman en dopa, primero, y dopamina, posteriormente,
mediante la acción de los enzimas tirosina-hidroxilasa y decarboxilasa. La dopamina se almacena en l as neuronas dopaminérgicas, mientras que en las neuronas noradrenérgicas se transforma en noradrenalina por acción del enzima dopamina-betahidroxilasa [33]. Las neuronas dopaminérgicas actúan en el
control del movimiento y regulan la memoria y el comportamiento sexual. Nuestros resultados parecen apoyar la hipótesis
de que el TDAH constituye un trastorno del sistema de control
inhibitorio [7,9,34], en el cual se alteran principalmente la
dopamina y la noradrenalina.
Los AA neutros pequeños, como la alanina y la glicina, también compiten con los otros AA neutros que atraviesan la BHE con
el mismo sistema transportador. En nuestra investigación, la glicina aumentaba en el TDAH y en el autismo. El hecho de que la
glicina fuera el único AA que aumentara significativamente en
el plasma de los pacientes con TDAH apoya aún más la hipótesis
de la alteración del sistema inhibitorio en este trastorno. Dicha
alteración podría ocurrir también en los sujetos autistas, especialmente en aquellos que cursan con hiperactividad asociada
[4]. Se ha considerado la glicina como un AA neurotransmisor
inhibitorio que se libera principalmente en la médula espinal
[35], se ha especulado que podría ejercer un efecto neurotóxico
en el cerebro, y se ha informado de valores superiores en el
plasma de niños con hiperglicinemia cetósica del recién nacido
y de niños con enfermedades debilitantes, con pérdida de peso
[36]. Los pacientes analizados en la presente investigación no
presentaban desnutrición.
En los sujetos autistas, además de la glicina, también aumentaba la lisina plasmática. Se ha informado que, en el proceso de
síntesis de las proteínas [37], cuando un AA es limitante, otros
AA intentan suplir esta deficiencia incrementando su concentración para facilitar su oxidación. El requerimiento de un AA
como la lisina puede determinarse mediante la oxidación de
otros como la fenilalanina; por tanto, las concentraciones plasmáticas de fenilalanina (y de metionina) [38,39] se han consi-
405
M. ZAVALA, ET AL
derado como indicadores en los estudios metabólicos y de oxidación de AA, sobre todo la fenilalanina [40,41]. La disminución de fenilalanina y el aumento de lisina observados en el
plasma de los pacientes autistas permiten sugerir su correlación metabólica.
Otro resultado que llamó la atención en pacientes autistas
fue el aumento en la relación val/AANG, aunque los valores de
valina plasmática se encontraban dentro de un intervalo normal.
Un cambio en la relación de valina con respecto a los otros AA
competidores podría indicar un potencial desequilibrio en los
AA esenciales o un posible error metabólico de algunos AA en
particular [16]. Además, las diversas relaciones de la valina
plasmática con otros AA se consideran como las variables más
significativas para detectar cualquier forma y grado de desnutrición [17,42-44], aunque, como se ha referido, los sujetos analizados en esta investigación presentaban una nutrición adecuada.
El aumento de la relación gln/val y gli/val en los niños con
TDAH, y de gln/val en los sujetos autistas, podría indicar la
existencia de un desequilibrio de este AA esencial, común a
ambas enfermedades. Estas deficiencias y desequilibrios conducen a limitaciones en la síntesis de algunas proteínas tisulares
[45], incluyendo las del tejido nervioso.
En ambos trastornos neuropsiquiátricos se observó un descenso de la glutamina plasmática, que regula la degradación de
las proteínas hepáticas; este proceso, además de desempeñar
un importante papel en la remodelación y en el mantenimiento
de la estructura y la función celulares, permite suministrar, a
los diferentes órganos y tejidos, las cantidades requeridas de
AA para la gluconeogénesis y otras reacciones oxidativas y de
biosíntesis. Este intercambio se realiza a través de los AA plasmáticos [46]. Un descenso en los niveles plasmáticos de glutamina es suficiente para que se estimule la proteolisis en el
hígado. El hecho de que dos de los AA reguladores, la fenilalanina y la glutamina, disminuyan en el TDAH y en el autismo
induce a pensar que se ha alterado algún proceso en el metabolismo o en el transporte de estos AA reguladores, y que esta
alteración influye negativamente en la estructura y la función
del SNC.
Investigaciones previas han sugerido que las concentraciones
plasmáticas de taurina y de glutamato podrían estar interrelacionadas, y que una relación alterada glu/tau podría indicar un trastorno metabólico. En sujetos sanos, la relación glu/tau tiene usualmente un valor cercano a la unidad (18). En nuestra investigación,
el grupo control presentó un valor de 1,01; el de autistas, 1,08, y
el de sujetos con TDAH, 1,04. Este resultado confirma que el
procedimiento de análisis de los AA fue el adecuado y que en el
autismo y en el TDAH, la relación glu/tau es normal y estable.
Otro hallazgo interesante fue la elevada concentración de lisina plasmática sólo en los sujetos autistas. Este resultado confirma los que se habían notificado previamente [4], es decir, que una
alta concentración de lisina se relaciona principalmente con el
autismo, más que con las enfermedades asociadas al mismo.
Cuando se analizó la relación de cada AA individual respecto
a la lisina se observó que, exceptuando la relación gli/lis, las restantes relaciones disminuían muy significativamente en los sujetos autistas; en los sujetos con TDAH, sólo dos relaciones (tau/lis
y met/lis) disminuían, mientras que otras cuatro (gln/lis, glu/lis,
fen/lis e ile/lis) aumentaban. Estos desequilibrios sugieren que en
ambos trastornos, principalmente en el autismo, existe una alteración en el metabolismo o en el sistema de transporte de la lisina.
Un aumento de la casuística de niños con TDAH podría confirmar
o descartar esta hipótesis.
En conclusión, los hallazgos obtenidos en las concentraciones plasmáticas de AA de sujetos autistas y con TDAH,
especialmente en lo que se refiere a su desequilibrio, parecen
indicar una afectación del sistema de neurotransmisión inhibidora en ambos trastornos neuropsiquiátricos, especialmente en
el TDAH, además de alteraciones metabólicas de síntesis o
degradación de los AA que podrían afectar la estructura y la
función del SNC en dichos trastornos. Estos resultados podrían
servir de base para futuras investigaciones sobre su fisiopatología o etiopatogenia.
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AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
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DESEQUILIBRIO DE AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
EN PACIENTES AUTISTAS Y EN SUJETOS CON TRASTORNO
DE DÉFICIT DE ATENCIÓN CON HIPERACTIVIDAD
Resumen. Introducción. Los aminoácidos en la dieta influyen en su
concentración en el plasma y en el cerebro. En pacientes neuropsiquiátricos se ha descrito alteración en la concentración de aminoácidos plasmáticos. Objetivos. Analizar el perfil de aminoácidos plasmáticos en pacientes con autismo, con trastorno de déficit de atención con
hiperactividad (TDAH) y sujetos sanos (control). Pacientes y métodos.
Se analizaron 40 pacientes autistas, 11 con TDAH y 41 sujetos sanos
con edades comprendidas entre 3 y 18 años. La sangre, obtenida en
ayunas por punción venosa, se recogió en tubos con EDTA; se centrifugó y el plasma se desproteinizó con ácido sulfosalicílico. El análisis
de aminoácidos se realizó por cromatografía líquida de intercambio
iónico, en un analizador de aminoácidos LKB, sistema de elución de
citrato de sodio y reacción de ninhidrina. Los resultados se expresaron
en µmol/l. Resultados y conclusiones. En ambos trastornos se apreció
disminución de las concentraciones plasmáticas de glutamina y fenilalanina, así como aumento de la glicina. La lisina sólo apareció aumentada en los casos de autismo. Estas alteraciones producen un
desequilibrio con el resto de los aminoácidos que compiten en la
barrera hematoencefálica por el mismo sistema de transporte, afectándose el metabolismo y transporte de estos aminoácidos hacia el
cerebro y, por consiguiente, la función del SNC. La disminución de
fenilalanina y el aumento de glicina parecen apoyar la hipótesis del
trastorno de la neurotransmisión inhibitoria en ambos trastornos,
aunque principalmente en el TDAH. La disminución de fenilalanina y
el aumento de lisina en autistas sugiere que estos dos aminoácidos
están relacionados metabólicamente. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Palabras clave. Aminoácidos. Autismo. Trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
DESEQUILÍBRIO DE AMINOÁCIDOS PLASMÁTICOS
EM DOENTES AUTISTAS E EM INDIVÍDUOS COM PERTURBAÇÃO DE DÉFICE DE ATENÇÃO COM HIPERACTIVIDADE
Resumo. Introdução. Os aminoácidos na dieta influem na sua concentração no plasma e no cérebro. Foi descrita a alteração na concentração de aminoácidos plasmáticos em doentes neuropsiquiátricos.
Objectivos. Analisar o perfil de aminoácidos plasmáticos em doentes
com autismo, com perturbação de défice de atenção com hiperactividade (PDAH) e em indivíduos sãos (controlo). Doentes e métodos.
Foram analisados 40 doentes autistas, 11 com PDAH e 41 indivíduos
sãos, com idades compreendidas entre os 3 e os 18 anos. O sangue,
obtido em jejum por punção venosa, foi colhido para tubos com EDTA,
foi centrifugado e o plasma desproteinizado com ácido sulfosalicílico.
A análise de aminoácidos foi realizada mediante cromatografia líquida por troca de iões, num analisador de aminoácidos LKB, sistema de
eluição com citrato se sódio e reacção de ninidrina. Os resultados
foram expressos em µmol/l. Resultados e conclusões. Em ambas as
perturbações observou-se diminuição das concentrações plasmáticas
de glutamina e fenilalanina, assim como aumento de glicina. A lisina
apenas apareceu aumentada nos casos de autismo. Estas alterações
produzem um desequilíbrio com os restantes aminoácidos que competem na barreira hematoencefálica pelo mesmo sistema de transporte,
afectando o metabolismo e o transporte destes aminoácidos para o
cérebro e, por conseguinte, a função do SNC. A diminuição de fenilalanina e o aumento de glicina parecem apoiar a hipótese de perturbação da neurotransmissão inibitórias em ambas as perturbações, mas
principalmente na PDAH. A diminuição de fenilalanina e o aumento
de lisina em autistas sugere que estes dois aminoácidos estão relacionados metabolicamente. [REV NEUROL 2000; 33: 401-7]
Palavras chave. Aminoácidos. Autismo. Perturbação de défice de
atenção com hiperactividade.
REV NEUROL 2001; 33 (5): 401-407
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