composicion liquida acuosa de sabor agradable para farmaco de

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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2 196 355
kInt. Cl. : A61K 31/075
11 Número de publicación:
7
51
ESPAÑA
A61K 31/505
A61K 9/00
A61K 47/26
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97936470.0
kFecha de presentación: 07.08.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 938 302
kFecha de publicación de la solicitud: 01.09.1999
T3
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k
54 Tı́tulo: Composición lı́quida acuosa de sabor agradable para fármaco de sabor amargo.
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73 Titular/es: Ascent Pediatrics, Inc.
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72 Inventor/es: Anaebonam, Aloysius O.;
k
74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 07.08.1996 US 692081
8125 N. Hayden Road
Scottsdale, Arizona 85258, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.12.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 196 355 T3
16.12.2003
Aviso:
k
k
Clemente, Emmett y
Fawzy, Abdel A.
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 196 355 T3
DESCRIPCION
Composición líquida acuosa de sabor agradable de un fármaco de sabor amargo.
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Campo técnico
La presente invención trata de una composición de fármacos lı́quida y, más concretamente, de una
composición farmacéutica lı́quida acuosa de sabor agradable que contiene un fármaco por lo demás de
sabor amargo.
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Técnica anterior
Muchos fármacos útiles y eficaces, tienen un sabor amargo cuando se disuelven en una forma lı́quida o
incluso cuando se administran como pı́ldoras o comprimidos. Son ejemplos de tales fármacos el acetaminofeno, la terfenadina, la guaifenesina, la trimetoprima, la prednisolona, el ibuprofeno, el fosfato sódico de
prednisolona, la metacolina, la neostigmina, la epinefrina, el albuterol, el clorhidrato de pseudoefedrina,
la difenhidramina, el maleato de clorfeniramina, la fenotiazina, la clorpromazina, el clordiazepóxido, la
amitriptilina, los barbitúricos, la difenilhidantoı́na, la cafeı́na, la morfina, el demerol, la codeı́na, el lomotı́l, la lidocaı́na, el ácido salicı́lico, las sulfamidas, el fosfato sódico de prednisolona, la cloroquina,
una preparación de vitaminas, minerales y las penicilinas. Por lo tanto, estos y otros fármacos de sabor
amargo se acondicionan habitualmente para la administración por vı́a oral como pı́ldoras o comprimidos
recubiertos o como polvo o gránulos comprimidos dentro de una cápsula para que el medicamento de
sabor amargo no entre en contacto con la lengua durante la administración oral.
Aunque el suministro en una forma anterior en comprimido o pı́ldora o dentro de una cápsula supera
el problema del sabor desagradable de varios medicamentos valiosos para la mayorı́a de la población
adulta que usa esos fármacos, muchos adultos y muchos niños tienen dificultades para tragar las pı́ldoras
o los comprimidos o no pueden tragarlos, y de ese modo no sacan provecho de esos fármacos. La patente
de Estados Unidos N◦ 5.455.049, de reciente publicación, ilustra una técnica que tuvo éxito para superar
el problema del sabor amargo asociado con la terfenadina administrada por vı́a oral.
El documento EP-A-0052085 describe suspensiones de vincamina que contienen glicirricinato de amonio y polivinilpirrolidona. El documento US-A-5154926 describe un jarabe que contiene fenobarbital o
acetaminofeno y un poliol y/o un polı́mero de un poliol.
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La descripción que viene a continuación ilustra otra solución más general para los problemas tanto
del sabor amargo como de la administración de una forma posológica sólida tal como una pı́ldora o una
cápsula que es aplicable para adultos y niños que tienen dificultades para tragar o no pueden tragar
pı́ldoras, cápsulas y similares, ası́ como un modo de administración alternativo para la población general.
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Breve resumen de la invención
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La presente invención contempla una composición farmacéutica lı́quida transparente. Esa composición
comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fármaco de sabor amargo que se encuentra disuelta o en dispersión en un medio acuoso que contiene no más de 2 % de etanol. Ese medio acuoso
consiste esencialmente en agua, 5 a 30 por ciento en peso de polivinilpirrolidona (PVP), 35 a 55 por
ciento en peso de un poliol C3 -C6 , 0,01 a 0,5 por ciento en peso de glicirricinato de amonio y una o más
esencias. La composición lı́quida acuosa es transparente y tiene un sabor agradable cuando se administra
por vı́a oral, es decir, está exenta de poseer un sabor amargo que se asociarı́a en otras circunstancias con
el fármaco de sabor amargo.
En la práctica preferida, el fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento en peso y el glicirricinato de amonio está presente en una relación ponderal
con respecto al fármaco de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 2:1, y preferiblemente en aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:10. Preferiblemente, la PVP está presente en 5 a 20, y más
preferiblemente en 7 a 15 por ciento en peso, el fármaco en aproximadamente uno a aproximadamente 3
por ciento en peso, con el glicirricinato presente en la relación ponderal antes indicada, y muy preferiblemente en una relación ponderal con respecto al fármaco de aproximadamente 1:20.
La presente invención tiene varias virtudes y ventajas.
Una virtud es que una composición que se contempla tiene un sabor agradable que permite que se la
administre a niños sin la reticencia habitualmente observada en los niños para tomar el fármaco de sabor
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amargo.
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Una ventaja de la invención es que la composición que contiene el fármaco de sabor amargo se proporciona como un lı́quido para que pueda ser tomada por aquellas personas que tienen dificultades para
tragar o no pueden tragar formas sólidas habituales del fármaco como una pı́ldora, un comprimido o una
cápsula.
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Otra virtud de la invención es que una composición que se contempla está exenta de etanol de modo
que la pueden tomar niños a los que normalmente no se darı́an composiciones farmacéuticas que contienen
etanol.
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Otra ventaja de la invención es que una composición que se contempla es transparente, en dispersión
homogénea y que no sedimenta de modo que no es necesario volver a poner la medicación en suspensión
dentro de la composición antes de cada administración y que cada dosis contiene la cantidad deseada del
medicamento.
Otras virtudes y ventajas más de la invención resultarán obvias para aquellos expertos en la materia
a partir de la descripción que viene a continuación.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención contempla una composición farmacéutica lı́quida que contiene un fármaco de
sabor normalmente amargo como ingrediente activo. Sin embargo, una composición que se contempla
tiene por lo menos un sabor agradable, cuando no un sabor bueno cuando se administra por vı́a oral.
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El fármaco de sabor en otras circunstancias o normalmente amargo se disuelve o dispersa en un medio
acuoso que es transparente. Es decir, la composición del fármaco e ingredientes distintos de la esencia,
incluso cuando no forman una solución verdadera, no es turbia o lechosa en el medio acuoso. No se sabe
en la actualidad si el medio acuoso que contiene el fármaco y otros ingredientes es una solución verdadera
o una dispersión que no sedimenta, pero aquella composición que contiene sus distintos constituyentes que
se analiza más adelante es transparente como lo serı́a una solución verdadera o una dispersión coloidal.
Una composición farmacéutica que se contempla está exenta de etanol (alcohol etı́lico). El etanol se
usa a menudo en composiciones medicinales acuosas como disolvente para el medicamento activo. Sin
embargo, debido a sus posibles efectos sobre los niños, no se utiliza el etanol en una composición que se
contempla, o cuando se usa, está presente en una cantidad de aproximadamente dos por ciento, y más
preferiblemente uno por ciento en volumen o menos.
De una composición que se contempla se dice que tiene un medio acuoso porque el agua está presente
como un ingrediente importante.
Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fármaco de sabor amargo está presente también en una
composición que se contempla como el ingrediente activo. Los ejemplos de fármacos de sabor amargo
incluyen al acetaminofeno, la terfenadina, la guaifenesina, la trimetoprima, la prednisolona, el ibuprofeno,
el fosfato sódico de prednisolona, la metacolina, la neostigmina, la epinefrina, el albuterol, el clorhidrato
de pseudoefedrina, la difenhidramina, el maleato de clorfeniramina, la fenotiazina, la clorpromazina, el
clordiazepóxido, la amitriptilina, los barbitúricos, la difenilhidantoı́na, la cafeı́na, la morfina, el demerol,
la codeı́na, el lomotı́l, la lidocaı́na, el ácido salicı́lico, las sulfamidas, el fosfato sódico de prednisolona, una
preparación de vitaminas, uno o más minerales tales como una sal de hierro y mezclas de una preparación
de vitaminas y uno o más minerales, la cloroquina y las penicilinas. La determinación de un sabor amargo
se lleva a cabo por prácticas corrientes, bien conocidas, y es una caracterı́stica que a menudo se enumera
junto con la descripción del fármaco en textos tales como The Merck Index, 11a¯ ed., S. Budavari y col.,
eds., Merck & Co, Inc., Rahway, NJ (1989) y Remington’s Phramaceutical Sciences, 18a¯ ed., A. Gennaro
ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
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Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fármaco de sabor amargo es una concentración del
fármaco, que cuando se encuentra presente en un volumen predeterminado de la composición, proporciona una posologı́a terapéutica. Deberı́a resultar obvio que una concentración terapéuticamente eficaz
de un fármaco de sabor amargo es o puede ser distinta para cada fármaco. Además, esa cantidad puede
ser distinta también para el mismo fármaco cuando se contemplan composiciones formuladas para niños
y para adultos.
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Las posologı́as terapéuticas de un fármaco de sabor amargo que se contempla son bien conocidas y
se pueden conseguir en los textos indicados anteriormente ası́ como en el Physicians’ Desk Reference,
Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ o Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 8a
¯ ed., Gilman y col. eds, McGraw Hill, Inc., Nueva York, NY (1993). Más adelante se
proporcionan tı́picas posologı́as terapéuticas y cantidades terapéuticamente eficaces de tı́picos fármacos
de sabor amargo.
Las cantidades tı́picas de fármaco de sabor amargo están presentes en 0,1 a 10 por ciento en peso, y
preferiblemente en 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición acabada. El fármaco de sabor amargo se
encuentra más preferiblemente presente en uno a 3 por ciento en peso de la composición acabada.
Además del agua y del fármaco de sabor amargo, una composición que se contempla contiene también
5 a 30 por ciento en peso de polivinilpirrolidona (PVP), preferiblemente 5 a 20 por ciento en peso, y más
preferiblemente 7 a 15 por ciento en peso de PVP. La PVP se puede conseguir en el mercado de varios proR
K25,
veedores bajo varias denominaciones. Las PVP que se venden bajo la marca comercial KOLLIDON
K30 y K90 que tienen pesos moleculares promedios en peso de 28.000-34.000, 44.000-54.000 y 1.000.0001.500.000, respectivamente, se prefieren para uso aquı́, con mayor preferencia por la K25 y la K30.
La PVP se disuelve o se pone en dispersión en el agua del medio acuoso y sirve para ayudar a disolver
o poner en dispersión el fármaco de sabor amargo en ese medio, ası́ como para enmascarar el sabor del
fármaco de sabor amargo. Las descripciones del libro de Volker Bühler, Kollidon, BASF Aktiengesellshaft,
Ludwigshafen, Alemania (1992) enseñan el uso de la PVP tanto como un adyuvante de solubilización
para varios fármacos ası́ como para enmascarar el sabor amargo del acetaminofeno. Una formulación
tı́pica para una composición oral que contiene PVP y acetaminofeno se proporciona en la página 113,
tabla 81 del texto de Bühler anterior, pero que sepa el inventor, no existe producto comercial que saque
provecho de esa combinación de ingredientes y efectos, lo cual indica que esos efectos de endulzado no
son suficientes para proporcionar un producto útil.
Una composición que se contempla contiene también 35 a 55 y más preferiblemente aproximadamente
45 a 55 por ciento en peso (como sólidos o lı́quidos no volátiles) de un poliol C3 -C6 . Los polioles C3 -C6
tı́picos incluyen al propilenglicol, la glicerina (el glicerol), la treosa, el treitol, la eritrosa, el eritritol, la
ribosa, la arabinosa, la lixosa, el sorbitol, la sorbosa, la glucosa, la manosa, la galactosa, la xilosa, la
fructosa y similares.
Un poliol C3 -C6 desempeña la doble función de ser un disolvente para el sistema ası́ como de ser
un agente enmascarante del sabor amargo. En una realización preferida, se utiliza una mezcla de dos
o más polioles C3 -C6 . Una mezcla preferida de este tipo utiliza un poliol C3 tal como la glicerina o
el 1,3-propanodiol (propilenglicol) y uno o más polioles C6 tales como el maltitol NF (un producto de
hidrólisis del almidón que contiene aproximadamente 75 por ciento en peso de sólidos secos de los que
como mı́nimo aproximadamente 50 por ciento es D-maltitol y aproximadamente 15 por ciento o menos
es D-sorbitol y se puede conseguir bajo la marca comercial LYCASINT M de Roquette Corp., Grunee, IL,
la fructosa tal como la que se puede conseguir bajo la marca KRYSTART M , de A.E. Staley Mfg. Co.,
Decatur, IL, que se vende como un lı́quido acuoso del que aproximadamente el 77 por ciento en peso es
fructosa, ası́ como azúcares tales como la glucosa, el xilitol, el sorbitol y similares. Se señala que cada
molécula de maltitol se compone de una pluralidad de polioles C6 unidos los unos a los otros y de esta
manera, se considera que es un poliol C3 -C6 como lo es la sacarosa. Esta mezcla, cuando se utiliza, se
encuentra tı́picamente presente en una relación ponderal de 1:4 a aproximadamente 3:5, poliol C3 con
respecto a C6 como productos no volátiles. En otra realización preferida, los polioles distintos de un
poliol C6 constituyen menos que aproximadamente el 5 por ciento en peso de la composición total.
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Curiosamente, el uso de los polioles C3 -C6 anteriores junto con la PVP no es suficiente para enmascarar adecuadamente el sabor amargo del fármaco de sabor amargo. Este hecho se mantiene incluso cuando
se mezclan con la composición edulcorantes adicionales tales como la sacarina de sodio USP presente en
0,05-2 por ciento en peso o el aspartamo presente en 0,1 a 2 por ciento en peso y esencias adicionales.
Aún se necesita que esté presente un agente de endulzado adicional.
Se encuentra que este agente de endulzado adicional es el glicirricinato de amonio que puede estar
presente en aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 por ciento en peso como glicirricinato de amonio mismo. El glicirricinato de amonio se encuentra preferiblemente presente en una relación ponderal
con respecto al fármaco de sabor amargo en otras circunstancias de 1:50 a 2:1, más preferiblemente 1:50
a 1:10, y muy preferiblemente en una relación ponderal de 1:20 glicirricinato de amonio con respecto al
fármaco.
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El glicirricinato de amonio se puede conseguir como una solución al 10 % en peso en glicerina o propiR
MM110
lenglicol de MacAndrews & Forbes Company de Camden NJ bajo el nombre MAGNASWEET
o MM115, y también como un polvo blanco, amorfo como MM150. El glicirricinato de amonio es la sal
monoamónica de una saponina triterpenoide que constituido por una aglicona del ácido glicirético y un
resto de azúcar de dos unidades de ácido glucurónico unidas la una a la otra. El fabricante afirma de este
material que es aproximadamente 50 a aproximadamente 100 veces más dulce que la sacarosa, y se sabe
que es útil para enmascarar el amargor.
Aunque el glicirricinato de amonio es un conocido agente enmascarador del amargor como lo es la
PVP, ninguno de los dos materiales solos o con los edulcorantes y esencias analizados anteriormente es
suficiente para enmascarar el sabor amargo de un fármaco de sabor amargo que se contempla. Más
bien, la PVP y el glicirricinato de amonio parecen potenciarse mutuamente para proporcionar el efecto
enmascarador del amargor deseado.
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El mecanismo a través del cual se consigue el enmascaramiento del amargor se desconoce. Sin embargo, sin desear estar atado por la teorı́a, se cree que se forma un complejo entre la PVP, el fármaco y
el glicirricinato de amonio, en particular porque hay tan poco glicirricinato presente.
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El libro de Bühler, Kollidon, BASF Aktiengesellshaft, Ludwigshafen, Alemania (1992) antes mencionado enseña que la PVP forma complejos con los compuestos aromáticos, en particular aquellos fármacos
que tienen también grupos hidrófilos que pueden formar enlaces de hidrógeno tales como grupos carboxilo,
hidroxilo y amino. Véase también, Horn y col., J. Pharm. Sci., 71:1021-126 (1982). Los fármacos de
sabor amargo que se contemplan tienen uno o más anillos, la mayorı́a de los cuales son aromáticos, y por
ello se piensa que la PVP forma un complejo con el fármaco de sabor amargo. La tabla 20 en la página
40 del libro de Bühler enumera constantes de interacción para varios complejos de este tipo, aunque no
se pudieron determinar tales constantes de interacción para la trimetoprima, que es bastante útil aquı́.
Véase también, Horn y col., J. Pharm. Sci., 71:1021-1026 (1982).
El glicirricinato de amonio no contiene aromaticidad, pero tiene varios grupos hidrófilos tales como
grupos hidroxilo y carboxilo y una porción aglicona hidrófoba que puede ser solvatada por el esqueleto
polimérico de la PVP. Por consiguiente, se cree que los tres componentes forman un complejo actualmente
indefinido en el medio acuoso, y que ese complejo sirve para proteger las papillas gustativas del amargor
inherentemente presente en el fármaco de sabor amargo.
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Como se indicó previamente, una composición que se contempla puede contener también edulcorantes,
y esencias adicionales, ası́ como colorantes y espesantes. Las esencias como los aromas de chicle y de
chocolate pueden proporcionar opacidad o translucidez a una composición que se contempla, mientras
que la composición distinta de la esencia es transparente. Los espesantes tı́picos incluyen el alginato de
sodio, la gelatina o un óxido de polialquileno tal como el terpolı́mero de polioxietileno-polioxipropilenoR
F68 que tiene una media de 75 unidades
polietileno que se puede conseguir bajo el nombre PLURONIC
de óxido de etileno polimerizadas por cada lado de 30 unidades de óxido de propileno polimerizadas,
F-87 que tiene 62 unidades de óxido de etileno polimerizadas por cada lado de 39 unidades de óxido de
propileno polimerizadas, o F-88 que tiene una media de aproximadamente 97 unidades de óxido de etileno
polimerizadas por cada lado de aproximadamente 39 unidades de óxido de propileno polimerizadas que
se pueden conseguir de BASF, Mount Olive, NJ. Los conservantes convencionales tales como el benzoato
sódico NF, el metilparabeno NF o el propilparabeno NF pueden estar y preferiblemente están también
presentes. Una composición farmacéutica lı́quida acuosa que se contempla tiene una viscosidad a 25◦C
entre la del agua y aproximadamente la del jarabe de maı́z a 25◦ C.
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Una composición que se contempla tiene un valor de pH final de aproximadamente 2 a aproximadamente 8, y preferiblemente aproximadamente 3 a aproximadamente 5, y más preferiblemente aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,5. Tı́picamente se usan el hidróxido sódico (1 N) y el ácido clorhı́drico
(10 N) o el ácido cı́trico y el citrato sódico para los ajustes y el mantenimiento de los valores de pH.
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Se prepara fácilmente una composición farmacéutica lı́quida acuosa que se contempla. Ası́, en un
procedimiento tı́pico en el que se utiliza un poliol C3 , se prepara una solución o una dispersión de aproximadamente 30 por ciento en peso de PVP en agua. Se pone aproximadamente una parte de fármaco de
sabor amargo en suspensión con aproximadamente 5 partes en peso de poliol C3 (glicerina o propilenglicol
o ambos). Se mezclan las dos composiciones y se calientan hasta una temperatura de aproximadamente
45◦C con agitación permanente. Se mantiene la agitación a esta temperatura hasta que se forme una
solución o dispersión clara, que no sedimenta, lo cual necesita aproximadamente 30 minutos. Cuando
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no se usa o se usa menos de 5 por ciento en peso de poliol C3 , el fármaco de sabor amargo se mezcla
directamente con la PVP acuosa.
5
La composición acuosa formada de esta manera se enfrı́a a una temperatura por debajo de aproximadamente 30◦C y el glicirricinato de amonio, los demás polioles C3 -C3 , las esencias, el colorante si se
usa y los demás ingredientes se mezclan hasta que se obtenga una composición homogénea. Tı́picamente
estas adiciones se llevan a cabo en serie, con mezcla hasta la homogeneidad entre cada adición. Después
de eso, se ajusta el valor del pH como se requiera. Los ejemplos que siguen ilustran estos procedimientos
más a fondo.
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Mejor forma de realizar la invención
Ejemplo 1
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Jarabe que contiene guaifenesina
Se preparó una composición de antitusı́geno lı́quido que contenı́a los siguientes ingredientes y sus
cantidades:
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1
Ingrediente
Cantidad
Guaifenesina, USP
Polivinilpirrolidona (PVP; K25)
Glicerina, USP
Agua purificada, USP
Benzoato sódico, NF
Sacarina sódica, USP
Glicirricinato monoamónico (10 %)1
Ácido cı́trico anhidro, USP
Citrato sódico, USP
Alginato sódico, USP
Jarabe de maltitol, NF (75 % de sólidos)
Aromatizantes y colorantes
Fructosa lı́quida (77,0-77,5 % de sólidos)
2,0 g
7,5 g
10,0 g
25,0 ml
0,15 g
0,50 g
1,0 g
0,25 g
0,384 g
0,2 g
20,0 g
c. s.
c. s.
100,0 ml
Una solución de sólidos al 10 % en glicerina o propilenglicol de MacAndrews & Forbes Co.
Se disolvió o se dispersó la PVP en 25 ml de agua purificada. Se añadió el alginato sódico a esa
composición y la mezcla obtenida se mezcló hasta la homogeneidad para formar la fase A.
45
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Se mezclaron la guaifenesina y la glicerina para formar una suspensión sin grumos como fase B. A
continuación, se añadió la fase A a la fase B con agitación constante. Esta mezcla se calentó hasta una
temperatura de 45◦C y se mantuvo esa temperatura durante aproximadamente 30 minutos con mezcla
para formar la fase C como una composición transparente. A continuación, se dejó enfriar la fase C hasta
una temperatura por debajo de 30◦C.
Se disolvieron el ácido cı́trico y el citrato sódico en 5 ml de agua para formar la fase D. El benzoato
sódico y la sacarina sódica se disolvieron de manera similar en otros 5 ml de agua para formar la fase E.
55
Se añadió la fase D a la fase C y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para alcanzar homogeneidad. La fase E se mezcló entonces de manera similar con esa composición homogénea para formar
la fase F.
60
El maltitol se mezcló de manera similar con la fase F para formar la fase G a la que se añadió el glicirricinato de amonio usándose otros 5 minutos aproximadamente de tiempo de mezcla. A continuación,
se añadieron los aromatizantes y colorantes, con un tiempo de mezcla de aproximadamente 5 minutos,
seguido de la adición de una cantidad suficiente de fructosa lı́quida para producir el volumen deseado
y mezcla hasta la homogeneidad. Después de eso, se ajustó el valor del pH para que esté entre 4 y 5
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mediante el uso de una solución de ácido cı́trico o citrato sódico. Esta composición proporciona 100 mg
de guaifenesina por 5 ml (cucharada de té).
5
Se prepararon cuatro jarabes claros de sabores y colores distintos mediante el uso de los ingredientes
descritos anteriormente. Estos jarabes fueron jarabes con sabor a naranja/vainilla incoloro, con sabor a
vainilla incoloro, con sabor a chocolate marrón, y con sabor a chicle-fruta rojo. El sabor amargo de la
guaifenesina estuvo bien enmascarado en cada jarabe.
Ejemplo 2
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Estudio comparativo de sabor
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45
Se llevó a cabo un estudio de aceptación del sabor mediante el uso de una composición del ejemplo
1 de color rojo y con sabor a chicle-fruta y una composición que contiene guaifenesina disponible en el
R
. Se inscribieron ochenta y un niños de edades entre
mercado que se vende bajo la marca ROBITUSSIN
3 y 6 años (33 chicos y 48 chicas) en el estudio.
Más concretamente, el estudio siguió un diseño cruzado de dos vı́as, en el que todos los sujetos evaluaron ambos productos a razón de media cucharada de té de cada producto. Los dos productos se evaluaron
en un solo dı́a de estudio. Se aleatorizó el orden de los productos entre los sujetos. Todos los sujetos
inscritos cumplieron todos los aspectos del protocolo del estudio. No se comunicó ningún acontecimiento
adverso.
El análisis principal de los resultados de sabor ordinales (1 = produjo mucha aversión, 2 = produjo un
poco de aversión, 3 = fue aceptable, 4 = gustó un poco, 5 = gustó mucho) fue un análisis de la varianza
que incluyó factores para el orden de posologı́a, sujeto dentro del orden, orden de las dosis y producto. El
efecto del orden se comprobó usando el sujeto (el orden) para el error y no fue significativo. Los efectos
del orden de las dosis y del producto se comprobaron frente a la varianza del error residual. Todas las
pruebas se realizaron al nivel de 5 %. Un análisis secundario examinó las preferencias para un producto
mediante la prueba del signo.
Los resultados mostraron una preferencia estadı́sticamente significativa (p = 0,013) para un jarabe
R
(media = 2,86 ± 1,63) basada
del ejemplo 1 (media = 3,42 ± 1,52) en comparación con ROBITUSSIN
en el análisis principal de la valoración ordinal del sabor por los niños. En el análisis secundario, 59,3
por ciento de los niños (48/81) manifestaron una preferencia para el jarabe del ejemplo 1 en comparación
R
(33/81), lo cual muestra una tendencia a favor de los resultados principales.
con ROBITUSSIN
El análisis de la varianza no mostró efecto estadı́sticamente significativo del orden. El orden de la
dosis, sin embargo, mostró un efecto estadı́sticamente significativo (p = 0,004) sobre los resultados de
sabores: el segundo producto probado tendı́a a recibir una mayor valoración que el primero. Ası́, los
resultados medios de sabores ± desviaciones tı́picas fueron 3,03 ± 1,56 para la composición del ejemplo 1
cuando se probaba en primer lugar y 3,80 ± 1,38 cuando se probaba en segundo lugar para un resultado
R
exhibió resultados de 2,61 ± 1,70 y 3,13
global de 3,42 ± 1,52. El producto comercial ROBITUSSIN
± 1,54 cuando se probaba en primer y en segundo lugar respectivamente, y un resultado medio de 2,86
± 1,63.
Ejemplo 3
Lı́quido oral de trimetoprima #1
50
Se preparó una composición farmacéutica lı́quida oral mediante la utilización de los siguientes ingredientes en las siguientes cantidades:
55
(Ver TABLA en página siguiente)
60
7
ES 2 196 355 T3
5
10
15
20
Ingrediente
Cantidad
Trimetoprima, USP
Polivinilpirrolidona (PVP; K25)
Glicerina, USP
Propilenglicol, USP
Agua purificada, USP
Metilparabeno, NF
Propilparabeno, NF
Benzoato sódico, NF
Sacarina sódica, USP
Glicirricinato monoamónico (10 % de sólidos)1
Solución de sorbitol, USP
Ácido clorhı́drico, NF
Hidróxido sódico, USP (1 N)
Ácido clorhı́drico, USP (10 N)
Solución de maltitol, NF (75 % de sólidos)
Aromatizante de chicle
Fructosa lı́quida (77,0-77,5 % de sólidos)
5 kg
50 kg
25 kg
52,5 kg
125 kg
500 g
250 g
500 g
5 kg
20 kg
65 kg
1,25 l
c.s.
c.s.
50 kg
2,5 kg
c.s.
500 l
25
1
30
35
40
45
Una solución de sólidos al 10 % en glicerina o propilenglicol de MacAndrews & Forbes Co.
Aquı́, se acidificaron 110 kg del agua purificada con 1,25 litros de HCl al que se añadió la trimetoprima y se mezcló hasta que se disolviera. La PVP se añadió con agitación y se siguió agitando hasta
que se obtuviera una composición clara, homogénea. La mayor parte del propilenglicol (40 kg) se mezcló
hasta la homogeneidad, seguido de la adición de la glicerina. La mezcla obtenida se calentó hasta una
temperatura de 45◦C y se mantuvo a esa temperatura con mezcla constante durante aproximadamente
10 minutos para formar la fase A.
Se disolvieron los parabenos en los 12,5 kg restantes de propilenglicol para formar la fase B. El benzoato sódico y la sacarina sódica se disolvieron en 15 kg de agua purificada para formar la fase C.
Se mezcló el maltitol con la fase A durante aproximadamente 5 minutos, momento en el que se añadió
el sorbitol, seguido de otros 5 minutos aproximadamente de agitación para formar la fase D. Se añadió
la fase B a la fase D seguida de aproximadamente 5 minutos de agitación para formar la fase E, a la que
se añadió la fase C y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos para formar la fase F. Se añadió el
glicirricinato de amonio a la fase F seguido de aproximadamente 5 minutos de agitación para formar la
fase G a la que se añadió el aromatizante de chicle y se agitó hasta la homogeneidad. Se llevó el volumen
a 500 litros con la fructosa lı́quida, y se agitó la composición obtenida hasta la homogeneidad. Después
de eso se ajustó el valor del pH de la composición con hidróxido sódico y/o ácido clorhı́drico según se
necesitara para proporcionar un valor de pH de 3,5 a 4,5.
La composición farmacéutica lı́quida obtenida no tenı́a el sabor amargo habitualmente asociado a la
trimetoprima y proporcionaba la trimetoprima en una cantidad de 50 mg/cucharada de té (50 mg/5 ml).
50
Ejemplo 4
Lı́quido oral de trimetoprima #2
55
Se preparó una segunda composición farmacéutica lı́quida oral que contiene trimetoprima que contenı́a
menos de 5 por ciento en peso de poliol C3 ; es decir, sólo el poliol C3 aportado por una solución de
glicirricinato de amonio. Esa composición tenı́a los siguientes ingredientes presentes en las siguientes
cantidades:
60
8
ES 2 196 355 T3
5
10
15
Ingrediente
Cantidad
Trimetoprima, USP
Polivinilpirrolidona, USP (PVP; K25)
Agua purificada, USP
Benzoato sódico, NF
Sacarina sódica, USP
Glicirricinato monoamónico (10 % de sólidos)1
Ácido clorhı́drico, NF
Hidróxido sódico, USP (1 N)
Ácido clorhı́drico, USP (10 N)
Solución de maltitol, NF (75 % de sólidos)
Esencia
Colorante
Fructosa lı́quida (77,0-77,5 % de sólidos)
1,0 g
15,0 g
25 ml
0,15 g
1,0 g
4,0 g
0,25 ml
c.s.
c.s.
10 g
c.s.
c.s.
c.s.
100 ml
20
1
25
30
35
40
Una solución de sólidos al 10 % en glicerina o propilenglicol de MacAndrews & Forbes Co.
Para esta preparación, se acidificó el agua purificada con los 0,25 ml de ácido clorhı́drico. Se añadió
la trimetoprima al agua acidificada con agitación durante aproximadamente 5 minutos. A continuación
se añadió la PVP con agitación hasta la homogeneidad durante aproximadamente 10 minutos, seguida
de la adición del maltitol y la agitación durante un periodo de tiempo de otros 5 minutos. La mezcla
obtenida se calentó a continuación hasta una temperatura de 45◦ -60◦C y se mantuvo a esa temperatura
con mezcla permanente hasta que la composición clarificara y no se pudieran ver partı́culas. Entonces se
dejó de calentar, se enfrió la composición hasta por debajo de 30◦ C, y se añadió glicirricinato de amonio.
Luego se mezcló la composición durante aproximadamente 5 minutos para formar la fase A.
Se disolvieron el benzoato sódico y la sacarina sódica en aproximadamente 30 g de fructosa lı́quida
para formar la fase B. La fase B se añadió a la fase A, y la composición obtenida se mezcló durante
aproximadamente 5 minutos, tras lo cual se añadieron la esencia y el colorante con otros 5 minutos de
mezcla. Se ajustó el valor del pH a 3,5-4,5, se llevó la composición a un volumen final de 100 ml mediante
el uso de fructosa lı́quida, y se agitó la composición obtenida durante otros 5 minutos para formar la
composición farmacéutica lı́quida oral que contiene trimetoprima. La composición era homogénea y clara,
y exhibió un sabor agradable, en particular en comparación con el sabor habitualmente amargo de la
trimetoprima, y proporcionó 50 mg de trimetoprima/5 ml de composición.
Ejemplo 5
Lı́quidos orales de fosfato sódico de prednisolona
45
Se prepararon dos lı́quidos para la administración oral de sabor agradable que contenı́an fosfato sódico
de prednisolona como ingrediente activo que contenı́an los ingredientes y cantidades que se muestran en
la tabla siguiente para el lı́quido 1 y el lı́quido 2.
50
55
(Ver TABLA en página siguiente)
60
9
ES 2 196 355 T3
5
10
15
20
1
Ingrediente
Lı́quido 1
( % p/v o p/p)
Lı́quido 2
( % p/v o p/p)
Fosfato sódico de prednisolona USP
Polivinilpirrolidona, USP (PVP, K25)
Etanol, USP
Agua purificada, USP
Benzoato sódico, NF
Glicirricinato monoamónico (10 % de sólidos)1
Solución de sorbitol, USP (70 % de sólidos)
Hidróxido sódico, USP (1 N)
Ácido cı́trico, USP (50 %)
Solución de maltitol, NF (75 % de sólidos)
Esencia
Fructosa lı́quida (77,0-77,5 % de sólidos)
0,134
5,0
1,71
20,0
0,15
2,0
10,0
c.s.
c.s.
c.s.
0,65
-
0,403
5,0
1,71
20,0
0,15
2,0
10,0
c.s.
c.s.
20,0
0,75
c.s.
Una solución de sólidos al 10 % en glicerina o propilenglicol de MacAndrews & Forbes Co.
Se introdujo agua purificada, USP en un depósito y se empezó a agitar el agua. Se añadió lentamente
la povidona 25, USP al agua en agitación y se agitó la mezcla obtenida hasta que la totalidad de la
povidona 25, USP se hubiese disuelto para formar la fase uno.
25
Se añadió más agua purificada, USP a un recipiente separado y se empezó a agitar el agua. A la
solución en agitación se añadió fosfato sódico de prednisolona, USP, y se mantuvo la agitación hasta que
se hubiesen disuelto todas las partı́culas para formar la fase dos.
30
35
40
Se añadió más agua purificada, USP, aún, a un tercer recipiente y se empezó a agitar el agua. Se
añadió benzoato sódico, NF con agitación hasta que se hubiesen disuelto todas las partı́culas para formar
la fase tres.
Se mezclaron la fase uno, la fase dos y la fase tres con agitación, seguido de la adición de la solución
de sorbitol al 70 %, USP, del Magnasweet, del etanol, de la esencia, de la solución de maltitol, NF, y la
composición obtenida se diluyó c.s. con fructosa lı́quida. La agitación se mantuvo hasta la homogeneidad. Se midió el valor del pH y se ajustó a 7,0 (± 0,3) con ácido cı́trico o hidróxido sódico según fuera
necesario.
Ejemplo 6
Preparaciones de vitaminas lı́quidas orales
45
Se prepararon dos preparaciones de vitaminas orales de sabor agradable con hierro o vitamina B12
que contenı́an los ingredientes y cantidades que se muestran en la tabla dada a continuación.
50
(Ver TABLA en página siguiente)
55
60
10
ES 2 196 355 T3
5
10
15
20
25
40
45
Lı́quido 1
(ctdad/100 ml)
Lı́quido 2
(ctdad/100 ml)
Ácido ascórbico, USP
Tiamina HCl, USP
Fosfato sódico de riboflavina, USP1
Niacinamida, USP
Piridoxina HCl, USP
Palmitato de vitamina A, USP
Acetato de vitamina E, USP
Vitamina D3
Vitamina B12, USP
Sulfato ferroso seco, USP
Agua purificada, USP
Propilenglicol, USP
Polietilenglicol, (40) aceite de ricino hidrogenado
Polivinilpirrolidona, USP (PVP; k25
Benzoato sódico, NF
Sacarina sódica, USP
Glicirricinato monoamónico (10 % de sólidos)3
Aromatizantes
Colorantes
Fructosa lı́quida (77,0-77,5 % de sólidos)
3,5 g
0,05 g
0,06 g
0,8 g
0,04 g
150000 UI
500 UI
40000 UI
1,0 g
40,0 ml
5,0 g
10,0 g
5,0 g
0,15 g
0,5 g
1,0 g
c.s.
c.s.
c.s.
3,5 g
0,05 g
0,06 g
0,8 g
0,04 g
150000 UI
500 UI
40000 UI
0,2 mg
40,0 ml
5,0 g
10,0 g
5,0 g
0,15 g
0,5 g
1,0 g
c.s.
c.s.
c.s.
1
Contenido en riboflavina
2
Contenido en hierro
3
Una solución de sólidos al 10 % en glicerina o propilenglicol de MacAndrews & Forbes Co.
30
35
Ingrediente
Se añadió agua purificada, USP purgada con nitrógeno a un recipiente cerrado cuyo espacio hueco se
purgó también con nitrógeno. A esa agua se añadió sulfato ferroso seco, USP con mezcla durante una
hora. Después de eso, se añadió la povidona 25, USP con mezcla hasta que todas las partı́culas se hubiesen disuelto. Una primera porción de la solución de fructosa lı́quida (aproximadamente 20 % del total) se
le mezcló hasta la homogeneidad, seguida de la adición de ácido ascórbico, USP con mezcla hasta que la
totalidad de las partı́culas se hubiesen disuelto. Después de eso, la niacinamida, USP, el clorhidrato de
piridoxina, USP, el clorhidrato de tiamina, USP, y la sacarina sódica, USP, se añadieron cada uno y se
mezclaron hasta la homogeneidad de manera consecutiva. Cuando la vitamina B12 estaba presente en la
fórmula en vez del sulfato ferroso, se añadı́a esa vitamina y se mezclaba hasta la homogeneidad después
de la sacarina sódica para acabar la preparación de la fase uno.
La fase dos estuvo formada por una adición en serie de benzoato sódico, USP, y fosfato sódico de riboflavina, USP, a otra porción de agua purificada, USP, seguida de agitación hasta que todas las partı́culas
se hubiesen disuelto.
50
55
60
Se introdujo polietilenglicol (40) aceite de ricino en un recipiente de acero inoxidable y se calentó
hasta una temperatura de 60◦C con agitación. A ese material calentado se añadieron consecutivamente
el palmitato de vitamina A, USP, la vitamina D3 y el acetato de vitamina E, USP, y se agitó cada composición que se formó a aproximadamente 60◦C hasta que se hubiese formado una dispersión uniforme
de la fase oleosa. Se mezclaron polipropilenglicol y una cantidad adicional de agua purificada, USP, se
calentaron hasta una temperatura de 60◦ C, y luego se mezclaron lentamente con la fase oleosa a una
temperatura de aproximadamente 60◦ C para formar la fase tres.
Se mezclaron las fases uno y tres a una temperatura inicial de aproximadamente 55◦ C. Se interrumpió
la agitación y aproximadamente 2/3 de la fructosa lı́quida total se añadió, seguida de la esencia que se
añadió con agitación y luego el Magnasweet que también se añadió con agitación. Después de eso se
añadió la fase dos con agitación a la composición y se efectuó la dilución final de la composición con una
cantidad necesaria de la fructosa lı́quida que se añadió en ausencia de agitación. Se reanudó la agitación
11
ES 2 196 355 T3
para conseguir la homogeneidad y un valor de pH final de 3,3.
5
La descripción anterior y los ejemplos se incluyen como ilustrativos y no como limitativos. Hay otras
variaciones más posibles dentro del alcance de las reivindicaciones que se serán evidentes para los expertos
en la materia.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
12
ES 2 196 355 T3
REIVINDICACIONES
5
10
1. Una composición farmacéutica lı́quida que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
fármaco de sabor amargo que está disuelta o en dispersión en un medio acuoso constituido esencialmente
por agua, 5 a 30 por ciento en peso de polivinilpirrolidona, 35 a 55 por ciento en peso de un poliol C3 -C6 ,
0,01 a 0,5 por ciento en peso de glicirricinato de amonio, una o más esencias, y opcionalmente hasta 2 %
en volumen de etanol, en la que dicha composición lı́quida es transparente y tiene un sabor agradable.
2. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 1 en la que dicha polivinilpirrolidona
está presente en 7 a 15 por ciento en peso.
3. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 1 en la que dicho poliol C3 -C6 está
presente como una mezcla de polioles C3 y polioles C6 .
15
4. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 1 en la que dicho glicirricinato de
amonio está presente en una relación ponderal con respecto a dicho fármaco de 1:50 a 2:1.
5. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 1 en la que dicho fármaco está presente
en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso.
20
25
30
6. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 1 en la que dicho fármaco de sabor
amargo está presente en 0,5 a 5 por ciento en peso, dicha polivinilpirrolidona está presente en 5 a 20 por
ciento en peso, y dicho glicirricinato de amonio está presente en una relación ponderal con respecto a
dicho fármaco de 1:50 a 1:10.
7. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho poliol C3 -C6 está
presente como una mezcla de polioles C3 y polioles C6 .
8. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 7 en la que la relación ponderal de
dicho poliol C3 con respecto a dicho poliol C6 es 1:4 a 3:5.
9. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que un poliol distinto de un
poliol C6 constituye menos de 5 por ciento en peso de dicha composición.
35
10. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco está presente en una cantidad de 1 a 3 por ciento en peso.
11. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho poliol C3 -C6 está
presente en 45 a 55 por ciento en peso.
40
45
12. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco de sabor
amargo es el fosfato sódico de prednisolona.
13. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco de sabor
amargo es una preparación de vitaminas solas o en combinación con uno o más minerales.
50
14. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco de sabor
amargo se selecciona a partir del grupo que constituido por el acetaminofeno, la terfenadina, la guaifenesina, la trimetoprima, la prednisolona, el ibuprofeno, el fosfato sódico de prednisolona, la metacolina, la
neostigmina, la epinefrina, el albuterol, el clorhidrato de pseudoefedrina, la difenhidramina, el maleato de
clorfeniramina, la fenotiazina, la clorpromazina, el clordiazepóxido, la amitriptilina, los barbitúricos, la
difenilhidantoı́na, la cafeı́na, la morfina, el demerol, la codeı́na, el lomotı́l, la lidocaı́na, el ácido salicı́lico,
las sulfamidas, la cloroquina y las penicilinas.
55
15. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco de sabor
amargo es la guaifenesina.
60
13
ES 2 196 355 T3
16. La composición farmacéutica lı́quida según la reivindicación 6 en la que dicho fármaco de sabor
amargo es la trimetoprima.
5
17. La composición farmacéutica lı́quida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la
que dicha composición está exenta de etanol.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
14