Inmunosupresión
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Inmunosupresión Eva Buzón Díaz Enfermera de la Unidad Coronaria Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona. RECHAZO El rechazo es la respuesta natural del organismo frente al órgano o tejido trasplantado. Ello se debe a que todos disponemos de un mecanismo de defensa denominado sistema inmunológico, encargado de protegernos contra las infecciones y los agentes extraños que penetran en nuestro organismo. El órgano trasplantado es inmediatamente considerado como ajeno y sería atacado hasta su destrucci ón por dicho sistema si no fuera por los medicamentos inmunosupresores, estos tienen la capacidad de debilitar al sistema inmunológico para que no consiga su objetivo natural. Este fenómeno puede suceder en cualquier momento a partir del proceso quirúrgico del trasplante y mientras el injerto se mantenga. El rechazo es, pues, una de las complicaciones más severas del trasplante cardíaco que constituye una de las causas m ás importantes de morbimortalidad. Básicamente, la respuesta inmunitaria desencadenada frente al aloant ígeno consta de tres fases. En primer lugar, se produce el reconocimiento del antígeno por parte del linfocito T a través de sus receptores CD3 y CD4. Automáticamente los linfocitos T colaboradores activados secretan linfocinas que estimulan la proliferaci ón de linfocitos citotóxicos. Estos se transforman en células con capacidad citolítica que destruyen las células diana, en este caso el músculo cardíaco. En las primeras etapas del rechazo el paciente se encuentra bien ya que las manifestaciones cl ínicas están ausentes. Cuando la sintomatología cl ínica hace su aparici ón el daño sufrido por el injerto puede ser muy importante y en algunos casos es irreversible. El paciente entonces puede presentar signos de disfunción cardiaca tales como: disnea, intolerancia al ejercicio, hipotensión, edemas maleolares, arritmias supra o ventriculares, disminución de la tolerancia al ejercicio, derrame pericárdico, etc. El rechazo se puede clasificar de la siguiente manera: 1. Rechazo hiperagudo. Supone la pérdida inmediata del injerto y está mediado por la inmunidad celular y humoral. Se puede observar la presencia en el receptor de anticuerpos preformados contra determinados antígenos del HLA o del ABO. Sucede en el mismo acto quirúrgico inmediatamente después del desclampaje aórtico. Se produce una tumefacción progresiva del órgano trasplantado con imposibilidad total de la funci ón contráctil. 2. Rechazo agudo (o celular). Es la forma de rechazo m ás frecuente, y que m ás a menudo se detecta por biopsia endomiocárdica. Se trata de una reacción inmunológica en la que los efectores finales son linfocitos citotóxicos, por lo que también recibe el nombre de rechazo celular. El examen histopatológico para su diagnóstico evalúa el infiltrado inflamatorio y las alteraciones de las fibras miocárdicas. Según los hallazgos se gradará en funci ón de la clasificación de la Sociedad Internacional de Trasplante Card íaco (ISHT), que se detalla a continuaci ón: l l l l l l Grado 0: Ausencia de rechazo. Miocardio normal. Grado 1A: Rechazo agudo leve focal. Infiltrados linfocitarios focales, peri vasculares o intersticiales que pueden encontrarse en uno o varios fragmentos de biopsia. No existe daño miocitario. Grado 1B: Rechazo agudo leve difuso. Las lesiones son similares al grado anterior en cuanto a la infiltración, pero tiene una disposici ón con carácter difuso y en mayor cantidad. Ausencia de daño miocitario. Grado 2: Rechazo agudo moderado focal. Se observa un foco de necrosis miocitaria con infiltraci ón de grandes linfocitos, con o sin la presencia de eosinófilos. Grado 3A: Rechazo agudo moderado multifocal. Se observan infiltrados inflamatorios múltiples con linfocitos grandes y, con presencia o no de eosin ófilos. Existe daño miocitario. Grado 3B: Rechazo agudo severo-bordeline difuso. Se observa la presencia de necrosis miocitaria en l los focos de infiltrado inflamatorio formados por grandes linfocitos, con presencia de eosinófilos y en ocasiones de neutrófilos. No es habitual la hemorragia. Grado 4: Rechazo agudo severo. Se observa infiltrado difuso y agresivo con presencia de linfocitos eosinófilos y neutrófilos. Siempre hay necrosis y frecuentemente también existe edema y hemorragia. Figura Nº 1: Biopsia Figura Nº 2: Grados de rechazo 3. Rechazo agudo humoral. Este tipo de rechazo se presenta con menor frecuencia, y suele aparecer en el postoperatorio inmediato (primeras semanas postrasplante/antes del décimo d ía). Es mediado por inmunoglobulinas o anticuerpos preformados frente al sistema HLA o ABO. Se caracteriza por edema celular e intersticial, infiltrado inflamatorio de predominio polimorfo nuclear, edema de células endoteliales, vasculitis franca con focos hemorrágicos y, en formas severas, necrosis miofibrilar. Se trata de una forma de rechazo mediada por anticuerpos; así pues, se pueden observar depósitos capilares de inmunoglobulinas y complemento. Es una forma de rechazo grave y requiere tratamiento agresivo con plasmaféresis. 4.Rechazo crónico. Actualmente se denomina vasculopat ía del injerto o enfermedad vascular del injerto (EVI). Se trata de una forma acelerada de arteriopatía coronaria, y constituye la causa más importante de mortalidad tardía. La etiopatogenia no es aún bien conocida, pero se cree que se debe a mecanismos inmunológicos ya que sólo se afectan los vasos del injerto. También participan y aceleran el proceso los factores de riesgo clásicos de la arteriosclerosis (dislipemia, hipertensión, obesidad, diabetes), y las enfermedades víricas. La EVI se caracteriza por un engrosamiento de la íntima difuso, longitudinal y concéntrico que afecta a todos los vasos del órgano transplantado, desde arterias epicárdicas a pequeñas arteriolas, conduciendo de forma progresiva a la oclusión del vaso. A diferencia de la cardiopatía isquémica en pacientes no trasplantados, no se desarrolla circulación colateral. Generalmente estas lesiones no pueden ser tratadas con angioplastia o cirugía de revascularización siendo el retrasplante el único tratamiento alternativo. FARMACOS INMUNOSUPRESORES El descubrimiento en las últimas décadas de agentes inmunosupresores más potentes y específicos han hecho posible la expansión y el progreso de la medicina del trasplante. Pero, a pesar de los grandes avances habidos en todos los campos que competen al trasplante cardiaco (mejor preservación del órgano, el perfeccionamiento en la técnica quir úrgica y anest ésica, la existencia de mejores f ármacos antiinfecciosos) sigue siendo imprescindible la inmunosupresión de forma indefinida para la óptima viabilidad del injerto a corto y largo plazo. El efecto beneficioso de prevenir el desarrollo del rechazo se ve contrarrestado por los múltiples y potencialmente graves efectos secundarios asociados a estos medicamentos. La dosis excesiva de inmunosupresores conlleva a la aparición de infecciones oportunistas y al desarrollo de neoplasias malignas. La toxicidad directa que se deriva de los mismos constituye uno de los mayores problemas que afectan a la supervivencia y a la calidad de vida del paciente; conduce a graves patologías como la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal irreversible y la pérdida de masa ósea. Por otro lado, tanto la hipertensi ón como la diabetes y la hiperlipidemia contribuyen, potencialmente, al desarrollo del rechazo crónico y son causa frecuente de morbilidad y mortalidad a largo plazo. El éxito, pues, consiste en encontrar un equilibrio adecuado entre la consecución del objetivo deseado y los efectos adversos, tarea nada fácil. A continuaci ón se exponen los agentes inmunosupresores más utilizados en la práctica cl ínica. Inhibidores de la síntesis de linfocinas Corticosteroides Los corticosteroides son empleados como parte de la terapia estándar de inmunosupresi ón desde que Goodwin y cols. demostraron su capacidad para controlar el rechazo del injerto en los años 60. Desde entonces se utiliza en casi todas las pautas de inmunosupresión postrasplante. Es un f ármaco con potentes efectos inmunosupresores y antiinflamatorios. Actúa inhibiendo la secreción de interleucina-1 e interleucina-2 por parte de los monocitos, quedando, así, bloqueada la liberación de interleucina-2 por los linfocitos T. Los corticoides se administran, en general, a dosis elevadas durante la intervención quirúrgica seguido de una pauta descendente durante los primeros días del postoperatorio para continuar con una dosis moderada en el tratamiento de mantenimiento. En los episodios de rechazo tienen un papel predominante en la mayoría de pautas, administrándose a dosis elevadas (entre 250-1.000 mg de metilprednisolona durante 3-5 días). El principal inconveniente de su uso radica en los importantes efectos adversos metabólicos y sobre los sistemas cardiovascular y esquelético, principalmente por su administración a dosis altas y durante largos períodos de tiempo. Entre los principales efectos secundarios destacan la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, osteoporosis, cataratas, síndrome de Cushing, y en niños produce retraso en el crecimiento. Por este motivo, en la actualidad, se procura emplear pautas terapéuticas con dosis más reducidas e incluso, con la incorporación recientemente de nuevos fármacos de gran potencia inmunosupresora, se ha intentado evitar su administraci ón o retirarlos lo m ás prontamente posible en el trasplante de otros órganos. En el trasplante cardíaco se suele hacer tratamiento con corticoesteroides de forma m ás prolongada por el riesgo de rechazo agudo tard ío, difícilmente controlable, pero en algunos casos se intenta la retirada de estos fármacos. Ciclosporina La ciclosporina se obtiene a partir del hongo Tolypocladium inflatum Gams y se introdujo como fármaco inmunosupresor a principio de la década de los ochenta. Por su carácter lipof ílico es soluble en grasas y disolventes orgánicos e insolubles en agua. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis de diversas citoquinas, especialmente la interleucina2, bloqueando así la proliferaci ón de células T. Se puede administrar por vía oral o endovenosa, siendo la primera la forma más habitual de administración. La absorción de ciclosporina se realiza en el intestino delgado. Esta se ve afectada por la velocidad del tránsito intestinal y por la presencia de bilis. Alteraciones intestinales como, diarrea, enfermedad intestinal, escasa producción de bilis o insuficiencia hepática conllevan una disminución de la absorci ón del fármaco. Por este motivo la consecuci ón de niveles terapéuticos en sangre varía mucho de unos pacientes a otros. Este problema queda paliado con la aparici ón en el año 1990 de la ciclosporina en microemulsi ón Neoral®. Se trata de una formulación galénica nueva que permite una absorción intestinal más regular y, aún en ausencia de bilis, asegura una absorci ón parcial del medicamento. Estas caracter ísticas farmacocinéticas hacen necesario medir su nivel en sangre para el ajuste adecuado de la dosis. La administraci ón por vía endovenosa se utiliza en el postoperatorio inmediato, cuando el paciente todavía no es capaz de ingerir por vía oral, o en pacientes con problemas para la absorci ón de ciclosporina. Esta v ía no mejora la eficacia y, además, tiene el inconveniente de presentar una mayor incidencia de efectos adversos. Por vía endovenosa se da 1/3 de la dosis oral. Presentación farmacéutica Nombre comercial: Sandimmun (ciclosporina convencional). Sandimmun Neoral (ciclosporina en microemulsión). Para la administración por vía oral existen dos presentaciones: solución con 100 mg de ciclosporina por ml de solución y cápsulas de gelatina blanda de 100mg, 50mg o 25mg. Para la administración de la solución se recomienda mezclarla con una bebida a temperatura ambiente a base de chocolate, leche o zumo de fruta natural, en un recipiente de vidrio o metálico ya que el fármaco se adhiere al plástico. Se debe agitar bien y tomarlo inmediatamente sin dejarlo reposar. A continuación se ha de añadir un poco más de diluyente al vaso para recuperar la pequeña cantidad de medicamento que pueda quedar en él. La pauta m ás habitual de administración suele ser cada 12 horas. La ciclosporina endovenosa se presenta en ampollas de 5ml con 50mg de fármaco por ml de solución. Se administra diluida en suero glucosado 5% o fisiológico en una proporci ón de 1ml por 20-100 ml de suero, preferentemente en perfusión continua durante 24 horas, o a infundir durante 4-6 horas cada 12 horas. Efectos Secundarios Los principales efectos adversos son la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad. Otras complicaciones frecuentes son la hipertensión arterial, hiperuricemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertricosis, hiperplasia gingival, toxicidad hepática y acidosis metabólica. La mayoría de ellas son leves y reversibles si se disminuye la dosis de ciclosporina. La ciclosporina puede dañar al riñón produciendo una nefropatía túbulo-intersticial aguda, que en algunos casos puede conducir a una insuficiencia renal aguda. Esta complicación se caracteriza por la elevación de la creatinina sérica, generalmente con diuresis conservada, por ello es necesario vigilar la función renal. También cursa con ciclosporinemia alta, y revierte disminuyendo la dosis del fármaco. La nefrotoxicidad crónica se asocia a ciclosporinemia elevada, que da lugar a un deterioro prolongado de la función renal. Es irreversible y ocurre principalmente en pacientes hipertensos o con lesión renal previa, o bien que reciban otros fármacos nefrotóxicos. Esta complicación es muy variable en intensidad, incidencia y velocidad de desarrollo, dependiendo de las diferencias individuales y de la tolerancia a la medicaci ón. Se puede mantener una función renal estable disminuyendo la ciclosporinemia, sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes puede precisar diálisis. La hipertensión arterial es una complicación frecuente. La ciclosporina aumenta la producci ón de tromboxano A2, aumentando la resistencia vascular renal. La disminuci ón de la dosis facilita el control de la tensi ón arterial. Los antagonistas del calcio son los f ármacos de elección para tratarla, ya que disminuyen la vasoconstricci ón periférica y renal mediada por el tromboxano A2. La toxicidad sobre el sistema nervioso central puede ocasionar convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Está asociada generalmente a ciclosporinemia elevada y es una complicaci ón poco común. Otros trastornos neurológicos que se presentan con mayor frecuencia son: temblores, parestesias y cefalea. Estos mejoran al reducir la dosis. La ciclosporina se acumula en la piel y mucosas y por ello ocasiona hipertricosis e hipertrofia gingival. La hipertricosis se presenta en un 60% de los casos y se localiza especialmente en cara, espalda y miembros superiores. La hipertrofia gingival aparece en un 30% de los casos y su desarrollo se ve favorecido por la mala higiene dental. Ambos trastornos mejoran con una disminuci ón de la dosis. En cuanto a la hipertrofia gingival una solución eficaz es la gingivectomía, con excelentes resultados, o la conversión a tacrolimus. Tacrolimus El tacrolimus, también conocido como FK 506, es un fármaco que se obtiene de la fermentaci ón del hongo Streptomyces tsukubaensis. Su mecanismo de acci ón es muy similar a la ciclosporina ya que, al igual que ésta, inhibe la activación de los linfocitos T mediante el bloqueo de la síntesis de interleucina-2; sin embargo su estructura química es distinta. De reciente aparición, se administró por primera vez a un paciente en marzo de 1989. Se puede administrar por vía oral o endovenosa, siendo la primera la vía de administración más habitual. Por vía endovenosa se asocia a una mayor toxicidad renal, que en algunos casos puede llegar a ser tan severa que se precise tratamiento con hemodiálisis. La absorción de tacrolimus administrado por vía oral tiene lugar en el tracto gastrointestinal, principalmente en duodeno y yeyuno. Se absorbe de forma muy irregular, existiendo importantes variaciones inter e intraindividuales. Su biodisponibilidad disminuye cuando se administra con las comidas, ya que la ingesta concomitante de alimentos reduce sustancialmente su absorci ón. Por este motivo para alcanzar la m áxima absorción se debe administrar al menos 1 hora antes de las comidas o 2-3 horas después. El tacrolimus se metaboliza casi exclusivamente en el hígado y se elimina por bilis. En caso de insuficiencia hepática aumenta la concentración plasmática y la vida media de eliminación del fármaco, disminuyendo su aclaramiento. Por este motivo es preciso determinar los niveles en sangre y, si es necesario, modificar la dosis. Presentación farmacéutica Nombre comercial: Prograf. Por vía oral, tacrolimus está disponible en cápsulas de gelatina dura de 1 y de 5mg. Por vía endovenosa se presenta en ampollas de vidrio de 2ml, conteniendo 5mg de tacrolimus por ml. Para su reconstitución debe diluirse en suero fisiológico o glucosado al 5% y administrarse en infusión continua durante 24 horas. Nunca debe administrarse en forma de bolo. El concentrado lleva un excipiente que, ocasionalmente, puede producir reacción anafiláctica consistente en broncoespasmo y/o hipotensión. Tanto las cápsulas como las ampollas deben mantenerse a temperatura ambiente, en ambiente seco y las ampollas deben protegerse de la luz. Efectos secundarios El efecto tóxico relacionado con el tacrolimus es similar al asociado a la ciclosporina, aunque con algunas particularidades. Los efectos adversos principales son la nefrotoxicidad, la neurotoxicidad y la hiperglicemia. La insuficiencia renal aguda se relaciona de forma directa con la administración de dosis elevadas precozmente tras el trasplante, así como cuando se administra por v ía endovenosa. Por tanto, este trastorno suele revertir al reducir la dosis. La incidencia es parecida a la originada por ciclosporina y, al igual que ésta, el tacrolimus aumenta las resistencias vasculares y disminuye el filtrado glomerular y el flujo renal. Los efectos a largo plazo sobre el riñón no se conocen bien, aunque este deterioro de la función renal mejora a lo largo del tiempo sin interrumpir el tratamiento. La neurotoxicidad que se presenta en formas graves (mutismo akinético, afasia de expresión, convulsiones, confusión, psicosis, encefalopatía, ceguera cortical, coma) tiene una muy baja incidencia. Otras formas más leves son el temblor, cefalea, trastornos del sueño, mareo y distesias. La mayoría de estas alteraciones revierten al reducir la dosis de tacrolimus. La hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la hiperuricemia, el hirsutismo, la hiperplasia gingival y la ginecomastia son mucho menos frecuentes con tacrolimus que con ciclosporina. Parece ser que el tacrolimus es más diabetogénico que la ciclosporina, probablemente por originar resistencia tisular a la insulina e inhibici ón de la liberación de la misma. Entre los efectos indeseables m ás leves y más frecuentes destacan los trastornos gastrointestinales, tales como nauseas, diarrea y anorexia. Sirolimus Este fármaco inmunosupresor se obtiene del hongo Streptomyces hygroscopicus . Denominado anteriormente rapamicina, es un macrólido de reciente incorporación en la práctica cl ínica que tiene muchas similitudes estructurales con el tacrolimus. Su mecanismo de acci ón es diferente: actúa bloqueando la respuesta de los linfocitos a las citocinas, inhibiendo la enzima m-TOR que actúa sobre el ciclo celular de las mismas. En cambio, tacrolimus y ciclosporina inhiben la síntesis de interleucina-2. Presentación Farmacéutica Nombre comercial: Rapamune. Se presenta en frascos de 60 ml o bien en sobres que contienen 1 mg ó 2mg de sirolimus. En ambas, cada mg de sirolimus equivale a 1 ml de solución oral. También se presenta en comprimidos de 1mg. Para su administraci ón debe diluirse en agua o zumo de naranja. No podrá utilizarse otro líquido, en particular zumo de pomelo. Debido al efecto variable de la comida sobre la biodisponibilidad, debe tomarse siempre de la misma manera, tanto junto con alimentos como sin ellos, aunque es recomendable que se tome antes del desayuno o comida. Debe almacenarse en el frigorífico a una temperatura de 2-8º C. Una vez abierto el frasco, debe utilizarse el contenido en el transcurso de un mes. Efectos secundarios Los principales efectos adversos de este fármaco son la dislipemia, trombocitopenia, leucopenia y ligeras alteraciones en las enzimas hepáticas. Estos efectos dependen de la dosis y, normalmente, pueden controlarse con la reducción de la misma. Inhibidores de la proliferación celular Azatioprina Este fármaco comenzó a emplearse como inmunosupresor en el año 1963; basa su mecanismo de acci ón en la inhibici ón de la s íntesis de novo de las purinas que, consecuentemente, bloquea la síntesis de ADN y ARN. De esta manera se inhibe la proliferación de los linfocitos T y B. Se caracteriza por ser un inmunosupresor potente, pero no específico. En los últimos años, con la aparición de nuevos fármacos antiproliferativos (micofenolato mofetil) su uso se ha reducido de forma sustancial en el trasplante de órganos. Presentación farmacéutica Nombre comercial: Imurel. Se presenta en tabletas de 50 mg y en ampollas de 100 mg. El contenido de las ampollas debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril y administrarse directamente en bolo, o diluida en suero fisiológico o glucosado 5% a infundir en 30-60 minutos. Efectos Secundarios Su principal efecto tóxico es la mielosupresión (anemia, leucopenia y trombocitopenia), desapareciendo en su mayoría al reducir la dosis o suspender el tratamiento. Otros efectos adversos frecuentes son los gastrointestinales, principalmente nauseas, vómitos y dolor epigástrico. Más infrecuente es la aparición de estomatitis, diarrea, pancreatitis y toxicidad hepática. Micofenolato mofetil El micofenolato mofetil se introdujo como agente inmunosupresor en la década de los 90. Es un profármaco que se convierte en ácido micofenólico tras su absorción. Esta sustancia tiene la capacidad de inhibir la enzima inosin monofosfato deshidrogenasa, que es la principal enzima responsable de la síntesis de novo de las purinas. Los linfocitos T y B utilizan básicamente esta vía de síntesis para su proliferación, es por tanto un agente con gran capacidad selectiva. En trasplante cardíaco es un fármaco de probada eficacia tanto en el tratamiento del rechazo ya instaurado como por su utilidad en los casos de rechazo refractario o persistente. En cl ínica la dosis habitual utilizada es de 2-3 g/día, repartida en dos tomas, ajustándola, si es preciso, según niveles de ácido micofenólico en sangre y/o efectos colaterales. Presentación farmacéutica Nombre comercial: Cellcept. Se presenta en cápsulas de 250 mg y en tabletas de 500 mg. Efectos Secundarios Entre los principales efectos secundarios cabe destacar la toxicidad medular (leucopenia, trombocitopenia y anemia), pero los m ás frecuentes son las alteraciones gastrointestinales (diarrea y dispepsia gástrica). Inmunosupresores que inhiben el reconocimiento del aloantígeno Anticuerpos antilinfocitarios Los anticuerpos antilinfocitarios son f ármacos inmunosupresores cuyo mecanismo de acci ón se basa en su unión con antígenos de superficie de los linfocitos, provocando la lisis de los mismos, y, posteriormente la fagocitosis por parte de los macrófagos. Existen dos tipos de anticuerpos antilinfocitarios: los policlonales y los monoclonales. Anticuerpos policlonales Forman parte de este grupo de medicamentos inmunosupresores los sueros antilinfocitarios que act úan contra los linfocitos, conocidos como ALG (antilymphocyte globulin, globulina antilinfoc ítica) y los que van dirigidos contra los timocitos, denominados ATG (antithymocyte globulin, globulina antitimocítica). Se utilizan en la práctica cl ínica desde finales de los a ños 70. Los sueros antilinfocitarios policlonales se obtienen a través de la inmunización de animales (conejo, caballo, cabra) a través de la inoculización de células linfoides humanas (timocitos, linfocitos periféricos o del conducto torácico y linfoblastos humanos cultivados). El suero inmune resultante contiene una gran cantidad de anticuerpos de los cuales sólo una pequeña fracción es específica contra el antígeno inmunizante, el resto está compuesto por otros antígenos que ya existen como parte de la respuesta inmune del animal. Estos preparados se caracterizan por una producci ón de anticuerpos antilinfocitarios policlonales de calidad y cantidad muy variables de un preparado a otro dependiendo de: el animal utilizado como fuente de los anticuerpos, el inmunógeno empleado para estimular la producción de anticuerpos y el proceso de manufacturado. Así pues, las diferentes preparaciones presentan falta de homogeneidad en pureza y potencia de un lote a otro, lo que explicaría la heterogeneidad en la respuesta terapéutica. Por todo ello, se requieren altas dosis para asegurar el efecto deseado. Su mecanismo de acción consiste en destruir los linfocitos circulantes y los existentes en los órganos linfoides mediante lisis, opsonizaci ón y destrucci ón por el sistema reticuloendotelial. Los anticuerpos policlonales se utilizan en la profilaxis del rechazo asociados a otros inmunosupresores como ciclosporina, esteroides o azatioprina y como tratamiento de los episodios de rechazo, siendo particularmente útiles en los no controlados con corticoides. Se administran por vía intravenosa, diluidos en suero glucosado 5% o en suero fisiológico. La infusión debe realizarse lentamente en un período de tiempo no inferior a 4 horas. Debido a su elevado efecto irritante sobre la pared de las venas se ha de infundir utilizando una v ía central, y a trav és de filtros de 0,22 micras. La dosis depende del peso del paciente, de la tolerancia y del uso o no en combinaci ón con otros inmunosupresores. Efectos Secundarios Los principales efectos adversos que pueden aparecer se deben a las proteínas heterólogas presentes en estos preparados. Destacan la fiebre, los escalofríos, artralgias y, ocasionalmente, reacciones anafilácticas (hipotensi ón, distres respiratorio, dolor torácico, urticaria, púrpura). Puede aparecer la enfermedad del suero transcurrida la primera semana de tratamiento, aunque con una incidencia muy pequeña. También puede dar lugar a leucopenia y trombocitopenia en un pequeño porcentaje de pacientes. Anticuerpos Monoclonales Los anticuerpos monoclonales, introducidos en la práctica cl ínica a mediados de la década de los años 70, son anticuerpos idénticos activos contra un solo determinante antigénico o epítopo, debido a que éste se deriva de un único linfocito B. Para su elaboraci ón se inmunizan ratones con el ant ígeno que deseamos neutralizar, provocando en el animal la producción de linfocitos B contra ese antígeno. Posteriormente estos linfocitos se fusionan con células de mieloma inmortalizadas, originando un hibridoma que, una vez cultivados in vitro, permiten obtener anticuerpos idénticos y espec íficos para el antígeno administrado. Los anticuerpos monoclonales, a diferencia de los policlonales, son altamente específicos y homog éneos, por ello son consistentes y predecibles en su actividad, lo que permite su administración en pequeñas dosis. El anticuerpo monoclonal más utilizado en clínica es el OKT3. Sin embargo, gracias al mejor conocimiento de la respuesta inmune hacia los aloantígenos, se han podido desarrollar en los últimos años un considerable número de anticuerpos monoclonales. Éstos van dirigidos contra los receptores de membrana específicos de las células directamente implicadas en la reacci ón inmunológica, con el fin de conseguir una inmunosupresi ón más selectiva. La mayoría de ellos aún se utilizan sólo en la práctica experimental y los menos han trascendido a la práctica cl ínica. De estos últimos destacaremos el anti-receptor de la interleucina-2. OKT3 (Muromonab CD3) Es un anticuerpo monoclonal de origen murino con la propiedad distintiva de reaccionar y bloquear la función del complejo antigénico CD3 presente en la membrana de los linfocitos T. Este complejo químico es responsable del reconocimiento del órgano trasplantado y de rechazarlo al identificarlo como extraño. OKT3 es eficaz en la profilaxis del rechazo y es superior a los esteroides para tratar los episodios de rechazo agudo ya establecido. Es útil como tratamiento de rescate del rechazo resistente a esteroides o a anticuerpos antilinfocitarios policlonales. Presentación farmacéutica Nombre comercial: Orthoclone. Se presenta en ampollas de 5ml que contienen 5mg. Se administra por vía endovenosa, de forma directa en bolo a través de un filtro de 0,22 milimicras. No se debe administrar en infusión. Efectos secundarios Los principales efectos adversos son la sobreinmunosupresión, los efectos tóxicos directos y la sensibilización. La sobreinmunosupresi ón trae consigo el riesgo de infecciones oportunistas, sobre todo víricas (fundamentalmente por citomegalovirus), y un mayor peligro de desarrollo de linfomas. Los efectos t óxicos directos se deben a la destrucci ón linfocitaria, que desencadena liberación masiva de citoquinas. Las manifestaciones clínicas que se producen m ás frecuentemente por este motivo son: fiebre, escalofríos, disnea, dolor tor ácico, sibilancias, edema agudo de pulmón no cardiog énico, v ómitos, náuseas, diarrea y meningitis aséptica. Con menor frecuencia puede aparecer taquicardia, hipotensi ón, rash cutáneo, artralgias, mialgias, temblor, parestesias y alteraciones psiquiátricas. Para controlar y prevenir la aparición de estas manifestaciones, que no tienen porqué suponer un problema clínico, se administra previamente al OKT3 corticoides (metilprednisolona) 1 hora antes, y paracetamol junto a antihistamínicos media hora antes. El OKT3 estimula la aparici ón de anticuerpos anti OKT3 que lo neutraliza o facilita y acelera su eliminaci ón. Estos anticuerpos suelen aparecer a los 10-14 días de iniciada su administración, por lo que generalmente no interfiere con el primer ciclo de tratamiento, pero sí pueden dificultar o impedir la realización de nuevos ciclos. Anticuerpos antireceptor de interleucina-2 Recientemente se han desarrollado con técnicas de ingeniería genética los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados. Se trata de inmunoglobulinas que actúan bloqueando los receptores de interleucina-2 en la superficie de los linfocitos activados (el antígeno CD-25 o antígeno TAC). De esta manera se inhibe la principal señal desencadenante de la proliferaci ón de linfocitos, que es la unión de la IL-2 con su receptor. Son anticuerpos mixtos, ya que su estructura molecular posee una parte murina y otra humana: basiliximab (quimérico) y daclizumab (humanizado). Este novedoso diseño gen ético previene la formación de anticuerpos neutralizantes. Otra ventaja importante con respecto a los anticuerpos monoclonales clásicos es que están prácticamente exentos de efectos adversos. Hasta la fecha la experiencia clínica es escasa, aunque se est án llevando a cabo estudios clínicos cuyos resultados son esperanzadores. ABORDAJE TERAPEUTICO Dentro de los regímenes de inmunosupresión se diferencian tres tipos de abordaje terap éutico: tratamiento de inducción, de mantenimiento y tratamiento del rechazo. Tratamiento de inducción Se entiende como tratamiento de inducci ón la terapia inmunosupresora administrada al paciente desde el período peri operatorio, cuando se produce la presentación antigénica del injerto al huésped y durante las primeras semanas postrasplante, con el propósito de conseguir un rápido y adecuado bloqueo inmunológico en la fase del trasplante de mayor riesgo de rechazo agudo. Se emplean como fármacos inductores tanto los anticuerpos monoclonales como los policlonales, dependiendo de los diferentes protocolos que se usan en los centros de trasplante. Tratamiento de mantenimiento La terapia inmunosupresora de mantenimiento es la que se lleva a cabo a largo plazo. Se inicia tras varias semanas postrasplante y se mantiene durante toda la vida. La finalidad es la de prevenir la aparición de rechazo mediante la disminución de la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, sin llegar a abolirla completamente. La inmunosupresión de mantenimiento es básica y fundamental, ya que de ella dependen en gran medida los resultados a largo plazo y la calidad de vida del paciente trasplantado. Así pues, se pretende conseguir la mayor supervivencia del paciente y del injerto con el menor número de efectos secundarios posibles. Por norma general, se emplea la combinación de varios inmunosupresores con objeto de disminuir la toxicidad de los diferentes f ármacos, a la vez que se consigue una inmunosupresión adecuada que permita actuar a diferentes niveles de la activación de los linfocitos T. No obstante, existe una gran variabilidad de pautas utilizadas en los diferentes centros. Entre ellas se emplean las denominadas: doble terapia (combinación de dos inmunosupresores), triple terapia (utilizaci ón de tres inmunosupresores) y cuádruple terapia (combinación de cuatro inmunosupresores). De todas estas pautas la más extendida es la triple terapia, siendo en nuestro centro la m ás habitual. La triple terapia empleada en trasplante cardiaco en nuestro hospital incluye la utilización de inhibidores de la síntesis de linfocinas (corticoesteroides y, ciclosporina o tacrolimus) y un inhibidor de la proliferación celular (micofenolato mofetil) Tratamiento del rechazo El tipo de rechazo que se presente determinará el abordaje terapéutico a seguir: 1. Rechazo agudo celular: el tratamiento se ajusta al grado de severidad histológica según la biopsia endomiocárdica. l l l l Rechazo ligero (grados 1A, 1B): se trata ajustando la dosis de mantenimiento. Rechazo moderado focal (grado 2): se suele actuar como en el grado ligero. Rechazo moderado (grado 3A): si sucede durante los tres primeros meses postrasplante se trata con dosis elevadas de metilprednisolona endovenosa (500-1.000 mg/día, durante tres días). Pasado este período se suelen administrar corticoides por v ía oral, generalmente prednisona (1 ó 1,5 mg/kg/día durante tres días). Rechazo grave (grados 3A con compromiso hemodinámico, 3B y 4): son tratados con dosis elevadas de esteroides junto a terapia citolítica con anticuerpos monoclonales o policlonales. 2. Rechazo humoral: es un cuadro clínico muy grave que suele acompañarse de compromiso hemodinámico y disfunción del injerto. Se trata con dosis altas de esteroides, plasmaféresis y/o ciclofosfamida. En ocasiones el rechazo no responde favorablemente al tratamiento con corticoides, entonces se ha de recurrir a otras terapias llamadas de rescate que incluyen sueros antilinfocitarios o combinaciones entre los fármacos inmunosupresores habituales, diferentes a los que toma el paciente en el momento del rechazo. En caso de rechazos recurrentes o persistentes se puede utilizar otras alternativas como la irradiación linfoide total, fotoforesis, metrotexato e incluso el retrasplante. Figuras N º 3: Tabla Inmunosupresión 1 Figura Nº 4: Tabla inmunosupresión 2 Figura Nº 5 : Tabla inmunosupresión 3 BIBLIOGRAFIA 1. Gonzalez-Molina Alcaide, M. Introducción al trasplante renal. Sandoz S.A.E. 1990 2. Mosquera J.M. Farmacología para enfermería. McGraw-Hill Intramericana 1998. 3. Brunnet, M; Campistrol J.M.; Rimola, A. Tacrolimus. Drug Farma S.L. 2001 4. Del Castillo-Olivares, J.L.;Introducción al trasplante de órganos y tejidos. ARAN ediciones S.A. 1998. 5. Coordinadores: Cuevas-Mons, V.; Campistrol J.M.; Manito, N. Aula sobre trasplantes de órganos sólidos. Drug Farma S.L. 2001 y 2002. Preguntas, aportes y comentarios serán respondidos por el conferencista o por expertos en el tema a través de la lista de Enfermeria en Cardiología. Llene los campos del formulario y oprima el botón "Enviar" Preguntas, aportes o comentarios: Nombre y apellido: País : Direcci ón de E-Mail: Argentina @ Enviar Tope Borrar Actualización: 19-Nov -2003
