Libro completo - Universidad de Oviedo
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LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO LOS PRIMEROS 25 AÑOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Coordinadores: GLORIA MANSO AGUSTÍN HIDALGO ALFONSO CARVAJAL FRANCISCO JOSÉ DE ABAJO 2010 © 2010 Ediciones de la Universidad de Oviedo © Los autores Ediciones de la Universidad de Oviedo Servicio de Publicaciones de la Universidad de Oviedo Campus de Humanidades. Edificio de Servicios. 33011 Oviedo (Asturias) Tel. 985 10 95 03 Fax 985 10 95 07 http: www.uniovi.es/publicaciones [email protected] I.S.B.N.: 978-84-8317-830-0 D. Legal: AS-3.557-2010 Imprime: Gráficas Covadonga. Gijón Todos los derechos reservados. De conformidad con lo dispuesto en la legislación vigente, podrán ser castigados con penas de multa y privación de libertad quienes reproduzcan o plagien, en todo o en parte, una obra literaria, artística o científica, fijada en cualquier tipo de soporte, sin la preceptiva autorización. Índice Sección I. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLO Capítulo 1 La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Manso G...................................................................................... 19 Capítulo 2 El programa de la Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D .................................................................................... 25 Capítulo 3 El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC ........... 31 8 ÍNDICE Capítulo 4 Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ ................................................................................. 47 Capítulo 5 Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treinta años de experiencia Laporte JR................................................................................... 67 Capítulo 6 Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España Carvajal A ................................................................................... 81 Capítulo 7 La farmacovigilancia y los profesionales sanitarios Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Perez B, Sainz M, Esteban C....................................................... 93 Capítulo 8 Los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ .............. 121 Capítulo 9 FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G ............ 131 Capítulo 10 Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ............. 145 ÍNDICE 9 Capítulo 11 El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y su contribución a la salud pública Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ........ 157 Capítulo 12 La dimensión europea de la farmacovigilancia Maciá MA.................................................................................... 171 Capítulo 13 La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Hidalgo A .................................................................................... 181 Sección II. CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Capítulo 14 La farmacovigilancia en España: organización, metodología y generación de señales .......................... 193 Capítulo 15 Documentos fundacionales y legislación ........................................... 215 ANEXOS............................................................................................ 221 Coordinadores MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ* División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (*) Actualmente en: Unidad de Farmacología Clínica Hospital Universitario Príncipe de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Alcalá de Henares Autores (por orden de los capítulos) MANSO RODRÍGUEZ, GLORIA Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo CAPELLÁ HEREU, DOLORS Department de Farmacología, de Terapèutica i de Toxicología Facultat de Medicina Universitat Autónoma de Barcelona MADURGA SANZ, MARIANO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios LÁZARO BENGOA, EDURNE División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios MARTÍN-SERRANO GARCÍA, GLORIA División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios QUIROGA ARRANZ, CARMEN División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AUTORES 14 DE ABAJO IGLESIAS, FRANCISCO JOSÉ División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios LAPORTE ROSELLÓ, JOAN-RAMON Fundació Institut Català de Farmacologia Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari Vall d’Hebron Universitat Autónoma de Barcelona CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid SALGUEIRO VÁZQUEZ, ESTHER Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo GIL LÓPEZ-OLIVA, AMPARO Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid JIMENO DEMUTH, FRANCISCO JOSÉ Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo PÉREZ MARCOS, BELÉN Centro de Farmacovixilancia de Galicia Subdirección Xeral de Farmacia e Productos Sanitarios Servizo Galego de Saúde SAINZ GIL, MARÍA Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León Instituto de Farmacoepidemiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid AUTORES ESTEBAN CALVO, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid AGUIRRE GÓMEZ, CARMELO Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud) TRES BELZUNEGUI, JUAN CARLOS Centro de Farmacovigilancia de Navarra Servicio de Ordenación e Inspección Farmacéutica Dirección General de Salud GARCÍA GARCÍA, MONTSERRAT Unidad de Farmacovigilancia del País Vasco Dirección de Farmacia Hospital de Galdakao-Usansolo Osakidetza (Servicio Vasco de Salud) NAVARRO PEMÁN, CRISTINA Centro de Farmacovigilancia de Aragón Dirección General de Salud Pública GOMAR FAYOS, MARÍA JOSÉ Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana Servicio de Ordenación y Control del Medicamento Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Consellería de Sanitat de la Comunidad Valenciana GRANADOS MARTÍN, RAQUEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios IBÁÑEZ RUIZ, CARMEN Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid Servicio de Control Farmacéutico y Prod Sanitarios Subdirección General de Evaluación y Control Dirección General de Ordenación e Inspección Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid 15 AUTORES 16 PEDRÓS CHOLVI, CONSUELO Servei de Farmacología Clínica Hospital Universitari de Bellvitge MACIÁ MARTÍNEZ, MIGUEL ÁNGEL División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios TORELLÓ ISERTE, JAUME Centro Andaluz de Farmacovigilancia Hospitales Universitario “Virgen del Rocío” Secretaría General de Salud Pública y Participación Consejería de Salud de la Junta de Andalucía DE LA FUENTE HONRRUBIA, CÉSAR División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios RODRÍGUEZ PASCUAL, ALFONSO División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios VARGAS CASTRILLÓN, EMILIO Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios MORENO GONZÁLEZ, ALFONSO Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense HIDALGO BALSERA, AGUSTÍN Centro de Farmacovigilancia del Principado de Asturias Facultad de Medicina Universidad de Oviedo SECCIÓN I. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: ORÍGENES Y DESARROLLO 1 La situación actual del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Manso G El día 4 de junio de 2009 se celebró en Oviedo el 25 Aniversario de la creación del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) organizado por el Centro de Farmacovigilancia de Asturias, en colaboración con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Con este motivo, y a iniciativa del Centro de Farmacovigilancia de Asturias, se planteó la edición de un libro conmemorativo, inicialmente ideado como la reimpresión de los principales artículos publicados sobre farmacovigilancia en los últimos 25 años, por autores españoles. Posteriormente se consideró la conveniencia de añadir algunos artículos originales firmados por personas relevantes en la farmacovigilancia española. Los artículos reimpresos y los originales que se incluyen en este libro demuestran el nivel alcanzado por la farmacovigilancia en España. Partiendo de una iniciativa del Instituto Catalán de Farmacologia1 se ha desarrollado una red de 17 centros ubicados en cada una de las 17 Comunidades Autónomas (CC.AA.), con una Centro Coordinador en la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, que trabajan coordinadamente integrando las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos en una base de datos común (FEDRA: Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas). Las notificaciones de esta base de datos se 20 Manso G migran periódicamente a Eudravigilance, la base de datos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y Vigibase, la base de datos del Centro de Monitorización de Uppsala, dependiente de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Uno de los mayores logros del SEFV-H en estos años ha sido ubicar un centro de farmacovigilancia en cada una de las CC.AA., lo que aumenta la proximidad a los profesionales sanitarios. Esta proximidad facilita las relaciones laborales, en el marco de las cuales se produce en muchas ocasiones la notificación de reacciones adversas, y el intercambio de información sobre la seguridad de los medicamentos y otros aspectos de la terapéutica farmacológica. En España el SEFV-H se inició en un hospital universitario, y los primeros Centros Autónómicos de Farmacovigilancia (Cataluña, Cantabria, Navarra y Castilla y León) surgieron vinculados a hospitales y universidades. Con la creación de nuevos centros y el paso del tiempo, la ubicación de los centros de farmacovigilancia se ha hecho muy heterogénea. De acuerdo con el Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia,2 a fecha 29 de septiembre de 2009, 10 Centros estaban ubicados en Consejerías de Salud: Aragón, Baleares, Castilla-la Mancha, Comunidad Valenciana, Extremadura, Galicia, Madrid, Murcia, Navarra y Rioja; 4 en Hospitales: Andalucía, Canarias, Cataluña y País Vasco; 2 en Facultades de Medicina: Asturias y Castilla y León; y 1 en la Gerencia de Atención Primaria: Cantabria. Las causas de esta heterogénea ubicación de los Centros de Farmacovigilancia son muy diversas. Su base normativa estaba ya recogida en el primer Real Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, de 20023, que establece que: “el SEFV-H está integrado por: a) La Agencia Española del Medicamento, b) Los órganos competentes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA., y c) los profesionales sanitarios”; aunque, el posterior Real Decreto, de 20074 amplía el apartado b) a: “los órganos competentes en materia de Farmacovigilancia de las CC.AA. y las unidades y centros autonómicos de Farmacovigilancia a ellos adscritos”. Por lo tanto, de acuerdo con la normativa actual, cada Gobierno Autonómico tiene capacidad para decidir la ubicación y el modo de gestión del centro de farmacovigilancia de su C.A. Esto explica que en algunos casos las tareas de farmacovigilancia se desarrollen en las propias Consejerías de Salud, y en otros se hayan delegado LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 21 estas tareas en profesionales sanitarios y/o científicos adscritos a hospitales, hospitales universitarios o universidades. La diversidad actual en la ubicación de los centros de farmacovigilancia tiene algunas ventajas evidentes. Dado que el trabajo del SEFV-H debe ser, por definición, coordinado, la integración de los puntos de vista y los modos de hacer de centros de farmacovigilancia con profesionales sanitarios que trabajan en entornos administrativos, asistenciales, docentes e investigadores, permite obtener una visión de la Farmacovigilancia que, sin duda, resulta muy enriquecedora. Sin embargo, la parte negativa de esta pluralidad en las características de los centros de farmacovigilancia radica en la dificultad para poner en marcha mejoras coordinadas en sus actividades. En el seno del Comité Técnico del SEFV-H es objeto de debate casi permanente, lo que últimamente se ha venido en llamar “los problemas y debilidades del SEFV-H”, y uno de los temas que más se destaca es la inestabilidad laboral de los técnicos que trabajan en los centros de farmacovigilancia, y la falta de un programa de formación especifico y obligado. Actualmente los técnicos del SEFV-H son médicos y farmacéuticos, contratados por Consejerías de Salud o centros de farmacovigilancia, sin requerir necesariamente una formación previa en materia de Farmacovigilancia. Algunos son profesionales muy jóvenes, para los que la estancia en un centro de farmacovigilancia constituye una experiencia laboral transitoria, y en los que quizás la inestabilidad laboral es más tolerable. Otros son técnicos, con larga experiencia en farmacovigilancia, no siempre reconocida. Pero la inestabilidad en el SEFV-H no afecta solo a los técnicos, afecta y de manera muy importante a la ubicación de los centros de farmacovigilancia. Ya se ha comentado la diferente ubicación de los centros de farmacovigilancia en el inicio de la creación del SEFV-H y en la actualidad. Es obvio que evolucionamos hacia una progresiva disminución de los centros de farmacovigilancia ubicados en hospitales y universidades. La desaparición de los centros de farmacovigilancia en estas ubicaciones tendría algunas ventajas, por ejemplo, sería más fácil diseñar un “modelo de centro de farmacovigilancia”, en términos de dotación de personal e infraestructura y aplicarlo, a través de las CC.AA. a todos los centros de farmacovigilancia localizados en las Consejerías de Salud. 22 Manso G Por lo tanto, deberíamos pensar: ¿es conveniente que los Centros de Farmacovigilancia ubicados en hospitales y universidades desaparezcan?. Para contestar a esta pregunta lo mejor es analizar lo que han aportado y aportan al SEFV-H, y a la farmacovigilancia, en general, estos centros. En la sección II de este libro se reproducen los resúmenes de algunos de los artículos publicados por miembros del SEFV-H en estos 25 años. En su mayoría están escritos por personas que han trabajado o trabajan en centros de farmacovigilancia ubicados en hospitales o universidades. En estos artículos recogidos en la sección II está reunida la información científica que ha sustentado la nueva información sobre seguridad de los medicamentos comercializados detectada en el SEFV-H. Esto es solo un ejemplo de lo que han aportado, y aportan, estos centros a la farmacovigilancia en España. La progresiva informatización y las mejoras y facilidades en las comunicaciones han cambiado radicalmente nuestra forma de trabajar. Hoy disponemos de bases de datos conectadas, a las que se pueden aplicar sistemas automatizadas para la generación de señales, que detectan nueva información sobre la seguridad de los medicamentos comercializados. Alguien en este entorno podría tener la tentación de creer que la actividad científica y la experiencia clínica son cualidades obsoletas o innecesarias para la farmacovigilancia del futuro. Por eso, quizás no esté de más recordar que los sistemas informáticos y de automatización son solo herramientas, que la actividad fundamental, de momento, sigue estando en la mente humana, y que la experiencia clínica, y la formación científica continuada aportan una visión insustituible a una buena farmacovigilancia. En actos como un 25 aniversario es habitual recordar y mostrar nuestra gratitud a los pioneros y a las personas mas destacadas por sus aportaciones durante los años transcurridos. Los que nos hemos incorporado más tardíamente al SEFV-H hemos encontrado una estructura establecida, sobre la que es fácil poner en marchas actividades coordinadas. Eso no quiere decir que esté ya todo hecho. No solo hay que mantener el SEFV-H, también hay que mejorarlo. Y para eso quizás lo primero es decidir hacia dónde queremos ir. LA SITUACIÓN ACTUAL DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 23 Bibliografía 1. 2. 3. 4. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farmacovigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1. Directorio de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/docs/dir-serfv.pdf. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. 2 El Programa de Tarjeta Amarilla en España: sus orígenes Capellà D En 1982 se cumplían 14 años de la puesta en marcha del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En aquellos momentos 19 países se habían unido oficialmente a esta actividad. España no estaba entre ellos. Sin embargo, una Orden Ministerial publicada en 1973 establecía la obligatoriedad para médicos y laboratorios farmacéuticos de notificar reacciones adversas al Centro Nacional de Farmacobiología, el centro nacional de control técnico de los medicamentos.1 Esta Orden Ministerial fue promulgada en un momento en que la sensibilización profesional y social ante las reacciones adversas a medicamentos era muy escasa y, junto con un procedimiento de notificación complejo y poco ágil y la ausencia de una estructura técnica, dio como resultado la reunión de unas 200 notificaciones en 12 años.2 A solicitud de la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma de Barcelona, ubicada en el Hospital Universitario Valle de Hebrón, en mayo de 1982 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social decidió financiar un proyecto de investigación para poner en marcha un sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos en Cataluña.3 El Departamento de Sanidad de la Generalitat de Catalunya, la Acadèmia de Ciències Mèdiques de Catalunya i Balears y las 26 Capellà D dos facultades de medicina catalanas existentes en aquel momento patrocinaron el proyecto que se inició oficialmente en octubre de 1982 con el envío a todos los médicos catalanes de un tríptico informativo sobre el programa junto con documentos de notificación (la tarjeta amarilla), aunque ya se habían realizado actividades de promoción del programa en varios centros sanitarios. Así, la primera notificación se recibió a finales de septiembre de 1982. Durante los dos primeros años de funcionamiento en Cataluña se siguieron realizando actividades de difusión y promoción del programa (envío de tarjetas amarillas a los médicos colegiados; presentación del programa y de sus primeros resultados en centros de asistencia primaria, en hospitales, en reuniones de sociedades científicas; edición del Butlletí Groc, el boletín informativo del programa distribuido gratuitamente a todos los médicos colegiados en Catalunya) y se recibieron 1.055 notificaciones, con una incidencia de notificación parecida a países con una larga tradición de actividades de farmacovigilancia.4 Esta experiencia constituyó el núcleo inicial del Sistema Español de Farmacovigilancia. En 1983 el Ministerio de Sanidad y Consumo asumió el programa y designó a la División de Farmacología Clínica de la Universidad Autónoma de Barcelona centro representante español en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS. A su vez solicitó a la OMS asesoramiento sobre la necesidad y la organización de un sistema estatal de Farmacovigilancia. A petición del Dr. Félix Lobo, Director General de Farmacia y Medicamentos del Ministerio de Sanidad y Consumo, la Dra. Inga Lunde, experta en medicamentos de la Oficina Regional Europea de la OMS, visitó España en marzo de 1984. Tras un análisis de la situación, sugirió el establecimiento de la Farmacovigilancia en dos fases: un periodo piloto de 3 años en centros de Farmacología Clínica (el ya activo de Cataluña junto con Navarra y Cantabria), que se inició en 1985, y una fase posterior de generalización del programa en función de los resultados de la fase piloto. Se optó por un modelo descentralizado acorde con el estado de las autonomías, e inspirado en el sistema francés de farmacovigilancia, en el que colaboran desde su inicio las Administraciones Central y Autonómicas del Estado. En 1985, con la incorporación de los centros regionales antes mencionados, el número de notificaciones fue de 1.057 y fue aumentando progresiva- EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 27 mente paralelamente a la incorporación de nuevos centros regionales.5 En julio de 1985 se celebró en Barcelona la primera reunión de coordinación del programa, el embrión de lo que sería posteriormente el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia. En dicha reunión participaron los doctores Cabeza, Capellà, Laporte y Vidal del centro de Cataluña, Cos del centro de Cantabria y Cuena del de Navarra y se acordaron las características básicas del programa y de su coordinación (distribución de revistas médicas españolas a revisar; aspectos relativos a la codificación, evaluación de la causalidad, procesamiento de los datos, información de retorno a notificadores e industria farmacéutica, etc.). Y en 1987 se constituyó la Comisión Nacional de Farmacovigilancia como órgano consultivo de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en materia de seguridad de medicamentos. El desarrollo de la farmacovigilancia fue simultáneo con el cambio en el panorama del medicamento y con el desarrollo de la farmacología clínica en España. Por lo que se refiere a la situación del medicamento en España en los inicios de los 80, cabe destacar que partíamos de un mercado con un gran número de principios activos comercializados (unos 2.500), contenidos en una elevada cantidad de especialidades farmacéuticas (más de 7.000) y con un 56% de combinaciones a dosis fijas. Este panorama se traducía en un consumo de medicamentos con importantes limitaciones en cuanto a su calidad intrínseca: sólo un 41% de los medicamentos más vendidos en 1980 había mostrado una eficacia aceptable mientras que un 26% tenían un valor intrínseco inaceptable en el sentido de que el riesgo de efectos indeseados superaba sus potenciales beneficios.6 Ante esta situación no es de extrañar que los primeros resultados del programa en cuanto a efectos indeseados detectados que condujeron a la retirada del mercado o a la modificación de sus condiciones de uso afectaron a medicamentos con un valor intrínseco potencial dudoso, nulo e incluso inaceptable tal como estaban formulados (tabla 1). Durante la década de los 80 se produjeron cambios relevantes en este panorama que, sin ánimo de exhaustividad y sólo para citar algunos ejemplos, afectaron a la oferta de medicamentos a través de las distintas fases del programa selectivo de revisión farmacoterapéutica de los medicamentos españoles (PROSEREME) de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo iniciado en 1983, a la selección de Capellà D 28 Tabla 1. Algunos problemas de seguridad de medicamentos detectados o confirmados con la tarjeta amarilla en España.3 bendazac bismuto cefazolina + cefazolina-dibencilamina cincofeno cinepacida cinaricina citiolona cleboprida droxicam flunaricina gangliósidos glafenina hepatotoxicidad encefalopatía lesiones en el punto de aplicación hepatotoxicidad agranulocitosis parkinsonismo, temblor disgeusia riesgo elevado de distonía aguda hepatotoxicidad parkinsonismo, temblor, depresión síndrome de Guillain-Barré hipersensibilidad, hepatotoxicidad medicamentos mediante la publicación en 1980 del primer formulario de medicamentos para la asistencia primaria, a la información independiente mediante la publicación de diversos boletines informativos, y a las actividades tanto docentes como de servicio de la farmacología clínica. Es indudable que todas estas actividades contribuyeron al cambio de paradigma de la farmacovigilancia respecto a sus inicios en 1973 y al éxito inicial del programa. Este rápido paseo por los orígenes del programa de la tarjeta amarilla en España pone de manifiesto, una vez más, que las actividades de farmacovigilancia deben entenderse en el conjunto de las dirigidas a promover y facilitar un uso lo más óptimo posible de los tratamientos farmacológicos y, en este sentido, y tal como concluíamos en 1985, “lejos de ser un instrumento de control de la Administración, los programas de farmacovigilancia como el de la tarjeta amarilla, en los que participan profesionales sanitarios de todos los niveles asistenciales deberían ser una propuesta de formación permanente y una invitación a la reflexión crítica en el momento de prescribir medicamentos”.7 Bibliografía 1. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre sobre Farmacovigilancia. BOE 1973; 287: 23190-1. EL PROGRAMA DE TARJETA AMARILLA EN ESPAÑA: SUS ORÍGENES 2. 3. 4. 5. 6. 7. 29 Palop R, Adín J. El Sistema Español de Farmacovigilancia: organización y funciones. En: de Abajo FJ, Madurga M, Olalla JF, Palop R (editores), La Farmacovigilancia en España. Madrid, Instituto de Salud Carlos III; 1992: 19-34. Capellà D, Laporte JR. La notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos. En: Laporte JR. Tognoni G (editores). Principios de epidemiología del medicamento, 2ª edición. Barcelona. Masson-Salvat; 1993: 147-70. Divisió de Farmacologia Clínica. Institut Català de Farmacologia. Notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos. La tarjeta amarilla. Informe anual número 2. Universitat Autònoma de Barcelona. 1985. Madurga M, de Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (editores). Nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid, Jarpio editores; 1998: 37-61. Laporte JR, Porta M, Capellà D, Arnau JM. Drugs in the Spanish Health System. Int J Health Serv 1984; 14: 635-48. Laporte JR, Capellà D. El desarrollo de la farmacovigilancia en España. Inf Ter Seg Soc 1985; 9: 47-53. 3 El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: su historia en cifras Madurga M, Lázaro F, Martín-Serrano G, Quiroga MC 1. Creación del SEFV-H: 1984-1999 El primer paso dado en materia de farmacovigilancia en España data de 1973: se publica una Orden1 del Ministerio de la Gobernación, por el que se diseñaba un sistema de farmacovigilancia. Deben transcurrir 10 años para que se inicien los pasos de un sistema descentralizado, en línea con la estructura administrativa que adquiere España desde la Constitución de 1978. Se tomaron como base los buenos resultados de la experiencia catalana2 en el periodo 1982-1983. La decisión de crear un sistema colaborativo entre las administraciones sanitarias se toma a la vista del informe técnico elaborado por la Dra. Inga Lunde, de la Oficina Regional para Europa de la OMS, una vez valorados los antecedentes y los diversos agentes que existían en ese momento2 en España. En la figura 1 se destaca la evolución de los casos de sospechas de reacciones adversas (RA) recibidas en el Sistema Español de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H): en cada barra del histograma se indica el número de centros existentes en cada año. Desde 1984, se incorporaron sucesivamente los centros autonómicos de farmacovigilancia (CAFV). En 1990 se incorpora el centro coordinador (CC), entonces en el Instituto de Salud Carlos III; toma la 32 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Figura 1. Evolución de las notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en la base de datos FEDRA®, del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano (SEFV-H), hasta la fecha (14-02-09). En 1990 se incorporó el Centro Coordinador del SEFV-H. responsabilidad de la coordinación de los trabajos con los centros y de la administración de la nueva base de datos, FEDRA®. Ésta se puso en marcha a finales de 1991, reuniendo toda la información acumulada desde 1982: un total de 12.187 notificaciones de sospechas de RA. Así mismo, el CC inició los trabajos de evaluación, codificación y carga en FEDRA® de los casos de sospechas de RA que la industria farmacéutica empezó a enviar al SEFV-H. No es hasta enero de 1995 cuando se hace obligatoria esta actividad, que se había iniciado en 1991, con las recomendaciones2 de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, que se plasmaron en la Circular nº 39/91. Como se puede ver en la figura 1, la implantación de los últimos 2 CAFV no concluye hasta 1999: en las Islas Baleares y en el Principado de Asturias. Y diez años después, es en Oviedo donde se celebra el 25 aniversario del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H). En las dos ciudades autónomas, Ceuta y Melilla se han planificado las actividades de farmacovigilancia de forma conjunta entre el CC del SEFV-H, actualmente en la Agencia Española de Medicamentos y Productos EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 33 Sanitarios (AEMPS) y las Unidades de Farmacia de las dos ciudades autónomas: las tarjetas amarillas se distribuyen a nivel local, así como el formulario electrónico en la página web de la Consejería de Sanidad correspondiente. El CC de la AEMPS recibe, evalúa, codifica y carga en FEDRA® las notificaciones que comunican los profesionales sanitarios de Ceuta y Melilla. 2. Crecimiento del SEFV-H: desde el año 2000 Desde el año 2000 se han incrementado las actividades del SEFV-H, en particular las relativas al programa de notificación de sospechas de RA, según reflejan los datos de la figura 1: se incrementa el número de notificaciones recibidas, evaluadas y cargadas en FEDRA®, tanto como reflejo de la mayor actividad de los CAFV, como de la mayor participación de los laboratorios farmacéuticos, regida por las nuevas normas europeas. En los años 2004 y 2007, se detectan puntos de inflexión, que coinciden con las tareas de puesta en funcionamiento de FEDRA®, con los trabajos de transformación de los datos y de las etapas de formación y entrenamiento del personal de los CAFV. La tendencia de incremento continuo alcanza el segundo máximo en el año 2008: el total de notificaciones cargadas en FEDRA® superó la cifra de 10.000. Teniendo en cuenta la población española de 46 millones (enero 2008), se puede cifrar la tasa de notificación en 213 notificaciones por millón de habitantes. Una tasa de notificación de entre los 13 primeros países del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, detrás de Nueva Zelanda, Holanda, Australia, Canadá, EE.UU., Suiza, Suecia, Noruega, Irlanda, Francia, Reino Unido y Dinamarca, en este orden decreciente, según datos de los años 2002-2006 publicados en la página web del Centro de Uppsala (www.who-umc.org >> WHO Programme), de entre los más de 100 países que integran el programa en la actualidad. En la figura 2 se puede apreciar la participación de cada uno de los centros o unidades de farmacovigilancia en el SEFV-H, que en estos momentos reúne datos de 143.010 notificaciones (14-02-09). La diferente participación de cada CAFV en estas cifras está condicionada por dos aspectos principales: la población de cada Comunidad Autónoma y el año de inicio de actividades 34 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Figura 2. Distribución del total de notificaciones en FEDRA® (143.010) entre las Comunidades y Ciudades Autónomas, y el Centro Coordinador de la AEMPS. Entre paréntesis se indica el año de inicio de actividades en el SEFV-H. del correspondiente CAFV. Así, la participación de Cataluña con casi 30.000 notificaciones, la mayor en todo este tiempo, representa un 21%, y se explica porque acumula datos desde 1982; y además tiene una población alta (desde los 6 millones, en los años 90, hasta los 7,2 millones en 2007). El Centro de Andalucía participa en el SEFV-H con un 11% de las notificaciones, algo más de 15.000, desde que inició el programa de notificación espontánea en 1990, con una población de 7 millones en 1992, y que ha alcanzado los 8 millones en 2007. A continuación, la Comunidad Valenciana con una población actual de 4,8 millones de habitantes, participa con el 10% del total (alrededor de 15.000 notificaciones) desde 1986, cuando el programa se inauguró en esta Comunidad. No es el objetivo de esta revisión identificar las diferencias entre los distintos CAFV. Como anteriormente se describió, la participación de cada centro a lo largo de los años de actividad ha acumulado unas cifras (ver figura 2), que resultan de una multiplicidad de factores: además del tiempo en funcionamiento y de la población correspondiente –y, por lo tanto, del mayor o menor número de profesionales de la salud, potenciales notificadores-, ha sido crucial la actividad de su personal técnico. Gracias a su tesón, se han ido EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 35 salvando dificultades. No olvidemos que la tarea de vigilancia de los efectos adversos de los medicamentos es difícil de cuantificar. Principalmente por la dificultad de encontrar una batería adecuada de indicadores específicos, salvo el convencimiento de haber colaborado en la prevención de RA, en muchos casos mortales, y en la difusión del conocimiento sobre las RA, el SEFV-H, la seguridad del medicamento y, por ende, del paciente. Pasaremos a describir algunos de esos estimadores. 3. Datos de las notificaciones Teniendo en cuenta el tipo de notificación, en la tabla 1 se resumen los datos del conjunto de más de 143.000 notificaciones, según las categorías establecidas en la norma E2B de las International Conferences on Harmonization (ICH). En la tabla 1 se muestra que el 87% de las notificaciones reunidas en FEDRA® han sido “espontáneas”; y el resto procedentes de “estudios”, bien de “ensayos clínicos” (RA asociadas al fármaco control o concomitante), o de “uso compasivo”, o procedentes de “otros tipos de estudios”, entre los que se pueden citar los estudios observacionales (de posautorización o EPA), el Tabla 1. Total de notificaciones en FEDRA®, según el tipo de notificación (estándar E2B de ICH). Espontáneas De estudios Ensayo Clínico Uso compasivo Otros estudios Otros estudios: observacionales Otros estudios: programas especiales de seguimiento (i.e clozapina) Otros estudios: registros morbi-mortalidad Otros estudios: no especificado Total 124.890 (87%) 18.120 (13%) 2.039 55 16.026 2.648 1.058 726 11.594 143.010 36 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Figura 3. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez años, en relación al “tipo de notificación”. “programa especial de seguimiento” de clozapina, y los “registros de morbimortalidad”, entre otros. En la figura 3, se muestra la serie de los diez últimos años con los datos de 2008, en donde se distingue un crecimiento mantenido en las cifras de notificaciones espontáneas, excepto en los ejercicios de 2004 y 2007, por las razones aludidas anteriormente. En relación a la vía por la cual se han comunicado las sospechas de RA al SEFV-H, podemos ver en la tabla 2 como el 77% han sido por “tarjeta amarilla” (TA), el 12% ha sido a través de “laboratorios farmacéuticos”, el 10% ha correspondido a “estudios” y el 1% ha correspondido a “revisión bibliográfica” que realizan los CAFV. Es de destacar el número de casos que se comunican de forma repetida, dos o tres veces, incluso más, sobre el mismo caso: una sospecha de RA se puede notificar mediante tarjeta amarilla directamente por el profesional, también a través del laboratorio farmacéutico, y al detectarse su publicación, como se pueden identificar en la revisión bibliográfica, que los CAFV llevan a cabo de unas 30 revistas biomédicas. Este aspecto debe resaltarse por su trascendencia: los CAFV reciben, evalúan y cargan en FEDRA® las sospechas de RA, sea cual sea el formato de la notifi- EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 37 Tabla 2. Total de notificaciones en FEDRA®, según la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H. Tarjeta amarilla 110.333 (77%) Espontánea Estudio 110.233 100 Espontánea Estudio 13.579 4.235 Espontánea Estudio 2.082 31 Industria farmacéutica 17.814 (12%) Revisión bibliográfica 2.113 (1%) Estudios de profesional sanitario Varias vías: Tarjeta amarilla + Industria Tarjeta amarilla + Estudio profesional sanitario Tarjeta amarilla + Revisión bibliográfica Industria + Revisión bibliográfica Industria + Estudio profesional sanitario Tarjeta amarilla + Industria + Revisión bibliográfica 13.841 (10%) 991 68 5 25 4 2 cación, y esta actividad permite la detección de notificaciones duplicadas al disponer de los documentos fuente (TA y otros), poder cotejarlos y contrastar, en su caso, con el notificador inicial. En cualquier base de datos es importante la calidad de la información, por lo que es trascendental la depuración de los posibles duplicados en origen, antes de darles entrada. La detección de los posibles duplicados ya en la base de datos requiere de sistemas informatizados con algoritmos complejos y sofisticados, que no siempre dan un resultado óptimo. Tal como se expone en la tabla 2, un total de 1.095 notificaciones (menos del 1% en FEDRA®) contienen datos de más de un formato diferente (por TA + industria + revisión bibliográfica, o TA + industria, una o varias industrias, que es lo más frecuente). A esta cifra tenemos que sumar como duplicados los casos que se reciben con el mismo formato de comunicación, pero de notificadores distintos, bien de diferentes sanitarios mediante las respectivas TA (ver tabla 3), o bien diferentes laboratorios farmacéuticos notificando el mismo caso publicado en 38 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Tabla 3. Total de notificaciones en FEDRA® según el tipo de notificador, según las categorías actuales (estándar E2B de ICH). Notificadores: Médico Farmacéutico Otro profesional sanitario Abogado Paciente Desconocido tipo de profesional sanitario Casos totales (%) “Graves” (%) 100.982 (70%) 28.287 (20%) 4.047 (3%) 4 (0%) 37 (0%) 9.426 (7%) 28.926 (69%) 8.302 (20%) 907 (2%) 3 (0%) 14 (0%) 3.865 (9%) Varios notificadores: Médico +Farmacéutico Médico + Otro profesional sanitario Médico + Usuario Médico + Desconocido Farmacéutico + Desconocido Farmacéutico + Otro profesional sanitario 19 1 1 3 1 1 una revista, con nombre genérico o denominación común internacional (DCI/INN) del medicamento sospechoso. La evolución de los últimos 10 años se puede apreciar en la siguiente figura 4, en la que se distingue el incremento paulatino en la participación de Figura 4. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez años, en relación a la vía por la cual han sido notificados al SEFV-H. EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 39 los laboratorios farmacéuticos en la notificación de sospechas de RA. Esta participación se inicia al principio de los años 90, y se identifica una marcada progresión desde el año 2000, con las nuevas directivas y reglamentos europeos, que se reunieron en el Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilancia3. A partir de 2007 se nota un incremento en esta participación, alcanzando el 23% respecto del total anual recibido en 2008: esta cifra supone la proporción de notificaciones recibidas de la industria farmacéutica, y cargadas en FEDRA®, más alta en la historia de la Farmacovigilancia en España. En la figura 4, los valores de 2004 y 2007 muestran la caída en la carga de notificaciones de “TA”, quizá explicadas por las tareas de puesta en funcionamiento de la nueva base de datos FEDRA®. Esta disminución no se detecta en las cifras relativas a “Industria Farmacéutica”, quizá, por no sufrir retraso en la evaluación y carga, ya que siendo RA “graves”, se les aplica la máxima prioridad en su evaluación y carga por parte del SEFV-H. 4. Datos del notificador ¿Podemos definir el perfil del notificador? De los datos totales acumulados en FEDRA® podemos constatar que en un 70% de los casos ha sido un médico el notificador, y el 20% ha sido un farmacéutico. Es de reseñar algo anecdótico, pero complicado: la multiplicidad de notificadores distintos comunicando el mismo caso. A veces, es desconocida la cualificación del profesional sanitario (7% del total), pues es frecuente en las notificaciones de la industria que no se especifique el tipo de profesional sanitario, y no se comunique al SEFV-H si es un médico, u odontólogo, o un farmacéutico, o enfermero, u otro sanitario en particular. La cualificación del notificador es un dato que se solicita en las directrices europeas (Volumen 9A4), si bien no se considera como “información mínima” para notificar los casos expeditivos. Para ver con detalle la evolución en la participación de los notificadores, en la figura 5 se muestra la tendencia decreciente en la notificación por parte de médicos (del 75% en 1998, al 68% en 2008), frente a la de farmacéuticos (del 21% en 1998, al 26% en 2008), a costa de elevarse la proporción de “profesionales sanitarios” sin especificar la cualificación o especialización. 40 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Figura 5. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez años, en relación al “notificador”. En cuanto al origen asistencial en el que se encuentra el notificador, podemos apreciar en el conjunto de FEDRA® (ver tabla 4), cómo destacan las notificaciones desde la atención primaria de salud (“extrahospitalario”), si bien más del 70% de las notificaciones “graves” proceden de hospitales, lo que resulta lógico. Una vez más se puede comprobar como un número de casos se notifican desde ámbitos asistenciales diferentes: 46 notificaciones en FEDRA® se han notificado por profesionales de los dos ámbitos asistenciales, Tabla 4. Total de notificaciones en FEDRA® según el origen asistencial del notificador. Extrahospitalario Intrahospitalario Desconocido Varios orígenes: Extra y intrahospitalario Extra y desconocido Intra y desconocido Total (%) “Graves” (%) 87.505 (61%) 53.080 (37%) 2.471 (2%) 46 32 6 8 9.253 (22%) 31.293 (75%) 1.462 (3%) EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 41 Figura 6. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez años, en relación al “origen asistencial del notificador”. posiblemente por profesionales de diferente especialidad: el médico especialista desde el hospital y/o el farmacéutico hospitalario, simultáneamente con la notificación del médico de familia en atención primaria, o posiblemente del farmacéutico comunitario. Para mostrar la evolución de la serie temporal reciente en cuanto al origen asistencial del notificador, en la figura 6 se puede observar cómo se unen las líneas respectivas en el año 2008, repartiéndose el 50% a cada ámbito (unas 5.000 notificaciones), desde el hospital y desde la atención primaria. Hace diez años, se repartían entre el 70% desde atención primaria y el 30% desde hospitales. 5. Datos de las reacciones adversas Si nos fijamos en la gravedad de los casos, la figura 7 muestra la evolución de los últimos años. En 2008 se ha dado el momento de cruce: 55% de RA “graves” versus 45% de “no graves”, cuando en 2007 la proporción fue inversa: 46% de RA “graves” frente al 54% de RA “no graves”. En este año Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC 42 Figura 7. Evolución de las notificaciones de RA cargadas en FEDRA® en los últimos diez años, en relación a la gravedad de las RA. 2008 se ha manifestado un cambio drástico respecto a 1998, que fue de 21% de RA “graves” frente a 79% de RA “no graves”. En la tabla 5 se pueden identificar las diferentes categorías de criterios de gravedad (según el estándar E2B de ICH) en las que se han clasificado las RA “graves” recibidas. Como se puede apreciar, hay casos de RA “graves” en las que se ha descrito más de un criterio, por ejemplo, “precisa ingreso hospitaTabla 5. Total de notificaciones en FEDRA® según los criterios de gravedad RA “graves” Criterios de gravedad: Mortal Pone en peligro la vida del paciente Precisa ingreso hospitalario Prolonga hospitalización Discapacidad/incapacidad persistente Anomalías congénitas Médicamente significativa Total RA “graves” RA “no graves” 41.970 3.091 (6%) 12.573 (24%) 21.829 (41%) 3.659 (7%) 1.296 (2%) 264 (0%) 10.402 (20%) 53.114 101.040 EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 43 Figura 8. Distribución de RA graves y no graves, según el sexo del paciente. lario”, y además “pone en peligro la vida del paciente”. Por esta razón, el total de casos con RA “graves” es una cifra mayor (53.114 casos), según el cómputo de los distintos criterios que se describen en la tabla 5, que el total de casos diferentes con RA “graves”, que son 41.970. 6. Datos de los pacientes Es un dato conocido que las mujeres presentan frecuentemente más RA que los hombres. Según los datos acumulados en FEDRA® el número absoluto de casos notificados es mayor para las mujeres que para los hombres (57% vs 41%), pero la proporción de RA “graves” es sensiblemente menor en mujeres (un 25% del total en mujeres) que en los hombres (un 30% del total en hombres). Así se muestra en la figura 8. En la figura 9 se describe la proporción de las RA “graves” según el “grupo de edad” del paciente. El grupo de “adultos” (18 a 65 años) representa el 57% del total de FEDRA®, siendo RA “graves” un 20% de su total. Por el contrario, el grupo de “ancianos” (65 años y más) solo representa el 31% del conjunto de FEDRA®, pero en un 34% de estos casos, se evaluaron las RA como “graves”. 44 Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC Figura 9. Distribución de RA graves y no graves en FEDRA®, según grupos de edad de los pacientes. En la tabla 6 se describen las categorías de “desenlace” de la RA, que se codifica según la información comunicada por los notificadores (p.ej. en la TA). Si bien, en la gran mayoría de las RA notificadas se ha comunicado (78%) informando de la recuperación del paciente, toda esta información ha servido para perfilar el balance beneficio-riesgo de los medicamentos. En el 2% del total, el notificador informó que el paciente había fallecido, bien directamente relacionado con la RA del medicamento (p.ej., hemorragias digestivas por AINE, insuficiencia renal aguda por necrosis musculares por cerivastatina, o alteraciones hematológicas por antineoplásicos) o bien indiTabla 6. Total de notificaciones en FEDRA® según las categorías de “desenlace” global (según el estándar E2B de ICH). Evolución Recuperado En recuperación No recuperado Recuperado con secuelas Mortal Desconocido n % 110.927 623 11.522 1.632 3.082 15.224 78 0 8 1 2 11 EL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO: SU HISTORIA EN CIFRAS 45 Tabla 7. Medicamentos retirados del arsenal terapéutico por motivos de seguridad, en los que participó el SEFV-H, bien generando la señal, bien amplificándola. Medicamentos (grupo terapéutico) Motivo de la retirada cincofeno (AINE y uricosúrico) bendazaco (AINE; profilaxis de cataratas) droxicam (AINE) naftidrofuril inyectable (vasodilatador periférico) zipeprol (antitusígeno) gangliósidos (antineuropático) Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad RA cardíacas y del SNC Abuso/dependencia Síndrome de Guillain-Barré, y polirradiculoneuropatías fenfluramina y dexfenfluramina (anorexígenos) Valvulopatías cardíacas minaprina (antidepresivo) Abuso glafenina (AINE) Hepatotoxicidad e hipersensibilidad piritildiona (sedante SNC) Agranulocitosis ebrotidina (antihistamínico H2) Hepatotoxicidad amineptina (antidepresivo) Abuso grepafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Arritmias y prolongación QT trovafloxacino (quinolona-antinfecciosa) Hepatotoxicidad Rumalón®, ext cartílago-médula ósea (antiartrósico) Alergia astemizol (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias terfenadina (antihistamínico H1) Prolongación del QT y arritmias triazolam (solo dosis altas; hipnótico) RA psiquiátricas anfepramona, clobenzorex y fenproporex (anorexígenos) Relación beneficio/riesgo desfavorable levacetilmetadol (deshabituante de opiáceos) Prolongación del QT cerivastatina (hipocolesterolemiante) Necrosis muscular nimesulida (AINE) Hepatotoxicidad tetrabamato (deshabituante de alcohol) Hepatotoxicidad nefazodona (antidepresivo) Hepatoxicidad Exolise®, ext. etanólico de te verde (adelgazante) Hepatotoxicidad veraliprida (síntomas vasomotores) Síndrome de retirada y RA neuro-psiquiátricas carisoprodol (relajante muscular) Tolerancia, dependencia y abuso rectamente; las RA, a veces, son motivo de fallecimiento por complicaciones con enfermedades subyacentes en algunos pacientes. 7. De la notificación a las medidas reguladoras En unos casos, las RA se asumen como riesgos del propio tratamiento, pero en otros casos han servido para conformar nuevas señales sobre seguridad de medicamentos, que finalmente han motivado medidas reguladoras. Estas medi- Madurga M, Lázaro E, Martín-Serrano G, Quiroga MC 46 das pueden ser cambios en el texto de la ficha técnica, cambios en el ámbito de prescripción, o en caso extremo, a la retirada de la autorización de comercialización. Los cambios importantes se informan desde la AEMPS a través de las Notas informativas (ver www.aemps.es). Y en la tabla 7 se relacionan los medicamentos que han sido retirados del uso en terapéutica en España, durante los últimos años, debido al balance beneficio-riesgo desfavorable, en cuya decisión ha sido trascendente, la actividad del SEFV-H. Un sistema que integra a todos los profesionales sanitarios5. Agradecemos su participación durante estos años, y les animamos a mantenerla en el futuro, en bien de la Salud Pública. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. Orden del Ministerio de la Gobernación, de 12 de noviembre de 1973, sobre farmacovigilancia. BOE, num 287, de 30 noviembre 1973. Disponible en la URL (consultado el 12 de febrero de 2009): http://www.boe.es/boe/dias/1973/11/30/pdfs/A23190-23191.pdf Madurga M, De Abajo FJ, Martín-Serrano G, Montero D. El Sistema Español de Farmacovigilancia. En: Grupo IFAS (ed): Nuevas perspectivas de la farmacovigilancia en España y en la Unión Europea. Madrid: Jarpyo Editores, 1998: pag 37-61 Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de usos humano. BOE num173, de 20 julio 2002. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_18512008-1.pdf Volumen 9 A. Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano. Regulación de medicamentos en la Unión Europea. Disponible en la URL (consultado 26 de julio de 2010): http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf De Abajo Iglesias FJ, Madurga Sanz M, Montero Corominas D, MartínSerrano García G. La farmacovigilancia en una agencia de regulación de medicamentos: fines y estrategias. Rev Pediatr Aten Primaria 2003; 5: 683-706. Disponible en la URL (consultado el 26 de julio de 2010): http://www.pap.es/files/1116-335-pdf/348.pdf 4 Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia de Abajo FJ 1. Introducción La Farmacovigilancia es una actividad de salud pública cuyo objetivo es analizar y gestionar los riesgos de los medicamentos una vez comercializados. El análisis de riesgos tiene que ver con la obtención y manejo de los datos e incluye la identificación de riesgos, su cuantificación y la evaluación de su aceptabilidad social. La gestión de riesgos tiene que ver con las acciones que se llevan a cabo para acomodar el uso del medicamento a las condiciones en las que la evidencia científica indica que el balance beneficio-riesgo se mantiene favorable, lo que incluiría la retirada del medicamento si esto no fuera posible, e incluye, además, las medidas de prevención destinadas a la reducción de la carga de enfermedad que suponen las reacciones adversas a medicamentos y la comunicación de dichos riesgos1. La Farmacovigilancia ha estado unida en su origen al método clínico, por medio del cual se trata de establecer en cada paciente la etiología de la enfermedad que padece, lo que trasladado a nuestro caso sería establecer la posible relación de causalidad existente entre un medicamento y una sospecha de reacción adversa. Aunque este método sigue siendo muy importante, con el tiempo ha ido ganando peso el uso del método epidemiológico, no de Abajo FJ 48 sólo para resolver los problemas de causalidad, sino también para conocer el impacto para la salud pública de la seguridad de los medicamentos y la evaluación de la efectividad de las medidas de prevención o de minimización de riesgos. En el presente capítulo se revisan los conceptos fundamentales de la epidemiología aplicados a la evaluación de la seguridad de los medicamentos. En primer lugar se repasarán las bases del razonamiento epidemiológico, a continuación se describirán los diferentes tipos de estudios, y finalmente se tratará de forma sucinta la cuestión de las fuentes de información disponibles para llevar a cabo tales estudios. 2. El razonamiento epidemiológico Los fenómenos en la naturaleza son normalmente complejos y no suelen obedecer a modelos deterministas monocausales. Esto quiere decir que las respuestas de todo o nada no son esperables y el estudio de dichos fenómenos y sus relaciones con los factores que puedan influir en su aparición no es posible hacerlo más que con aproximaciones probabilísticas. Para ello es necesario primero contar, estimando la probabilidad empírica de los fenómenos en las diversas circunstancias, y después comparar dicha probabilidad en presencia y en ausencia de los factores de interés. En Farmacovigilancia lo que se pretende, básicamente, es conocer si en presencia del medicamento de interés aumenta la frecuencia de la enfermedad (o acontecimiento) con respecto a una situación comparable en la que no esté presente dicho medicamento. Esto permitirá saber si el medicamento actúa como un factor de riesgo y, en consecuencia, si el acontecimiento puede considerarse propiamente como una reacción adversa al mismo. 2.1. Medidas de frecuencia Las medidas básicas de frecuencia son la incidencia, que mide la “velocidad” de aparición de una enfermedad y la prevalencia que indica el “depó- BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 49 sito” de enfermedad en una población determinada en un momento dado. Se puede hablar de dos tipos de incidencia, según que el tiempo se considere o no parte de la propia medida: la tasa de incidencia o densidad de incidencia y la incidencia acumulada o incidencia proporcional. La primera utiliza un denominador de tiempo-persona, en tanto que la segunda utiliza un denominador de persona siendo el tiempo un elemento externo a la medida. Una medida de frecuencia de escaso uso en nuestro medio, pero de gran valor instrumental para derivar una de las medidas de asociación, es el “odds”, de difícil traducción al castellano, y que de alguna manera refleja la ventaja de la presencia de un rasgo o característica (lo que incluye la enfermedad o la exposición a un medicamento) en una población respecto a su ausencia (véase apéndice 1). La prevalencia es una medida de escaso valor para la investigación de las causas de las enfermedades (salvo en algunos campos donde la incidencia no es posible obtenerla, como en el estudio de malformaciones congénitas), en cambio tiene una gran importancia para la planificación sanitaria. 2.2. Medidas de asociación Las medidas de frecuencia constituyen el paso necesario para establecer una posible asociación entre la exposición a un factor y la enfermedad. Para ello es necesario manejar dos medidas de frecuencia: la de los expuestos (que se suele identificar con el subíndice 1) y la de los no-expuestos (que se suele identificar con el subíndice 0). Se puede operar matemáticamente con estas dos medidas de frecuencia para obtener una medida de asociación que nos permita interpretar la asociación en un solo paso. Dicha operación puede hacerse en dos escalas: 1) la aditiva, en cuyo caso la medida de asociación que se deriva es el efecto absoluto o riesgo atribuible (RA); y 2) la escala multiplicativa, que produciría tres tipos de medidas de asociación, el riesgo relativo (RR) si las medidas de frecuencia son incidencias acumuladas, la razón de tasas, si las medidas de frecuencia son tasas de incidencia, y el odds ratio (OR) o razón de ventaja, si las medidas de frecuencia son odds (véase apéndice 2). 50 de Abajo FJ 2.3. Precisión Habitualmente no es posible trabajar con la población entera de individuos a la que nos interesaría aplicar los resultados de una investigación. Lo normal es trabajar con una pequeña fracción de dicha población, lo que se conoce como “muestra”. De acuerdo con la forma en que se dispongan los individuos que integran las muestras se obtienen los diferentes tipos de estudios o diseños, como más adelante veremos. Trabajar con muestras no tiene porqué ser un grave problema, pero hay que pagar un precio: el error de muestreo, un error que depende de la influencia del azar (por eso también se llama error aleatorio) y que en términos prácticos se traduce en la imprecisión de las estimaciones. Cuanto más pequeña es la muestra, mayor es la posibilidad de que el azar explique el resultado (mayor es el posible error de muestreo) y, en consecuencia, mayor es la imprecisión. El otro factor que influye en la precisión es la variabilidad del parámetro que estamos midiendo: mayor variabilidad, mayor posibilidad de que el azar influya, mayor imprecisión. La precisión de las estimaciones, por tanto, es la manera que tenemos de cuantificar el posible error debido al azar. La probabilidad del error aleatorio viene medida, en las pruebas de significación estadística, por el valor de la “p”. Si una estimación tiene una p < 0,05 indica que, en ausencia de sesgos y factores de confusión, dicho resultado sería explicado por el azar en menos de 5 estudios de 100 que se hicieran. El problema de la “p” es que no refleja la influencia del tamaño de la muestra: un RR puede ser clínicamente irrelevante, pero estadísticamente significativo si la muestra es muy grande; y al contrario, un RR importante puede no alcanzar la significación estadística debido a que la muestra es pequeña. Para tener una idea de cómo el tamaño de la muestra está afectando a los resultados, en definitiva de cuán precisa es la medida, hay que calcular el intervalo de confianza (IC) de la estimación puntual para un nivel de seguridad dado (habitualmente 95%). Cuanto más estrecho sea dicho intervalo, más precisa será la medida, lo que refleja que la muestra es suficientemente grande. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor sea la asociación que se busca, más precisión se necesitará para detectarla, lo cual es equivalente a decir que se requerirá un mayor tamaño muestral. El intervalo de confianza nos indica el intervalo de valores en el que se encontrará el valor del paráme- BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 51 tro estimado (el RR, por ejemplo) en la población de la que deriva la muestra en la que se ha hecho el estudio, con un grado razonable de confianza. Siguiendo con el razonamiento: si el IC95% del RR o del OR no incluye el valor nulo, el resultado se interpreta como estadísticamente significativo. El investigador solo posee un arma para luchar contra la imprecisión: el tamaño muestral, de ahí que su predeterminación sea un paso necesario en todo estudio, aunque este aspecto esté también condicionado por los recursos de los que se puedan disponer y por las propias limitaciones de la fuente de información. Las estimaciones estadísticas de precisión o de significación asumen que el estudio carece de errores sistemáticos y que el único error posible es el aleatorio. La precisión, por tanto, está supeditada a la validez. 2.4. Validez La validez de la estimación se relaciona inversamente con la presencia de errores sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general, los sesgos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgos de selección ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los grupos de comparación introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medida de asociación. Los sesgos de información aparecen cuando las diferencias entre los grupos de comparación son debidas a los procedimientos de observación o de obtención de la información. Debido a que un defecto de información lleva a clasificar erróneamente a los sujetos, es frecuente hablar de errores de clasificación, de los cuales hay dos tipos: a) los no diferenciales cuando la exposición no influye en la clasificación de la enfermedad en el caso de un estudio de cohorte, o cuando la enfermedad no influye en la clasificación de la exposición, en un estudio de casos y controles; y b) diferenciales, cuanto lo anterior sí ocurre (por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles se hace más énfasis en la obtención de los datos sobre exposiciones previas en los casos que en los controles). Los errores de clasificación no diferenciales distorsionan la medida de asociación siempre hacia la hipótesis nula, en tanto que la distorsión que introducen los errores de clasificación diferenciales pueden tomar cualquier dirección. 52 de Abajo FJ Se dice que un factor es de confusión cuando, no formando parte de la cadena causal, se asocia simultáneamente con la exposición y con la enfermedad, de tal manera que podemos atribuir a la exposición una asociación con la enfermedad que es en realidad explicada por el factor de confusión. El sentido de la distorsión que introduce un factor de confusión dependerá del tipo de asociación (positiva o negativa) que tenga dicho factor con la exposición y con la enfermedad. A su vez, el grado de la distorsión va a depender de la fuerza de la asociación con la exposición y con la enfermedad y, sobre todo, de la prevalencia del factor de confusión en la población del estudio. Si es poco prevalente tendrá escaso impacto, por más que su asociación con la exposición y con la enfermedad sean muy fuertes. En farmacoepidemiología la llamada confusión por indicación es una de las más difíciles de controlar. Resulta de la prescripción selectiva de los medicamentos en función de factores de riesgo de la enfermedad de interés. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo de miocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadas se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y, por tanto, en qué grado la posible asociación positiva entre las dosis altas y el infarto pueda, en realidad, deberse en todo o en parte a que dichos pacientes tienen una hipertensión más grave y por ello más riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio. Los sesgos de selección e información no suelen poderse corregir en el análisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseño del estudio será la mejor manera de prevenirlos. La distorsión que introducen los factores de confusión, en cambio, pueden prevenirse en el diseño (restricción, emparejamiento, asignación aleatoria de las intervenciones) y suelen poderse corregir, o mejor, ajustar en el análisis mediante diversas técnicas como la estandarización, el análisis estratificado o los diversos análisis multivariantes (modelos de regresión múltiple). Para ello, claro está, es condición sine qua non haber recogido la información necesaria. Para abordar el problema de la confusión por indicación se ha propuesto más recientemente la introducción en el análisis de un emparejamiento o estratificación por “grados o puntuaciones de propensión” (propensity scores). El concepto es sencillo: se trata de asignar a cada individuo del estudio una puntuación en una escala de 0 a 1, sobre la propensión a recibir el trata- BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 53 miento en cuestión, en función de que tenga o no aquellas variables que previamente se han demostrado en un análisis de regresión logística como asociadas al tratamiento. Después se trata de hacer parejas de pacientes o formar estratos basados en la puntuación de propensión. De este modo se hacen homogéneos los grupos de comparación en dichas variables, tratando de emular (salvando las distancias obvias) los efectos que consigue la aleatorización. Es importante, finalmente, hacer una breve consideración sobre los modificadores de efecto, que son aquellos factores que aumentan o reducen la susceptibililidad de los individuos a presentar una reacción adversa. Los modificadores de efecto, por tanto, alteran las medidas de asociación pero, a diferencia de los factores de confusión, no constituyen una distorsión de la medida sino un reflejo de la realidad que la investigación debe poner de manifiesto. 2.5. De la asociación a la causalidad Una vez que las medidas de asociación (vgr. RR, OR o riesgo atribuible) se consideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es considerar si dicha asociación es de tipo causal. Para ello, deberá tenerse en cuenta toda la información disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto. Los criterios que apoyan la relación causal son los siguientes: • • • • Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociación (es decir, más se alejen del valor nulo) mayor será la posibilidad de que la asociación sea causal. Plausibilidad o coherencia biológica: Existencia de algún mecanismo biológico que explique la relación causal. Consistencia (con los resultados de otros estudios): Existencia de resultados similares en otros estudios realizados en diferentes poblaciones. Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece obvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, especialmente en los estudios de casos y controles (de aquí la importancia de determinar apropiadamente el día índice). de Abajo FJ 54 • 3. Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más intensa (sólo válido, naturalmente, para efectos dosis-dependientes). Tipos de estudios epidemiológicos Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos: los experimentales y los observacionales. La característica fundamental que los diferencia es la intervención del investigador en la asignación de la exposición de interés. En los primeros el investigador interviene activamente, forzando situaciones artificiales que no ocurrirían espontáneamente, de ahí el calificativo de experimental. En los segundos, el investigador no interviene y su actuación se limita a observar y medir las variables de interés en una situación espontánea o natural que él no ha condicionado o alterado. El prototipo de estudio experimental es el ensayo clínico aleatorizado, en el que las intervenciones se asignan a los individuos que participan en la investigación de forma aleatoria. La asignación aleatoria es la técnica más eficaz conocida para luchar contra los factores de confusión y los sesgos de selección: siempre que el número de sujetos de investigación sea suficientemente grande, la asignación aleatoria de las intervenciones tiende a producir grupos de comparación homogéneos, asegurando una gran validez interna. La posibilidad de intervenir permite, a su vez, introducir otro tipo de técnicas como las de enmascaramiento que redundan en una mayor validez. Es la gran fortaleza de los ensayos clínicos aleatorizados y la razón por la cual se han impuesto como herramienta fundamental para evaluar la eficacia de los medicamentos durante el desarrollo clínico. Los estudios de Farmacovigilancia pueden adoptar este diseño, pero presentan dos inconvenientes: 1) si la muestra que se requiere es muy grande puede ser poco eficiente hacer un ensayo clínico aleatorizado, y 2) la validez externa de los ensayos clínicos aleatorizados, es decir, la posibilidad de extrapolar los resultados del ensayo a la práctica clínica habitual, puede ser baja. Por estas razones, y salvo que existan factores de confusión de difícil ajuste, en especial, la confusión por indicación, los estudios observacionales se suelen preferir para evaluar la seguridad y la efectividad de los medicamentos. Una vía intermedia sería la de los BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 55 Tabla 1. Tipos de estudios epidemiológicos Estudios experimentales • • Ensayo clínico aleatorizado Estudio de intervención comunitaria* Estudios observacionales Controlados (o analíticos) • Estudio de cohorte (o de cohortes) • Estudio de casos y controles (o caso-control) • Estudio caso-cohorteφ • Estudios de casos autocontrolados (incluye estudios caso-cruzado)¶ No controlados (o descriptivos) • Series de casos (registro de enfermedades) • Series de expuestos (estudios de seguimiento de expuestos sin grupo control) • Estudio de corte transversal (transversales o de prevalencia)# Estudios ecológicos* * φ ¶ # En estos estudios la unidad de análisis no son los individuos sino grupos poblacionales. Estos estudios se suelen considerar una variedad de los estudios de casos y controles Estudios que utilizan sólamente los casos. Se puede hacer una aproximación de tipo cohorte o de tipo caso-control (ésta última recibe el nombre de caso-cruzado). Su mejor utilización es cuando las exposiciones son intermitentes y los riesgos agudos y transitorios (ej. un infarto agudo de miocardio no mortal). Los estudios de corte transversal también podrían ser considerados como controlados cuando la exposición cuyo efecto se desea medir es un rasgo invariable en el tiempo (el grupo sanguíneo, por ejemplo). llamados ensayos clínicos pragmáticos, en los que la asignación de los tratamientos es aleatoria, pero a partir de ahí se actúa como si fuera un estudio observacional. Los estudios observacionales pueden clasificarse en controlados o no controlados, en función de que presenten o no un grupo de referencia. A los primeros se les llama también analíticos y a los segundos descriptivos. En la tabla 1 se relacionan los diferentes tipos. Desde un punto de vista científico, los estudios observacionales de más interés son los controlados o analíticos. Hay dos grandes tipos atendiendo al criterio de selección de los pacientes: los estudios de cohorte y los de casos y controles. A continuación se describen las características principales de cada uno de ellos. 56 de Abajo FJ 3.1. Estudios de cohorte Los pacientes se seleccionan en función de que reciban (expuestos) o no (no expuestos, grupo control, o grupo de referencia) el medicamento objeto de estudio. El tiempo de seguimiento y el número de pacientes tendrá que justificarse en función de los objetivos que se deseen alcanzar. Cuando el objetivo sea detectar reacciones adversas no conocidas se deberá tener en cuenta que en general habrá que multiplicar varias veces la exposición tiempo-persona de todo el desarrollo clínico para tener posibilidades reales de alcanzar dicho objetivo. Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos en función del momento en el que intervenga el investigador en relación con la aparición del acontecimiento de interés. Si su entrada en escena precede al acontecimiento será prospectivo, si es posterior será retrospectivo. En estos últimos se suelen utilizar registros en papel o informáticos, mientras que en los primeros lo habitual es utilizar la entrevista personal como fuente principal de información. Si se elige un diseño prospectivo habrá de tenerse muy presente que el estudio no debe influir en la práctica médica habitual, de lo contrario no sería observacional. Los estudios de cohorte se pueden clasificar también en función de que utilicen poblaciones fijas o poblaciones dinámicas. En el primer caso se habla de estudio de cohorte cerrado y consiste en dos grupos de individuos paralelos, uno de expuestos y otro de no-expuestos, que son seguidos desde un punto definido de comienzo hasta un punto definido final; la composición de las dos cohortes no varía y el tiempo de seguimiento es el mismo para toda la población observada, salvo muerte, abandono, o desarrollo del acontecimiento de interés. Su medida de frecuencia característica es la incidencia acumulada. En un estudio de cohorte abierto, en cambio, la composición del grupo puede variar con el tiempo, cada persona contribuye con un periodo de observación propio, el cual puede ser muy diferente de unas personas a otras; se permite que los pacientes puedan entrar o salir de la cohorte, de hecho se permite que una misma persona puede estar ora en la cohorte de expuestos, ora en la cohorte de no expuestos, de tal modo que puede contribuir tiempo-persona a los denominadores de las medidas de incidencia de los dos grupos (lo cual es perfecta- BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 57 Figura 1. Estudios de cohorte. Obsérvese que un estudio de cohorte cerrado también podría analizarse como si fuera un estudio abierto utilizando como denominadores P0 y P1, aunque si el tiempo de seguimiento es exactamente el mismo, el RR no variaría. N: Número de sujetos de la población de estudio (N0: no expuestos; N1: expuestos) P: Unidades tiempo-persona de la población de estudio (P0: no expuesta; P1: expuesta) IA: Incidencia acumulada; TI: Tasa de incidencia; RR: Riesgo relativo/Razón de tasas mente válido siempre que la exposición previa no condicione el resultado en la exposición subsiguiente). Su medida de frecuencia es la tasa de incidencia. Los estudios de cohorte permiten estudiar más de un acontecimiento clínico, lo cual puede ser una ventaja. Sin embargo, el trabajo de campo que pre- 58 de Abajo FJ cisan es costoso y son poco eficientes para investigar acontecimientos infrecuentes, salvo que se utilicen bases de datos automatizadas como fuente de información. Tampoco suelen ser apropiados para investigar aquellos acontecimientos que aparecen tras períodos de exposición o de inducción muy prolongados. Un problema metodológico importante, especialmente en los estudios de cohorte cerrados, son las pérdidas de los pacientes a lo largo del seguimiento. Naturalmente, cuanto más largo sea el período de observación más frecuentes serán las pérdidas. Este diseño será el recomendable para el estudio de acontecimientos relativamente frecuentes que aparezcan tras una exposición corta al medicamento o también en el caso de que la prevalencia de uso del medicamento sea baja (porque, en este caso, la alternativa que es el estudio de casos y controles, sería muy poco eficiente). No obstante, el uso de bases de datos como fuente de información ha ampliado notablemente sus posibilidades. Los estudios de cohorte permiten estimar de forma directa tanto medidas de asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (incidencia). También es posible estimar el riesgo atribuible, medida que tiene un gran interés desde el punto de vista de la salud pública. En el análisis estadístico se deben adoptar técnicas que tengan en cuenta la variable tiempo y el ajuste por factores de confusión, como la regresión de Poisson (para estudios de cohorte abiertos) o la regresión de Cox (estudios de cohorte cerrados). En ocasiones puede resultar más eficiente realizar un análisis de casos y controles anidado en la cohorte. 3.2. Estudios de casos y controles En este estudio los casos son pacientes con la enfermedad y los controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la misma población fuente de la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de su selección. En ambos grupos se estudia la exposición a los medicamentos de interés en un intervalo de tiempo (ventana de exposición) previo al inicio de la enfermedad (día índice) para los casos o un día aleatorio para los controles (cuando los controles están apareados con los casos el día índice BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 59 del caso puede servir como día índice de sus controles). La determinación del día índice y de la ventana de exposición es crucial, y debe obedecer a criterios clínicos y epidemiológicos. El método de obtención de la información sobre la exposición, posibles factores de confusión y modificadores de efecto deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evitar sesgos de información. Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar acontecimientos clínicos poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposición o inducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un número de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser muy grande, como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo cohorte. Otra ventaja teórica de los estudios de casos y controles es que permiten analizar la asociación de la enfermedad con diversos factores simultáneamente, pero la validez de esto dependerá del modo de selección de los controles. Es lo que tratamos a continuación. Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la población fuente que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea a un procedimiento operativo de selección. Los estudios de casos y controles se pueden conceptualizar como estudios de cohorte en los que se han muestreado los denominadores de incidencia, es decir, se ha tomado una fracción f de la población en vez de haberla contabilizado en su totalidad. Si la fracción f es independiente de la exposición, es decir f es la misma para P1 que para P0, la distribución de la exposición entre los controles es representativa de la distribución de la exposición en la población fuente de la que derivan los casos (P1f / P0f = P1/P0) y se puede hacer una estimación no sesgada del riesgo relativo en la población fuente sin conocer la incidencia en dicha población. En los estudios de casos y controles sólo se puede medir el OR, pero si los controles se han seleccionado de forma independiente de la exposición, lo cual es obvio cuando se hace un muestreo aleatorio de la población fuente, se demuestra fácilmente que el OR obtenido en el estudio de casos y controles es una estimación no sesgada del riesgo relativo de la cohorte, si el muestreo se hace de las personas que integran la población al inicio (a este estudio a veces se le denomina como caso-cohorte), o de la razón de tasas si el muestreo se hace de la experiencia tiempo-persona de la población. 60 de Abajo FJ x = Casos P = Población fuente f = Fracción de muestreo y = Muestra aleatoria de controles derivada de P Si los miembros de la población fuente están identificados individualmente, los controles se seleccionan de forma aleatoria de dicha población por muestreo simple o bien por muestreo estratificado por variables de apareamiento (fecha índice, sexo, edad, etc.). Es habitual designar a estos estudios como estudios de casos y controles de base poblacional o base primaria. Cuando la población fuente no está identificada individualmente, y por tanto, no se pueden extraer los controles de forma aleatoria de la misma, es necesario ejercer el criterio médico y epidemiológico para seleccionar una o varias series de controles que cumplan el criterio de que el estado por el que resultan ser seleccionados se asuma como independiente de la exposición a los medicamentos objeto de estudio (es decir, que la fracción f sea la misma para los expuestos y los no-expuestos). A estos estudios se les reconoce como estudios de casos y controles de base secundaria. Los estudios de casos y controles hospitalarios son el ejemplo más común de esta estrategia: los controles son pacientes que ingresan en el mismo hospital que los casos pero por enfermedades que se supone no tienen relación con la exposición objeto de estudio. Obsérvese, no obstante, que el concepto subyacente es el mismo que en los de base primaria: el investigador asume que la serie de controles seleccionada representa la distribución de la exposición de la población fuente. De cuán correcta sea esta asunción dependerá la validez del estudio. Con frecuencia se utiliza el término estudio de casos y controles anidado para referirse a los de base primaria haciendo explícita la existencia de una cohorte primaria en la que anidan los casos y los controles. Pero en realidad todos los estudios de casos y controles deben considerarse conceptualmente anidados en una cohorte. Lo que ocurre es que unas veces la cohorte está perfectamente identificada y es accesible al investigador (el primer caso) y otras no (el segundo caso). BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 61 Figura 2. Estudio de casos y controles. La población fuente de la que derivan los casos (P) estaría constituida por la suma de P1 y P0. La fracción f sería una muestra de la experiencia tiempo-persona de P. El muestreo de P es independiente de la exposición; ésta se determina una vez que se ha extraído la muestra. El investigador también selecciona los casos sin conocer la exposición. El número de controles por cada caso se selecciona en función sobre todo de lo que cueste recoger la información de los controles y los recursos de que se dispone. Normalmente se considera que a partir de 4 controles por cada caso la ganancia en precisión no compensa el esfuerzo de recogerlos, pero cuando el coste es pequeño, puede merecer la pena ampliar este número. Los estudios de casos y controles pueden ser prospectivos o retrospectivos en función de que la investigación preceda o no a la aparición de los casos. La vigilancia caso-control es un tipo de estrategia prospectiva en que se registran de forma sistemática casos de enfermedades graves que se sabe tienden a asociarse con medicamentos (agranulocitosis, anemia aplásica, síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, malformaciones congénitas …) y sus correspondientes controles. Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y controles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencias) de forma directa, salvo que se conozca la fracción de muestreo y por tanto el denominador (lo cual sólo es posible en estudios con una cohorte primaria identificada). de Abajo FJ 62 4. Fuentes de información Se pueden distinguir tres tipos básicos de fuentes de información: a) las que se basan en entrevistas personales a los pacientes; b) los registros en papel y c) los registros informáticos. Las dos primeras se pueden considerar las formas tradicionales y requieren un trabajo de campo que las hace poco eficientes cuando el número de sujetos del estudio es muy grande. Es por eso que el tipo de diseño preferido en Farmacovigilancia haya sido el estudio de casos y controles. Y aún en estos casos, no era infrecuente que muchos estudios tardaran años en poder completarse. La informatización progresiva de los datos clínicos ha facilitado que se creen bases de datos sanitarias computerizadas que constituyen hoy día la principal fuente de información para estudios farmacoepidemiológicos, en especial para evaluar la seguridad de los medicamentos, lo que ha abaratado el coste y reducido el tiempo necesario para obtener resultados. Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemática información individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes grupos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias, ingresos médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su gestión suelen ser compañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud o colectivos médicos. Esta información permite la identificación de cohortes de expuestos y no expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se le proporciona siempre la información de forma anónima preservando de este modo la confidencialidad de los datos del paciente. Existen dos tipos de sistemas: las bases de datos múltiples enlazadas por un identificador personal único, y las bases de datos integrales que registran todos los datos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el médico de cabecera (vrg. GPRD8, BIFAP11). Aunque, como cualquier herramienta, no carece de problemas, también permite superar otros, siendo el balance francamente favorable. Por ejemplo, la información sobre la exposición a los medicamentos con receta suele ser más completa y fiable que en los estudios tradicionales ya que lo que se registra en la base de datos es su prescripción o su dispensación en vez de confiar en la memoria del paciente. Por el contrario, no contienen información de los medicamentos que se consumen sin receta y la definición de la exposición es poco precisa cuando los medicamentos se con- BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA 63 sumen a demanda. Las bases de datos han permitido realizar estudios de cohorte con cientos de miles de individuos, algo realmente difícil, cuando no imposible, con trabajos de campo. Por otra parte, simplifican de forma muy notable el procedimiento de selección de controles en los estudios de casos y controles. Como los estudios son siempre retrospectivos la única información que cabe utilizar es la que ya está recogida en ellas y en ocasiones puede faltar información importante para la definición de los casos o para la identificación y valoración de posibles factores de confusión o interacciones. Bibliografía 1. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous reporting. International Journal of Pharmaceutical Medicine 2005; 19: 209-18. 2. Carvajal A (ed.). Farmacoepidemiología. Universidad de Valladolid, Valladolid, 1993. 3. Hartzema AG, Porta MS, Tilson HH (ed.). Pharmacoepidemiology.- an Introduction. Harvey Whitney Books, Cincinnaty, 1998. 4. Laporte JR, Tognoni G (ed.). Principios de epidemiología del medicamento. Editorial Masson-Salvat, Barcelona, 1993. 5. Rothman KJ, Greenland S (ed.). Modern epidemiology, 2nd ed, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998. 6. Jick H, García Rodríguez LA, Pérez Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects. Lancet 1998; 352: 1767-70. 7. Kaufman DW, Shapiro S. Epidemiological assessment of drug-induced disease. Lancet 2000; 356:1339-43. 8. Strom BL (ed.). Pharmacoepidemiology, 4th edition, John Wiley and Sons, Chichester, 2005. 9. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology – beyond the basics, 2nd ed, Jones and Bartlett Publishers, Boston, 2007. 10. Walker AM. Observation and inference – an introduction to the methods of epidemiology. Epidemiology Resources Inc., Newton Lower Falls. 1991. 11. Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. BIFAP – Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria. Disponible en: http://www.bifap.org/ 64 de Abajo FJ Apéndice 1. Medidas de frecuencia. Incidencia acumulada (IA) (incidencia proporcional): Se define como la proporción de personas que desarrolla la enfermedad a lo largo de un periodo determinado de tiempo. Más explícitamente sería el número de casos nuevos detectados a lo largo de un periodo de observación determinado dividido por la población al inicio del estudio. El tiempo no está incorporado a la medida y es necesario añadirlo para poderla interpretar. Su valor mínimo es 0 y su valor máximo es 1. Es la medida de frecuencia propia de los estudios de cohorte cerrados, que trabajan con poblaciones fijas. Ejemplo: 100 pacientes son observados durante 1 año y durante este tiempo 10 desarrollan la enfermedad de interés, la IA es, por tanto, del 10 por ciento en 1 año. Tasa de incidencia (TI)(Densidad de incidencia): Número de casos nuevos detectados a lo largo del periodo de observación partido por el sumatorio de los tiempos de observación de cada uno de los sujetos que conforman el estudio. El denominador no es simplemente el número personas, como en la IA, sino la suma de los tiempos de observación de cada una de las personas expresado en días, meses, años, etc. No es una proporción como la IA y por tanto es más difícil de interpretar (su valor máximo no es 1 sino + ∞). Es la medida de frecuencia propia de los estudios de cohorte abiertos que trabajan con poblaciones dinámicas. Ejemplo: en una población de 100 personas, en donde 50 se han observado durante 6 meses (25 añospersona), 15 durante 1 año (15 años-persona), 20 durante 2 años (40 años-persona) y 15 durante 3 años (45 años-persona), se ha detectado que 10 personas han desarrollado la enfermedad, luego su TI sería de 10/125 años-persona, o si se quiere expresar de otro modo fijando el denominador en cifras redondas, 8 por 100 años-persona. Prevalencia (Pr): Proporción de una población que tiene una enfermedad en un momento dado. En el numerador incluimos todos los casos, tanto los de nuevo diagnóstico como los ya conocidos y en el denominador el número de personas observadas en ese instante. Es una medida puntual, estática, fotográfica. La prevalencia depende, por tanto, de la incidencia y de la duración de la enfermedad. Odds: Indica cuán frecuente es la presencia de un determinado rasgo o acontecimiento frente a su ausencia en una población dada. Matemáticamente se expresa como la razón entre la probabilidad de un acontecimiento (p) dividido por su complementario (1-p). Cuando el acontecimiento es infrecuente (es decir, p ≤ 0,1), se puede apreciar como el odds se aproxima a la incidencia acumulada o a la prevalencia (según estemos tomando casos incidentes o casos prevalentes), pero no es una proporción dado que el numerador no está incluido en el denominador y su valor máximo puede superar el 1, de hecho es + ∞. Ejemplo: si en una población de 100 personas, 10 desarrollan la enfermedad de interés, el odds de dicha enfermedad sería de 10/90 o de 1 /9 (la IA sería de 1/10). BASES EPIDEMIOLÓGICAS DE LA FARMACOVIGILANCIA Apéndice 2. Medidas de asociación. Efecto absoluto (EA) o riesgo atribuible (RA): Es la diferencia entre dos medidas de incidencia (RA = I1- I0). Por ejemplo, si la IA1 (léase: incidencia acumulada entre los expuestos) es de 0,10 (ò 10%) en 1 año de observación y la IA0 (incidencia acumulada entre los no-expuestos) es de 0,05 en 1 año de observación, el riesgo atribuible al factor sería de +0,05 en 1 año de observación. Es decir, sería la parte de incidencia entre los expuestos atribuible a la exposición dado que se ha restado la parte de incidencia que ocurriría igualmente en ausencia del factor (incidencia basal). Algunos autores consideran inapropiado utilizar las palabras efecto o riesgo para describir esta medida porque implícitamente ambas asumen que existe una relación de causalidad siendo precisamente eso lo que se está evaluando. Como alternativa proponen utilizar el término “diferencia de incidencias”, pero el uso ha consagrado los dos primeros términos. Riesgo relativo (RR): Es la razón entre dos medidas de incidencia (RR=I1 /I0) y señala el número de veces que se incrementa o disminuye la incidencia de la enfermedad entre los expuestos respecto a los no expuestos. Cuando el RR es de 1 indica que la frecuencia de la enfermedad es indiferente a la presencia de la exposición y, por tanto, que no hay asociación. Cuando es superior a 1 indica que la frecuencia de la enfermedad aumenta con la exposición. El recorrido del RR es asimétrico, como se puede apreciar, ya que oscila entre 0 y + ∞ y su valor nulo es 1. Su escala es multiplicativa. El logaritmo del RR, en cambio, se mueve en una escala aditiva y su recorrido oscila entre - ∞ y + ∞, con un valor nulo de 0. Esta conversión logarítmica se utiliza para calcular los extremos del intervalo de confianza del RR estimado. Odds ratio (o razón de ventaja) (OR): Es la razón entre dos odds (OR=Odds1/Odds0). Como el RR, el OR indica el número de veces que aumenta o disminuye la frecuencia (medida como odds) del rasgo o acontecimiento de interés en presencia de un factor respecto a su ausencia. El OR se interpreta de forma similar al RR: su valor nulo es 1 y su recorrido de 0 a + ∞. Cuando el acontecimiento o la enfermedad es infrecuente (< 0,1) el OR obtenido en un estudio de cohorte se aproxima al RR del mismo estudio, dado que el odds se aproxima a la IA. Obsérvese que también se podrían calcular los odds de la exposición entre los casos (x1/x0) y entre los no-casos (y1/y0). El OR, no obstante, sería el mismo: la razón de los productos cruzados (x1 y0/ x0 y1). El OR se puede estimar para estudios de cohorte y estudios de corte transversal, pero donde más utilidad tiene es en los estudios de casos y controles ya que es la única medida de asociación que se puede medir directamente en ellos. Cuando la selección de controles se hace de forma aleatoria de la población, se demuestra que el OR del estudio de casos y controles es una estimación no sesgada del RR de la cohorte de la que surgen, sin necesidad de hacer la asunción de infrecuen- 65 66 de Abajo FJ cia de la enfermedad. El OR es la medida que proporciona uno de los tipos de análisis multivariante más utilizado en epidemiología: la regresión logística. 5 Farmacovigilancia orientada a los pacientes: reflexiones de treinta años de experiencia Laporte J-R A finales de 2008 y principios de 2009 he tomado notas sobre reflexiones algo deslavazadas tras treinta años de trabajo en farmacovigilancia. Espero que sean útiles a quienes tienen ahora la responsabilidad de la renovación, la adaptación a las nuevas circunstancias de nuestro sistema nacional de salud, la sociedad de la información, las nuevas tecnologías y la protección de la salud de los ciudadanos. Las he numerado con el fin de saltar más fácilmente de una a otra. 1. Prescripción de medicamentos y salud pública Cuando a finales de 1979 se inició el programa piloto de notificación espontánea en Cataluña, el mismo concepto de la farmacovigilancia era casi completamente desconocido para las autoridades sanitarias y para los profesionales de salud. En el Ministerio de Sanidad había un Servicio de Farmacovigilancia, que se ocupaba de la vigilancia de las oficinas de farmacia. El establecimiento del sistema de notificación voluntaria en Cataluña y la investigación en esta materia (en un programa de vigilancia intensiva hospitalaria en niños) fue el resultado del desarrollo de una Unidad de Farmacolo- 68 Laporte J-R gía Clínica en la Universitat Autònoma y en un hospital universitario. En nuestro centro la notificación espontánea fue iniciada y sigue siendo desarrollada como parte de una estrategia más amplia de comunicación y colaboración entre la unidad de farmacología clínica (hoy servicio hospitalario, instituto, fundación y centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud) y los prescriptores, con atención especial a los de atención primaria. Esta estrategia incluye también la investigación en utilización de medicamentos, la información sobre medicamentos y la formación continuada. La práctica nos ha enseñado que la formación continuada, originalmente destinada a médicos, alcanzó no sólo a otros profesionales de salud, sino también a las autoridades y al conjunto del sistema sanitario. El contexto político y social era el de la construcción de la democracia. El de la farmacología clínica estaba marcado por la publicación de la primera edición del Informe Técnico sobre Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).1 En los casi 30 años transcurridos, el consumo de medicamentos ha cambiado radicalmente. Hemos pasado del dominio de los antibióticos y los productos de eficacia no demostrada o irracionales, al de “medicamentos basados en pruebas” (lo que no necesariamente equivale a prescripción de medicamentos basada en pruebas). La experiencia de notificación espontánea iniciada en Cataluña recibió un fuerte apoyo del Ministerio de Sanidad. En 1983, la Dirección General de Farmacia, entonces dirigida por Félix Lobo, comprendió la necesidad de la colaboración entre autoridades reguladoras y profesionales independientes de la administración sanitaria que desempeñaban su labor en la universidad y en hospitales, y que aportaban la experiencia de su proximidad a los prescriptores. Sin duda, la integración de España en la UE contribuyó al desarrollo de un marco legislativo y cultural que favoreció no sólo las actividades de farmacovigilancia, sino también el seguimiento del consumo (por ejemplo, desarrollo del CINIME, Centro Nacional de Información del Medicamento), la información independiente sobre medicamentos y terapéutica (la International Society of Drug Bulletins fue fundada en el Ministerio de Sanidad) y el desarrollo profesional de la farmacología clínica y de la farmacia en el seno del sistema de salud. El impulso de Félix Lobo en estas actividades también fue decisivo. FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 69 El apoyo institucional del Ministerio de Sanidad permitió extender rápidamente la notificación espontánea a otras comunidades autónomas. Una de las herencias todavía vivas de aquellos primeros años es que casi todos los centros autonómicos del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) publican boletines informativos de farmacovigilancia. En mi opinión, esto refleja la voluntad de contacto, servicio y apoyo a los prescriptores con la que nació la tarjeta amarilla. Mientras los boletines regionales van desapareciendo en otros países, en España siguen vivos y son leídos por los profesionales de salud. 2. Aportación específica de la notificación espontánea en España En los casi 30 años transcurridos desde los inicios, la tarjeta amarilla ha originado numerosas señales de problemas de seguridad. No sólo se han replicado los hallazgos de otros países que nos llevaban la delantera en regulación, información independiente y prescripción razonada. Llaman poderosamente la atención las señales generadas de problemas de seguridad relacionados con fármacos que no tenían una eficacia demostrada, a menudo fármacos en busca de una indicación. Ninguno de los fármacos citados en la tabla 1 había sido comercializado en los países nórdicos, el Reino Unido o Estados Unidos, paíTabla 1. Efectos indeseados de fármacos sin eficacia demostrada identificados con la tarjeta amarilla: Los fármacos inútiles no son placebos Agranulocitosis por cinepacida, un “vasodilatador cerebral” Parkinsonismo y depresión por cinaricina, un “vasodilatador cerebral” promovido sobre todo para la “arteriosclerosis cerebral” Hepatitis por bendazaco, un AINE aprobado y promovido para retrasar la evolución de las cataratas Síndrome de Guillain Barré por gangliósidos, promovidos para diversas indicaciones (por ej., dolor neuropático) Agranulocitosis por piritildiona, un supuesto hipnótico tan suave que solía dispensarse sin receta Agranulocitosis por dobesilato Reacciones extrapiramidales y psiquiátricas por veraliprida, una ortopramida promovida para el tratamiento de síntomas de la menopausia 70 Laporte J-R ses que eran prácticamente la única fuente de publicaciones innovadoras en farmacología clínica y terapéutica. La evaluación de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos era fácil, por lo menos sobre el papel: la ausencia de pruebas de eficacia unida a la de toxicidad debía conducir, por lo menos en teoría, a una decisión casi automática. No todos fueron retirados del mercado, a pesar de la gravedad de las reacciones adversas a que dieron lugar y a pesar, en algunos casos, de la amplitud de su consumo. La tarjeta amarilla contribuyó a la limpieza del mercado, y a la vez demostró que los intereses del mercado pesan a menudo más que los de la salud. 3. Efectos indeseados de tipo B: farmacovigilancia de primera generación La focomelia por talidomida fue el detonante de la farmacovigilancia en el mundo. Tras su descubrimiento, a principios de los sesenta, farmacólogos clínicos, salubristas, farmacéuticos y otros profesionales de varios países reflexionaron para poner en marcha métodos de vigilancia epidemiológica que evitaran una nueva tragedia. La notificación espontánea se basaba en una idea muy simple: si se estimulara la creación de registros de acontecimientos clínicos adversos e inesperados que ocurren en pacientes tratados con cualquier fármaco, se podrían detectar de manera temprana los efectos adversos producidos por cada medicamento, incluso a pesar de que estos registros fueran incompletos. Si la focomelia fue descubierta con relativa rapidez, fue porque se trataba de una enfermedad rara, que llamaba la atención. Probablemente, si la talidomida hubiera sido causa de comunicación interauricular o de sindactilia, malformaciones más frecuentes, habría pasado desapercibida. La focomelia era extremadamente rara, y por eso llamó la atención. Si se podían crear los citados registros, se podrían identificar efectos adversos más frecuentes y más inespecíficos, como los que también causó la talidomida, aunque inicialmente pasaron desapercibidos.2 La notificación espontánea nació como reacción a la focomelia por talidomida, un efecto adverso de tipo B, totalmente inesperado, no relacionado con el efecto farmacológico ni con la enfermedad o problema tratado. Fue la FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 71 farmacovigilancia de primera generación. No ha perdido su vigencia: permite descubrir nuevas señales, a veces de efectos causados por los propios medicamentos o por su mal uso. 4. Los servicios hospitalarios de urgencias Los servicios hospitalarios de urgencias concentran la patología aguda moderada o grave que ocurre en la comunidad. Son por lo tanto excelentes observatorios de la patología común en general, y de la causada por medicamentos en particular. A partir de los años setenta se comenzaron a publicar observaciones sobre efectos indeseados identificados en servicios hospitalarios de urgencias. Los primeros estudios de este tipo comenzaron a mostrar que los efectos adversos causantes de ingreso hospitalario no eran necesariamente patologías raras e inesperadas de tipo B, sino patologías tan frecuentes en Urgencias como hemorragia gastrointestinal, bloqueo aurículo-ventricular y otras arritmias, crisis hipertensivas, infarto de miocardio, crisis de broncoespasmo agudo, confusión aguda, descompensación de insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda, etc. También pusieron de manifiesto que la patología por fármacos es clínicamente inespecífica, y en consecuencia la importancia de una anamnesis farmacológica detallada para su diagnóstico. A pesar de su falta de finura metodológica, el metanálisis de Lazarou y colaboradores3 de 1998 mostró que en los países desarrollados los efectos indeseados de los medicamentos son una de las primeras causas de muerte y enfermedad. Los primeros estudios en servicios de urgencias abrieron la puerta a la farmacovigilancia de segunda generación. 5. Atención a la incidencia: farmacovigilancia de segunda generación A finales de los sesenta y principios de los setenta se publicaron las primeras “series” de efectos indeseados reunidos por notificación espontánea: los que encabezaban las listas eran invariablemente de tipo B:4-9 discrasias hemáticas, reacciones de hipersensibilidad, hepatitis fulminante, toxicoder- Laporte J-R 72 mias, acidosis lácticas,10 con alguna referencia a los ataques de asma grave por estimulantes ß-adrenérgicos11 y a la enfermedad tromboembólica por contraceptivos orales.12 Casi nada sobre hemorragia gastrointestinal, infarto de miocardio o cáncer. En los años setenta se publicaron los primeros grandes estudios epidemiológicos sobre efectos indeseados de los medicamentos: primeros estudios de casos y controles sobre hemorragia gastrointestinal en relación al uso de ácido acetilsalicílico, enfermedad tromboembólica y contraceptivos hormonales y adenocarcinoma vaginal y dietilestilbestrol.13 Estos últimos eran efectos de tipo A, relacionados con la acción y el efecto farmacológico de los fármacos causantes. Poco a poco se fue comprobando que eran precisamente estos efectos, no tan llamativos como los inesperados de tipo B, los principales causantes de morbimortalidad de origen farmacológico. Los primeros grandes estudios observacionales examinaron riesgos de enfermedades más comunes, como cáncer,14,15 hemorragia gastrointestinal,16 etc. Los estudios epidemiológicos observacionales constituyen la farmacovigilancia de segunda generación. Han contribuido a dar una perspectiva epidemiológica y sanitaria de los efectos adversos más frecuentes de los fármacos (tabla 2). Tabla 2. Orden de magnitud de la incidencia anual de algunas patologías potencialmente causadas por fármacos (incidencia por todas las causas) De 1 a 10 por 106 De 10 a 100 por 106 >100/106 Anemia aplásica Agranulocitosis Síndrome de Stevens-Johnson Necrolisis epidérmica tóxica Hepatitis fulminante Focomelia Trombocitopenia Anemia hemolítica Síndr. de Guillain-Barré Enfermedad de Parkinson Hepatitis clínica grave Anafilaxia Insuf. renal aguda Hemorragia gastrointestinal Bloqueo auriculoventriculat Infarto de miocardio Broncospasmo Elevación transaminas Crisis hipertensiva Descompensación de insuficiencia cardiaca congestiva Fractura de cuello de fémur Cáncer de mama Muerte (todas las causas) Muerte súbita cardíaca Pancreatitis aguda FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 6. 73 Los paradigmas de la farmacoepidemiología Se tiende a pensar que, en lo que se refiere a métodos, por una parte los ensayos clínicos evalúan los efectos beneficiosos, y por la otra las series de casos (reunidas por notificación espontánea o en puntos específicos del sistema de salud) y los estudios observacionales identifican y evalúan los efectos adversos. Las experiencias recientes desmienten esta simplificación.17-30 La introducción generalizada de los megaensayos clínicos y del metanálisis de ensayos clínicos han permitido la evaluación e incluso el descubrimiento de efectos indeseados de medicamentos que no eran conocidos o habían sido inadecuadamente apreciados. Esta estrategia tiene la ventaja de que se basa en datos obtenidos por aleatorización de los tratamientos, con lo que esto tiene de evitación de sesgos, y la desventaja de que los ensayos no fueron generalmente diseñados para estudiar efectos adversos, y menos los inesperados; esto último puede introducir sesgo de selección en los metanálisis. No obstante, en los últimos años se han descubierto, apreciado o cuantificado varios efectos adversos mediante el análisis cuidadoso de la información producida por ensayos clínicos (tabla 3). En mi opinión, estas novedades son significativas, y obligarán a las agencias reguladoras y a las compañías farmacéuticas a incluir el seguimiento cuidadoso de los ensayos clínicos, y su metanálisis, entre los métodos de farmaTabla 3. Efectos indeseados de fármacos identificados y cuyo riesgo ha sido evaluado en ensayos clínicos y metanálisis de ensayos clínicos Cáncer de mama por tratamiento hormonal sustitutivo (THS)17,18 Enfermedad tromboembólica por THS17 Suicidio por antidepresivos ISRS en niños19 Incremento de la mortalidad por excesiva corrección de la anemia con epoetinas20 Suicidio por antiepilépticos21 Infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca por rofecoxib,22 celecoxib23 y diclofenaco24 Fibrilación auricular por bifosfonatos25 Infarto de miocardio por broncodilatadores anticolinérgicos inhalados26 Insuficiencia cardíaca e incremento de la mortalidad por doxazosina27 ¿Ezetimiba y cáncer?28,29,30 74 Laporte J-R covigilancia. La farmacovigilancia de tercera generación deberá prestar una atención más sistemática a los resultados de los ensayos clínicos anteriores o posteriores a la comercialización. 7. La seguridad depende sólo en parte de los fármacos En estos años hemos comprobado que a menudo los efectos indeseados han sido más causados por prescipciones poco meditadas y nada individualizadas, más que por las características de determinados fármacos. Debemos prestar atención a los patrones de consumo. En ocasiones, nos hemos contentado con analizar sus aspectos cuantitativos, sin examinar los más cualitativos. El problema recientemente difundido de la posible inhibición del efecto antiagregante del clopidogrel por el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) es más clínico que regulador. ¿Cuántos pacientes tratados con clopidogrel podrían ser igualmente tratados con AAS? ¿Cuántos toman simultáneamente un IBP? ¿Cuántos lo necesitan realmente? Si la farmacovigilancia no examina la manera cómo se utilizan los medicamentos en la práctica clínica, difícilmente podrá proteger a los usuarios de medicamentos. 8. Los efectos indeseados de los medicamentos ocurren en los sistemas de salud, no en los organismos reguladores En estos años las autoridades reguladoras, dependientes directamente de los ministerios de salud, que eran parte integrante de los sistemas de salud, se han convertido en agencias, cuyo objetivo primordial es más regular el mercado que regular el uso de medicamentos y promover su uso razonado y razonable. Las agencias no siempre han sabido adaptarse a su nuevo papel de árbitros del mercado. Pretenden difundir información sintetizada sobre los medicamentos que aprueban y regulan, confunden la autorización de comercialización con la financiación por el correspondiente sistema nacional de salud y la promoción del uso razonado. En ocasiones, pretenden incluso recomendar FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 75 que no se usen medicamentos que ellas mismas aprueban. Esto es difícilmente comprensible para los prescriptores y otros profesionales, quienes a menudo se preguntan por qué la mano derecha de la administración pública no sabe lo que hace su mano izquierda. Una gran parte de la patología yatrogénica es evitable. La prevención, identificación y cuantificación del riesgo de reacciones adversas es sobre todo responsabilidad del sistema de salud, porque es en el sistema de salud donde se prescriben y usan los medicamentos, donde ejercen sus efectos beneficiosos y adversos, y donde se informan y se forman los prescriptores y otros profesionales responsables de su utilización. Cuando las decisiones en farmacovigilancia se limitan a una interacción entre regulador y prescriptor, desligada del sistema de salud y de sus profesionales y pacientes, se tiende más a examinar la salud de los medicamentos que la de los que los toman. El inicio de la farmacovigilancia en España iba en esta dirección, pero el mercado, con la ayuda de los reguladores sin duda bienintencionados (o no), ha desplazado el centro de interés desde las poblaciones a los medicamentos. 9. Farmacovigilancia de tercera generación: comunicar y prevenir Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes31 en el que se examinó el efecto de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sobre el riesgo de descompensación de insuficiencia cardiaca (IC). En una base de datos danesa se identificaron 107.092 ingresos hospitalarios por primer diagnóstico de IC entre 1995 y 2004. Se identificó el uso de AINE a través de registros nacionales de dispensación. Se observó que 36.354 de estos pacientes recibieron por lo menos una dispensación de un AINE. De los 107.092 originalmente identificados, fallecieron 60.974 (56,9%), 8.970 (8,4%) reingresaron en hospital a causa de infarto de miocardio (IAM) y 39.984 (37,5%) reingresaron por IC. En relación con el uso de AINE se apreciaron los siguientes riesgos de mortalidad: — rofecoxib 1,70 (IC95%, 1,58-1,82), — celecoxib 1,75 (1,63-1,88), — ibuprofeno 1,31 (1,25-1,37), 76 Laporte J-R — diclofenac 2,08 (1,95-2,21), — naproxeno 1,22 (1,07-1,39), — otros AINE 1,28 (1,21-1,35). En rigor, este estudio no aporta muchos nuevos datos. Se sabe desde hace décadas que los AINE inhiben la excreción de sodio y agua y dan lugar a retención de líquidos. Por lo tanto, es de esperar que descompensen una IC o incluso que pongan de manifiesto una IC asintomática. También pueden dar lugar a un aumento de la presión arterial. Con mayor o menor fortuna, también se advierte desde hace tiempo a los prescriptores de los riesgos de los AINE en pacientes con IC. Los estudios en servicios hospitalarios de urgencias revelan sistemáticamente casos de descompensación de IC en pacientes que toman AINE. El estudio aporta también estimaciones de riesgo para diferentes AINE – siempre discutibles, sobre todo si se tienen en cuenta su naturaleza observacional y otras limitaciones metodológicas – y nos recuerda que la prevalencia de la IC aumenta con el envejecimiento de la población y que el uso de AINE es muy frecuente. Además, descarta que haya un AINE en particular que sea seguro a este respecto. Aunque este estudio no aporte mucha información nueva, constituye una de tantas oportunidades de crear conocimiento en el sistema de salud. Imaginemos que las historias clínicas de los pacientes se encuentran en soporte electrónico. Imaginemos que podemos conocer los medicamentos prescritos a cada paciente. Imaginemos que podemos identificar a los que tienen IC, bien porque en su historia consta un antecedente de ingreso hospitalario por esta causa, o bien porque son identificables por la medicación que toman. Imaginemos que se pueden enviar mensajes a los prescriptores a través de la estación clínica de trabajo. Pues bien, este futuro ya ha llegado. A pesar de que las historias clínicas (en soporte electrónico) no contengan toda la información, a pesar de las imperfecciones de cualquier sistema de información, la información “está allí”, y va a estarlo cada día más. No sólo en bases de datos de algunos pacientes seleccionados, sino en las historias clínicas de toda la población. Esta nueva situación permite el desarrollo de una farmacovigilancia mucho más proactiva, más preventiva. En relación con el ejemplo citado anteriormente de los AINE y la ICE, se puede imaginar que, además (o en lugar) de difundir notas informativas de manera general, se pueden enviar mensajes FARMACOVIGILANCIA ORIENTADA A LOS PACIENTES: REFLEXIONES DE TREINTA AÑOS DE EXPERIENCIA 77 a los médicos en los que se les advierta de que sus pacientes fulanito y menganito están recibiendo un AINE pero tienen IC, con una referencia al nuevo estudio y una sugerencia de revisar su tratamiento. En el futuro la farmacovigilancia debe orientarse no sólo a recoger información, ya sea en forma de series de casos o de estudios controlados. Debe prevenir, debe formar, debe invitar a la investigación, debe tomar una orientación más individualizada para cada paciente y para cada prescriptor. Esta será la farmacovigilancia del futuro, de tercera o cuarta generación. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Organización Mundial de la Salud, Serie de Informes Técnicos, nº 615. 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Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009;169:141-49. 6 Los nuevos desafíos de la farmacovigilancia en España Carvajal A Desde el año 1984 en que dan comienzo de manera organizada y sistemática las tareas de farmacovigilancia en España, se ha conseguido articular una red que abarca todas las comunidades autónomas y se ha desarrollado además una normativa legal en materia de farmacovigilancia y de seguridad de medicamentos. Esta red conforma el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H), y ha demostrado durante estos años una gran capacidad para detectar problemas de seguridad relevantes asociados al uso de los medicamentos. Sin duda ésta ha sido la base para la adopción de numerosas e importantes medidas reguladoras al respecto (ver en www.aemps.es). Pero la red de farmacovigilancia no sólo ha identificado riesgos asociados a ciertos medicamentos sino que también ha sabido entrar en contacto con los profesionales sanitarios, recabar su colaboración y transmitir a esos mismos profesionales y a toda la población, un mensaje de contención y de prudencia en relación con el uso de los medicamentos, muy necesario en nuestro contexto sanitario. Los desafíos son las tareas difíciles a las que debemos enfrentarnos; de tal modo que su dificultad estriba, cuando se trata sobre todo de tareas que habrán de abordarse en los próximos años, en su parcial o su total desconocimiento. A pesar de ello, el desarrollo inicial del sistema de farmacovigilancia, su evolución posterior y su funcionamiento actual, junto con los equivalentes 82 Carvajal A de los sistemas de otros países, nos pueden poner sobre la pista de los retos que se deben plantear y superar, no sólo para mantener nuestra labor actual encaminada a procurar una mayor seguridad para los pacientes en relación con los medicamentos, sino para que esa tarea obtenga las cotas de excelencia que todos deseamos para nuestro sistema sanitario. Si reparamos en que el objetivo último de la farmacovigilancia es el de minimizar los riesgos asociados al uso de los medicamentos, una visión amplia de esta actividad nos permite comprender que los riesgos no son sólo las reacciones adversas asociadas a un único medicamento. A estas reacciones, habría que añadir las consecuencias derivadas de las interacciones entre los distintos medicamentos y de estos con los alimentos, las intoxicaciones, los errores de medicación y la falta de eficacia –esta última también debe ser considerada como problema–. Pero además, y con una visión amplia y actual, deberían considerarse los problemas ocasionados a nuestro entorno: tanto los que se ocasionan en el proceso de fabricación1 como en el proceso de desecho de los medicamentos2; no resulta descabellado pensar hoy en día que los daños que se infligen al medioambiente pueden afectar a la población en un momento dado. Mención aparte merecerían las consecuencias de su uso inapropiado3. Aun aceptando las limitaciones propias y de la tarea en sí de anticipar los desafíos de la farmacovigilancia, se pueden entrever cuatro áreas o espacios en los que habremos de enfrentar esas nuevas tareas y los nuevos retos: los problemas derivados del uso de nuevas moléculas medicamentosas con características distintas a las habituales –los fármacos biológicos y los biosimilares–; el nuevo marco legislativo y social, las nuevas fuentes de datos y los nuevos análisis y, finalmente aunque no menos importante, la incorporación de la investigación. En la práctica, las cuatro áreas de expansión o de actividad que se proponen tienen sus conexiones y no pueden concebirse por separado. Dos de ellas resultan inevitables: los nuevos fármacos derivados de la biotecnología y las nuevas fuentes de datos son ya una realidad. Sin embargo, el sentido de las nuevas normas y la forma en que se dé satisfacción a las expectativas de la sociedad, al igual que la incorporación a la investigación, serán decisiones que compete adoptar a todos los involucrados en la farmacovigilancia, en particular a los responsables de las políticas sanitarias en este campo, y que marcarán el sentido futuro de esta actividad en España. LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 1. 83 Nuevos medicamentos biotecnológicos y consecuencias no contempladas En la actualidad la mayor parte de los medicamentos se obtienen por síntesis química. A partir de 1982 en que se introduce en el mercado una nueva insulina sintetizada mediante ingeniería genética4, un número creciente de medicamentos se obtiene por procedimientos distintos, a partir de especimenes biológicos. Desde esa fecha, más de 250 medicamentos biológicos distintos han sido aprobados en Estados Unidos o en Europa, el 22% de todas las nuevas moléculas aprobadas en el año 20065. En Estados Unidos, las ventas de estos productos muestran un crecimiento anual del 20% frente a un crecimiento del 6% al 8% del resto del mercado farmacéutico6 y se ha estimado que, para el año 2010, la mitad de los medicamentos aprobados será de origen biológico7. Los medicamentos biológicos son productos que contienen proteínas obtenidas mediante técnicas de ADN recombinante y que provienen de líneas de células que han sido modificadas genéticamente: Escherichia coli, células de ovario de hámster chino, etc. Estos productos incluyen en la actualidad citocinas, hormonas, factores de coagulación, anticuerpos monoclonales, vacunas y tratamientos basados en tejidos o células. El origen biológico de estos productos es precisamente lo que complica su síntesis y purificación así como su almacenamiento. Mientras que los medicamentos tradicionales, obtenidos mediante síntesis química, suelen ser estables, la regla de las moléculas de origen biológico es su inestabilidad, complejidad y heterogeneidad; así por ejemplo, las moléculas sintetizadas por las células pueden variar su grado de glucosilación; pueden introducirse modificaciones no previstas en el proceso de extracción y purificación desde las células o desde el propio medio de cultivo y, finalmente, también en el proceso de formulación y almacenamiento. Existe, por tanto, la posibilidad de que se produzcan impurezas durante cualquiera de los pasos de la fabricación de estos nuevos medicamentos; de tal modo que, en la práctica, la inmunogenicidad es el problema de seguridad más importante de estos productos. Aunque en la mayor parte de los casos las respuestas alérgicas que aparecen no presentan mayores problemas, en otros casos estas respuestas revisten una enorme gravedad y se asocian a una elevada letalidad. En general, 84 Carvajal A pueden producirse dos tipos de respuesta de inmunidad; la primera, debida a la producción de anticuerpos por los linfocitos T, tendría lugar de manera rápida y neutralizaría los efectos de la medicación; la segunda respuesta, de instauración más lenta, estaría mediada por linfocitos B, y en este caso se producirían anticuerpos frente a proteínas endógenas debido al efecto inmunomodulador de estos medicamentos biológicos. Desde la introducción de estas nuevas moléculas se han observado distintos tipos de reacciones inmunogénicas; no obstante, la aparición de aplasia pura de hematíes ha sido el episodio más notable y más difundido de este tipo de reacciones y ha obligado a revisar los procedimientos de síntesis y las condiciones de uso de los medicamentos biológicos. En un periodo de pocos años se identificaron numerosos casos de esta complicación rara en pacientes en los que se utilizaba eritropoyetina humana de origen recombinante para tratar la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica8. Los periodos de latencia entre la administración de la eritopoyetina y la aparición de la anemia oscilaron entre 3 y 67 meses; en todos los pacientes se identificó la presencia de anticuerpos antieritropoyetina. Este problema se dio exclusivamente con una de las formulaciones de esta sustancia en la que la albúmina sérica humana se sustituyó por polisorbato 80 y glicina. Si bien la aplasia pura de hematíes ha sido una de las reacciones mejor documentadas y más difundidas de las que producen estos productos, esta reacción no ha sido la única. Otras reacciones inmunológicas o por alteraciones de la inmunidad de características muy diversas, a veces sorprendentes, también han sido descritas (tabla 1); este sería el caso de la leucoencefalopatía focal progresiva –una enfermedad devastadora que incapacita y mata a los pacientes– que ha provocado la retirada del efalizumab (Raptiva®), un anticuerpo monoclonal para el tratamiento de la psoriasis9. En un estudio llevado a cabo para conocer las medidas reguladoras motivadas por problemas de seguridad suscitados por los medicamentos biológicos se revisaron 174 medicamentos de este tipo aprobados por los Estados Unidos o en la Unión Europea entre enero de 1995 y junio de 200710. Entre enero de 1995 y junio de 2008 se adoptaron 82 medidas reguladoras relacionadas con la seguridad para 41 de estos medicamentos (24% del total). De las 82 medidas, 63 fueron cartas de advertencia para los profesionales sanitarios y 19 fueron advertencias del tipo “black box warning”; ninguno de los medicamentos se Esclerosis múltiple remitente-recidivante en pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con interferón beta Anemia en la insuficiencia renal crónica Diabetes Déficit de la hormona Anemia en la insuficiencia renal crónica Enfermedades respiratorias graves por el virus respiratorio sincitial en niños Enfermedad de Crohn y artritis reumatoide Aumento del riesgo de infecciones, especialmente tuberculosis Natalizumab, Tysabri® (anticuerpo humanizado recombinante –anti α4 integrina–) Epoetinas Insulina inhalada, Exubera® Hormona de crecimiento Epoetina alfa, Eprex® / Epopen® Palivizumab, Synagis® (anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado) Infliximab, Remicade® (anticuerpo monoclonal quimérico) Anafilaxia Aplasia pura de hematíes Uso indebido Cáncer de pulmón Incremento de la morbilidad cardiovascular y mortalidad global Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Convulsiones Prevención de las lesiones genitales precancerosas, cáncer cervical y verrugas genitales externas provocadas por 4 tipos del virus del papiloma humano Vacuna frente al virus del papiloma humano, Gardasil® Reacción a considerar Indicaciones Producto Realización previa al tratamiento de las pruebas para identificar la tuberculosis; en caso de que aparezca, tratamiento adecuado (4 de febrero de 2002) Recordar a los profesionales sanitarios las medidas de precaución al respecto (2 de diciembre de 2002) Contraindicar la vía subcutánea (2 de diciembre de 2002) Paso a uso hospitalario (25 de abril de 2005) Recordar a los profesionales sanitarios las medidas de precaución al respecto; retirado en septiembre de 2008 (17 de junio de 2008) Fijar como objetivo que los niveles de hemoglobina no superen los 12 g/dl (27 de junio de 2008) Recordar a los profesionales sanitarios las medidas de precaución al respecto (14 de agosto de 2008) Subrayar la seguridad de la vacuna y recordar que la aparición de síncope puede acompañarse de este tipo de convulsiones (16 y 19 de febrero de 2009) Medidas adoptadas Tabla 1. Reacciones asociadas al uso de medicamentos biológicos que han motivado intervenciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (www.aemps.es) LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 85 86 Carvajal A retiró del mercado. La mayoría de las medidas se tomaron durante los cinco años siguientes a la aprobación (71%); el tiempo promedio hasta que se tomó una medida reguladora fue de 3,7 años. Se observó también, lo que resulta alentador, que los primeros medicamentos biológicos tenían más probabilidades de haber sido sometidos a medidas reguladoras que los que se comercializaron con posterioridad. Los medicamentos biológicos aparecen asociados a un mayor número de medidas reguladoras cuando se comparan con los no biológicos11. En resumen, los medicamentos biológicos en general se asocian a un mayor número de problemas; estos problemas revisten un carácter distinto a los habituales. Parece, pues, que el necesario seguimiento de estas sustancias exige nuevas estrategias y nuevos conocimientos; estos conocimientos se refieren tanto a la propia naturaleza de los medicamentos biológicos como a la fisiopatología de las complicaciones graves que aparecen con su uso y que en ocasiones constituyen un verdadero desafío para su correcta identificación. Cabría añadir que la caducidad de las patentes de estos productos ha dado lugar a la aparición de los llamados biosimilares que no guardan un paralelismo con los genéricos y que exigen la comprobación de su eficacia y su seguridad12. 2. Un nuevo marco legislativo y social Tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos se debaten e implementan nuevas medidas legislativas encaminadas a una mayor protección a los pacientes de los riesgos de los medicamentos. En parte, la adopción de este tipo de medidas se produjo como consecuencia de los avatares de la retirada del mercado del rofecoxib (Vioxx®) debido al riesgo de efectos cardiovasculares13,14 y también como consecuencia de un mayor compromiso con la seguridad de los pacientes15. Existe la percepción de que no se dispone de suficiente información sobre la seguridad de los medicamentos y de que, en todo caso, la información de que se dispone y se suministra, es una información interesada que adolece de parcialidad16,17. Es urgente por tanto una mayor transparencia a este respecto. Las limitaciones del sistema actual de desarrollo de los medicamentos son bien conocidas: este sistema no es capaz de detectar las reacciones adversas de LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 87 baja incidencia ni las reacciones que ocurren en pacientes distintos a los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. Debido a esto, el 51% de los medicamentos autorizados en Estados Unidos deben introducir cambios en la ficha técnica18 y entre un 3% y un 4% son retirados del mercado19. Se ha propuesto como solución, arbitrar un periodo de aprobación condicional para los medicamentos durante el cual se incluiría en el etiquetado una advertencia sobre el limitado número de pacientes en el que se habría experimentado el fármaco que sólo desaparecería cuando el número se incrementara y pasara de 3.000 a 30.000 o 300.000 pacientes, dependiendo de los fármacos20. Si se llevara a cabo, esto significaría que durante este periodo habría que poner en marcha programas “ad hoc” de Farmacovigilancia; esto plantea un reto a la hora de elegir los métodos más adecuados y, sin ninguna duda, una nueva carga de trabajo. Por otra parte, los cambios sociales experimentados en las sociedades más avanzadas que incluyen una mayor conciencia de los propios derechos exigen un esfuerzo a las administraciones para lograr una mayor transparencia; en este contexto se enmarcan las directivas de la EMA para hacer pública la información sobre reacciones adversas recogidas por los sistemas de Farmacovigilancia; esta será una de las tareas que, de forma inmediata y con resolución, ha de abordar el SEFV-H. A esto, y por motivos similares, habría que añadir la organización de la notificación por parte de los propios pacientes. Al margen de la posible utilidad de esta información, esto les otorgaría un mayor protagonismo en relación con su enfermedad y, en definitiva, con su destino, respetaría el principio de autonomía que debe regir sus decisiones y contribuiría a reforzar la calidad y la cohesión del sistema sanitario. La relación con la prensa, el deber de informar con celeridad y franqueza. La aceptación, en fin, del control público, serán todos ellos asuntos que habrá que abordar antes o después. 3. Nuevas fuentes, acceso y análisis de los datos Además de las bases de datos sobre reacciones adversas conocidas en nuestro medio (FEDRA, Eudravigilance, Vigibase), se dispone en la actualidad de otras bases de datos, capaces de interrelacionarse, con una amplia y detallada información sobre un gran número de pacientes y cuyo acceso se facilitará cada Carvajal A 88 vez más21. También se están desarrollando otros sistemas telemáticos accesibles en Internet que pueden transformar tanto la recogida como el uso de las historias clínicas (ver experiencia de Google Health22-24). Por otra parte, las nuevas y potentes herramientas para llevar a cabo el análisis de los datos serán el complemento necesario a la información de esas grandes bases de datos y permitirán la identificación y el estudio de nuevas señales sobre problemas de medicamentos25. La facilitación del acceso a innumerables fuentes de información y opinión, unido al aumento exponencial de la capacidad de cálculo y de transmisión de datos, será una ayuda inestimable para llevar a cabo las tareas de Farmacovigilancia. 4. Incorporar la investigación La investigación en materia de seguridad de medicamentos abarca un espectro amplio que va desde la investigación epidemiológica (farmacoepidemiología) hasta la investigación experimental en distintos niveles, incluido el molecular. Si bien algunos grupos vinculados al SEFV-H realizan una actividad investigadora de manera habitual, esta no es la tónica general, ni tampoco el sistema mismo está concebido u organizado como un dispositivo investigador. La investigación no debe ser considerada con recelo, como si fuera un refinamiento de dudosa utilidad que llevan a cabo unos pocos con propósitos desconocidos. La investigación, por el contrario, debe ser concebida como una actividad imprescindible y como tal debería estar integrada en nuestro trabajo habitual. Identificar los riesgos de los medicamentos, conocer su magnitud y desentrañar los mecanismos por los que se producen las reacciones adversas no debería disociarse de la actividad reguladora: cuanto mejor y más detallada sea la calidad y el rigor de los datos que se recogen y que se generan, cuanto mejor la elaboración que se haga de esos datos, mejor se hará la toma de decisiones. No existe en el ámbito de la Farmacovigilancia en España una articulación de la investigación que aproveche los recursos existentes; las iniciativas llevadas a cabo hasta ahora no han tenido continuidad. El refuerzo de las tareas de Farmacovigilancia con la actividad investigadora beneficiará sin duda a nuestro sistema regulador, al sistema sanitario y a los pacientes individuales. Así parece haberlo entendido la Agencia Europea del Medicamento al imple- LOS NUEVOS DESAFÍOS DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA 89 mentar la red de investigación ENCePP26 (European Network of Centres of PharmacoVigilance & Pharmacoepidemiology). Aunque se han desarrollado numerosas experiencias e iniciativas de investigación conjunta en Europa en materia de Farmacovigilancia y farmacoepidemiología, son pocas las redes estables que se han constituido hasta ahora. La red organizada para llevar a cabo el proyecto Eudragene sobre el conocimiento de las bases genéticas de algunas reacciones adversas27,28 y la red ENCePP, previamente mencionada, aunque de naturalezas muy distintas, constituyen dos ejemplos de iniciativas de investigación en el campo de la Farmacovigilancia. El proyecto Eudragene pretende crear un recurso de acceso libre a los investigadores, donde se disponga de la información genética de los individuos que hayan presentado ciertas reacciones adversas de interés. La posibilidad de realizar estudios de asociación entre distintas variantes genéticas y determinadas reacciones adversas resulta de un gran interés por cuanto nos puede ayudar a identificar a los individuos susceptibles de padecer una reacción adversa mediante la realización de pruebas genéticas sencillas. Los estudios recientemente publicados sobre marcadores genéticos asociados con un mayor riesgo de presentar reacciones adversas, suponen un enorme aliento a la investigación en este campo (tabla 2). Tabla 2. Marcadores genéticos que pueden predecir la aparición de reacciones adversas relevantes29-32 a b Variante genética Fármaco Reacción TPMT UGT1A1*28 CYP2C9*3 VKORC1 CYP2D6 HLA-B*5701 Azatioprina y 6-mercaptopurina Irinotecan Anticoagulantes orales Mielodepresión Neutropenia Hemorragias Antidepresivos tricíclicos Abacavir HLA-B*1502 Carbamazepina HLA-DRB1*07 y DQA1*02 SLCO1B1 Melagatran, ximelagatranb Toxicidad inespecífica Reacciones graves de hipersensibilidad Syndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxicaa Hepatotoxicidad Simvastatina Miopatías Observado sólo en pacientes asiáticos Exanta®, retirado en febrero de 2006 por la compañía AstraZeneca debido a su toxicidad hepática Información exhaustiva sobre marcadores genéticos FDA en relación con fármacos aprobados por la FDA, ver: http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm Carvajal A 90 Epílogo Con todo, aunque se produzcan cambios notables habrá continuidad en lo esencial: la notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos seguirá siendo imprescindible para conocer los problemas asociados a su utilización al igual que lo serán los estudios observacionales de campo; y será así, a pesar de que no es previsible que se resuelva su problema tradicional, la infranotificación. Se dispondrá, no obstante, de otras fuentes de datos más sofisticadas y más accesibles. Además de los conocimientos, la dedicación, la honradez, la independencia de juicio, y una cierta valentía, seguirán siendo también imprescindibles para llevar a cabo con éxito las tareas de la Farmacovigilancia en el futuro. Una visión amplia de los riesgos de los medicamentos nos ayudará a comprender mejor la tarea que tenemos entre manos. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Larsson DGJ, Fick J. Transparency throughout the production chain – a way to reduce pollution from the manufacturing of pharmaceuticals? Reg Toxicol Pharmacol, 2009 –in pressAmbrojo JC. Identificadas potentes mezclas de fármacos en el Ebro. El País (ed Cataluña), 23/01/2009. Jano E, Aparasu RR. Healthcare outcomes associated with beers’ criteria: a systematic review. Ann Pharmacother 2007; 41: 438-47. Altman LK. A new insulin given approval for use in U.S. The New York Times, 20 de octubre de 1982 (acceso libre). 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Introducción: El profesional sanitario y el programa de notificación espontánea Desde el origen de los programas de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, quedó claro que la Farmacovigilancia es una actividad de responsabilidad compartida entre todos los agentes implicados en su utilización. Con esta premisa como marco no solo de esa responsabilidad, sino también de la importancia de la labor de todos, queremos subrayar que sin la colaboración de los profesionales sanitarios estos programas no existirían. El profesional sanitario no solo es el primer eslabón en la cadena de la farmacovigilancia, sino además el eslabón fundamental. En la actividad notificadora de los profesionales sanitarios se cimentan las actividades realizadas por todos los agentes implicados en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H). Cuando un profesional sanitario comunica un problema de salud que sospecha puede haber sido causado por un medicamento, inicia el proceso que permitirá, en muchos casos, la identificación, la cuantificación, la evaluación y la prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez que éstos han sido comercializados. 94 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Los distintos tipos de profesionales sanitarios: médicos (de familia, de otras especialidades, medicina privada, o pública), farmacéuticos (de oficina de farmacia, de hospital), enfermeros (de centros de salud, de hospital), odontólogos, fisioterapeutas y otros, aunque quizás con distintas motivaciones para hacerlo, pueden y deben notificar las reacciones adversas a los medicamentos. Para ello, están disponibles diversas formas de comunicar una sospecha de una reacción adversa; ya sea mediante la tarjeta amarilla (o formulario equivalente on-line o a través de los diferentes programas informáticos incluidos en los distintos sistemas de salud) o notificándolo al laboratorio farmacéutico correspondiente. Tradicionalmente se ha considerado la publicación en alguna revista médica como una forma de notificación. Sin embargo, merece la pena recordar, no sólo la obligación, sino la importancia de informar de forma prioritaria al centro de farmacovigilancia correspondiente1. La publicación en revistas biomédicas no es incompatible con la comunicación mediante la tarjeta amarilla, y de hecho la notificación previa a los sistemas de farmacovigilancia debería ser un requisito para la publicación. Esto contribuiría a fortalecer la relación e incrementar la comunicación entre el profesional sanitario y su centro de farmacovigilancia. Se han identificado distintos factores que influyen en un profesional sanitario a la hora de notificar. En primer lugar, el hecho de que un determinado trastorno sea causado por un medicamento no es algo siempre evidente y, en ocasiones, su detección o sospecha entraña gran dificultad; en segundo lugar existe el problema del desconocimiento del programa de notificación espontánea, o de la obligación y la importancia de notificar. Por otra parte, la falta de tiempo, un cierto recelo a la hora de rellenar la tarjeta amarilla y las facilidades o impedimentos a la hora de acceder al programa de notificación se suman a esta lista de elementos que favorecen o dificultan la comunicación de reacciones adversas a fármacos. Además, debemos destacar el papel que el profesional sanitario puede jugar como divulgador de la farmacovigilancia en sus distintos ámbitos de actuación (formación de residentes, investigación, sesiones formativas / informativas, etc.). LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 2. 95 Interacción entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario La interacción entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario es un proceso actualmente bidireccional que inicialmente comenzó desde los centros de farmacovigilancia con la divulgación del programa de notificación espontánea mediante boletines, sesiones informativas, participación en cursos y congresos, etc. Estas actividades, mantenidas en el tiempo han permitido dar a conocer la labor de los centros de farmacovigilancia. Este contacto es fundamental y es de esperar que contribuya a aumentar la motivación y la participación de los profesionales sanitarios en las tareas de farmacovigilancia, sobre todo con el envío de los casos individuales de sospechas de reacciones adversas mediante la tarjeta amarilla. Éstas son recogidas y evaluadas por los centros de farmacovigilancia y esta evaluación conlleva, a veces, la necesidad de un nuevo contacto con el profesional sanitario y su colaboración ampliando información, por lo que su relevancia dentro del programa no termina con el envío de los casos. Resulta de gran importancia la información de retorno desde los centros de farmacovigilancia, que actúan de este modo, como informadores en materia de seguridad de medicamentos: por un lado con la atención a consultas, bien sobre el caso notificado o sobre otros temas en materia de seguridad de medicamentos; por otro lado mediante estudios o revisiones sobre seguridad, que hacen llegar al profesional sanitario en sus boletines o en las otras opciones de divulgación ya comentadas. Persigue un acercamiento al profesional sanitario. Esta interacción que se retroalimenta, da como resultado un círculo de interrelaciones que beneficia a todos (figura 1). Figura 1. Círculo de intercomunicación entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario. 96 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C 3. Algunos ejemplos prácticos de la colaboración entre el profesional sanitario y el centro de farmacovigilancia Recogemos a continuación algunos ejemplos, como muestra de la interacción o colaboración recíproca entre el centro de farmacovigilancia y el profesional sanitario: dos casos aislados notificados por profesionales sanitarios (“ranelato de estroncio y alopecia”, “acarbosa y hepatotoxicidad”); una consulta farmacoterapéutica sobre seguridad de medicamentos formulada por un profesional sanitario (“factores desencadenantes de una intoxicación opiácea, en una paciente anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico”); el análisis de un determinado tipo de reacciones adversas a un medicamento en un grupo determinado de pacientes, tras la recepción en un centro de farmacovigilancia de varias notificaciones (“reacciones psiquiátricas en niños con montelukast”); y un estudio del perfil de reacciones adversas de un determinado grupo farmacológico a partir de la información contenida en la base de datos del SEFV-H, FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas). 3.1. Ranelato de estroncio y alopecia. A propósito de un caso (Reproducido y actualizado de un artículo publicado en un Boletín del Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León2) Con motivo de la recepción de un caso de alopecia asociada al ranelato de estroncio y, al comprobar que ni en las fichas técnicas de las dos especialidades comercializadas con este principio activo ni en otras fuentes más específicas consultadas, se encontraban descritos casos de alopecia asociadas a este medicamento, se inicia el procedimiento de generación de señales del SEFV-H. Se pretende conocer la posible asociación causal entre la toma del fármaco y la aparición de esta reacción. El ranelato de estroncio es un fármaco comercializado en el año 2005 para prevenir las fracturas en la osteoporosis posmenopáusica. Las reacciones más frecuentes asociadas a este fármaco son náuseas, diarrea y cefaleas y en la piel se han descrito dermatitis y eccema. También se han descrito, más rara- LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 97 mente, casos de tromboembolia venosa y trastornos neurológicos3,4. A continuación se presenta el caso notificado: Caso clínico: Mujer de 51 años que sufre una alopecia universal que comienza 20 días después de empezar tratamiento con ranelato de estroncio, 2 g diarios. La paciente no tomaba otra medicación. Previamente estuvo en tratamiento con bisfosfonatos sin problemas. En octubre de 2006 se suspende el tratamiento con ranelato de estroncio, no habiéndose recuperado de la reacción y continuando la caída, aunque al mismo tiempo parece que empieza a salir algo de pelo. Recibió tratamiento en un centro capilar y en un servicio de dermatología, con corticoides orales y tópicos, sin resultados. En 2008 la paciente sigue más o menos estable; le ha crecido algo el pelo, pero pierde la pigmentación. La paciente sufre depresión a causa de la alopecia. Las pruebas de laboratorio no muestran hallazgos significativos: las hormonas tiroideas se encontraban dentro de los valores normales; análisis sistemático de orina y sangre normales. Coincidiendo con la toma del ranelato de estroncio la paciente se había puesto fundas dentales compuestas por una aleación de cromo, cobalto y, probablemente níquel. Posteriormente, y tras serle diagnosticada a su hija una alergia al níquel, la paciente se hizo unas pruebas de alergia a estos metales que resultaron positivas para cromo, cobalto y níquel. La paciente cambió las fundas dentales por unas de porcelana. Se realizó una búsqueda en FEDRA de las notificaciones de alopecia asociadas al ranelato de estroncio (tipo de notificación: espontánea). Se estimó la fuerza de la asociación mediante el cálculo de la ROR (Reporting Odds Ratio) y sus intervalos de confianza sólo para el grupo de mujeres mayores de 45 años y para el periodo comprendido desde la fecha de comercialización del fármaco (mayo de 2005) hasta julio de 2008. Existen en FEDRA 94 notificaciones de ranelato de estroncio con los criterios especificados; en 6 notificaciones la reacción notificada era alopecia (6,4 %). La dosis de ranelato de estroncio fue de 2 g/día en 4 casos – la dosis habitual –, en el resto fue desconocida; la indicación terapéutica fue osteoporosis en 5 de los casos y en el último la indicación se desconocía. La reacción no desapareció al retirar la medicación en 2 casos; en uno no se retiró y la reacción continuó. La proporción de notificaciones de alopecia en mujeres 98 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 1. Comparación de los casos de alopecia y estimación del riesgo con distintos fármacos fármaco acitretina ranelato de estroncio metotrexato doxorubicina ácido valproico litio heparinas, heparinoides vincristina vinblastina alopecias (%) ROR (IC 95 %) 3 (27,3) 6 (6,4) 4 (1,5) 1 (1,2) 1 (0,9) 0 0 0 0 64,6 (17,0 – 245, 6) 11,0 ( 4,6 – 26,3) 3,3 (1,2 – 8,9) 2,5 (0,4 – 18,3) 1,9 (0,3 – 13,4) - Fuente: FEDRA 2.0 mayores de 45 años recogidas en FEDRA, durante el periodo de comercialización del ranelato de estroncio, ha sido del 0,7 %. La ROR para esta asociación fue de 11,0 (IC 95 %, 4,6 – 26,3). También se hizo una búsqueda en la base de datos de la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) del Reino Unido (www.mhra.gov.uk), el periodo considerado comprende las notificaciones recibidas desde del 1 de julio de 1963 hasta el 13 de junio de 2008. En esta base de datos existían 6 casos notificados de alopecia por ranelato de estroncio, de un total de 399 notificaciones para este fármaco durante el periodo considerado (1,5 %). Se ha calculado la ROR también para otros fármacos para los que la alopecia es una reacción conocida con el fin de comparar los resultados obtenidos para ranelato de estroncio. El grupo de pacientes seleccionados es el mismo que para ranelato, mujeres de entre 45-99 años. En cada caso se ha hecho el análisis desde que el fármaco está comercializado. En el caso de fármacos muy antiguos se ha tenido en cuenta toda la base de datos. Los resultados se presentan en la tabla 1. Se observa que la ROR obtenida para el ranelato de estroncio se encuentra entre las más elevadas. El escaso o nulo número de notificaciones de alopecia para la mayoría de estos fármacos puede deberse a que la alopecia es una reacción esperable durante estos tratamientos, lo que hace que no se notifique. LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 99 Tabla 2. Casos de alopecia y estimación del riesgo con bisfosfonatos fármaco alendronato risedronato alopecias (%) ROR (IC 95 %) 7 (1,0) 6 (1,9) 1,6 (0,8 – 3,4) 2,7 (1,3 – 6,7) Fuente: FEDRA 2.0 Aunque se trata de una reacción adversa desconocida para este medicamento, la secuencia temporal, la mejoría paulatina que está experimentando la paciente del caso que se comenta tras la retirada, y la exclusión de causas alternativas, hacen que este caso sea de particular interés para sospechar una relación causal entre el fármaco y la reacción. Tras llevar a cabo las estimaciones habituales con la información disponible en FEDRA, se ha encontrado una asociación estadísticamente significativa entre la ingesta del ranelato de estroncio y la aparición de alopecia. Con el fin de comparar con fármacos utilizados en el mismo grupo de pacientes, se ha estimado también el riesgo con los bisfosfonatos utilizados en la misma indicación (alendronato y risedronato). Los resultados se presentan en la tabla 2. Se ha estimado también el riesgo de sufrir alopecia con otros fármacos utilizados en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, como son el alendronato y el risedronato, con el fin de valorar un posible factor de confusión por la indicación. El resultado no es significativo en el caso del alendronato, mientras que con el risedronato si que existe un incremento del riesgo de sufrir alopecia (ROR 2,7 [IC 95 % 1,3 – 6,7]). Aunque el porcentaje total de casos de mujeres mayores de 45 años con alopecia recogidos en FEDRA era bajo (0,7), no puede descartarse un factor de confusión por la indicación. En cuanto a las causas alternativas que pudieran explicar la aparición del trastorno, aunque se han descartado causas hormonales, existe la probabilidad de que en el caso inicial, una reacción alérgica a las prótesis dentales que llevaba la paciente fuera la causa de la alopecia, aunque no hemos encontrado en la literatura casos similares. No se ha encontrado información en la literatura científica que pueda ofrecer una explicación acerca del mecanismo de acción que pueda explicar 100 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C la aparición de alopecia con este fármaco. Otros metales, como el talio y el litio, se han asociado con alopecia, por lo que cabría pensar que el estroncio también podría inducirla, aunque no se ha encontrado ninguna referencia que apoye esta suposición. Si bien la alopecia no pone en peligro la vida de la paciente, sí puede tener consecuencias de tipo psicológico, más aún en el grupo de pacientes al que va destinada esta medicación. El ranelato de estroncio es un fármaco del que se dispone de poca experiencia de uso, que podría llegar a ser utilizado en un gran número de mujeres. Ante esta incipiente señal, se recomienda atención a cualquier signo de alopecia tras su administración. 3.2. Acarbosa y hepatotoxicidad. A propósito de un caso La acarbosa es un seudotetrasacárido de origen bacteriano (Actynoplanes) que actúa como inhibidor reversible y competitivo de la α-glucosidasa, grupo de enzimas presente en la superficie interna del intestino delgado que, catalizan la degradación de disacáridos y de carbohidratos más complejos de la dieta a monosacáridos absorbibles. Esta inhibición condiciona que la elevación posprandial de la glucemia sea menor y más tardía. Se ha observado que reduce los niveles de HbA1c absoluta por 0.5 a 1 %. También inhibe la α-amilasa pancreática y reduce la síntesis posprandial de triglicéridos en el hígado5. Está indicada en la diabetes del adulto en la que el tratamiento dietético resulta insuficiente o como adyuvante al tratamiento con sulfonilureas, metformina o insulina6. Menos del 2 % de la dosis oral de acarbosa se absorbe como tal. Es metabolizada en el tracto gastrointestinal, principalmente por bacterias intestinales y por enzimas digestivas y, una fracción de estos metabolitos (34 % de la dosis) se absorbe y se excreta en la orina7. Sus reacciones adversas más frecuentes son trastornos gastrointestinales: flatulencia, diarrea y dolores abdominales, debido a efectos osmóticos y a la fermentación de los carbohidratos no absorbidos en el intestino distal. Suelen mejorar al avanzar el tratamiento, por lo que se recomienda empezar con dosis bajas y reducir la ingesta de disacáridos. La acarbosa puede reducir la absorción oral de hierro y dar lugar a LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 101 anemia8. Cuando se administra con insulina o sulfonilureas, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. El tratamiento oral de la hipoglucemia en los pacientes tratados con acarbosa debe hacerse con glucosa debido a que la sacarosa puede no hidrolizarse adecuadamente y no absorberse8. En la actualidad la ficha técnica de la acarbosa, entre las reacciones adversas identificadas poscomercialización, incluye a la hepatitis, con una frecuencia de aparición < 0,01 % (muy rara). Además afirma que en Japón se han notificado casos aislados de hepatitis fulminante cuyo desenlace ha sido fatal, aunque no claramente relacionados con la acarbosa. También, en el apartado de advertencias y precauciones especiales de empleo recomienda realizar un control periódico (al menos mensual) de las enzimas hepáticas durante el primer año de tratamiento e interrumpir el tratamiento en los casos en que esta elevación fuese mayor a tres veces el límite superior del rango considerado normal6. Además, el Physicians’ Desk Referente® (PDR) refiere 62 casos de elevaciones de transaminasas séricas > 500 UI/l, en aproximadamente 3 millones de pacientes-año en la experiencia poscomercialización internacional con acarbosa, y que han sido comunicados algunos casos de hepatitis fulminante con desenlace fatal7. A propósito de un caso9 de sospecha de hepatotoxicidad por acarbosa, notificado por un profesional sanitario, se hizo un análisis de este posible riesgo. Caso clínico: Mujer de 60 años obesa, con diabetes mellitus tipo II a tratamiento con acarbosa (100 mg, 3 veces al día) desde mayo/98 hasta el 01/06/98, fecha en la que fue diagnosticada de hepatitis aguda (ALT: 2778 UI/l; AST: 1150 UI/l; FA: 624 UI/l; GGT: 174 UI/l). Se recuperó en septiembre/98. Esta misma paciente había presentado una hepatitis de etiología no filiada en febrero/95 y había estado a tratamiento con acarbosa (100 mg, 3 veces al día) en nov-dic/94 (enero/95: cuadro de ictericia, 16/02/95: Bil 20 mg/dl, ALT 2300 UI/l, colelitiasis). Se analizaron las notificaciones espontáneas de sospecha de trastornos hepáticos asociados al tratamiento con acarbosa en FEDRA, en el periodo comprendido entre la fecha de autorización de la acarbosa (1/11/1992) y el 31/12/2008. En este periodo, se comunicaron al SEFV-H mediante notificación espontánea, 29 casos de sospechas de trastornos hepáticos asociados al 102 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 3. Características generales de las sospechas de trastornos hepáticos inducidos por acarbosa, desde 01/11/1992 hasta el 31/12/2008, notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Edad, Mediana (n) Rango Sexo, % (n) Dosis - día (mg), Media + SEM (n) Gravedad, % (n) Latencia (días), Media + SEM (n) Recuperación (días), Media + SEM (n) Fármacos sospechosos % (n) Analítica* AST, UI/l Media ± SEM (n) ALT, UI/l Media ± SEM (n) GGT, UI/l Media ± SEM (n) FA, UI/l Media ± SEM (n) Biltotal, mg/dl Media ± SEM Bildirecta, mg/dl Media ± SEM (n) 67 (29) 40 - 81 Femenino Masculino 69 (20) 31 (9) 221 ± 18 No grave Grave 58.6 (17) 41.4 (12) 118.4 ± 22.6 (27) 105.4 ± 28.8 (19) Sólo acarbosa Acarbosa + atorvastatina + atorvastatina + repaglinida + fluvastatina + codeína + glibenclamida + metformina + glisentida 82.4 (24) 17.2 (5) 1047.8 ± 204.4 (13) 1616.5 ± 336.1 (13) 340.6 ± 66.6 (7) 389.7 ± 120,4 (8) 6.6 ± 1.4 (7) 5.5 ± 1.5 (4) * En los casos que incluían varias analíticas, se analizaron las que alcanzaron valores más altos. AST = Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, Biltotal Bilirrubina total, FA = Fosfatasa alcalina, Bildirecta = Bilirrubina directa tratamiento con acarbosa, cuyas características generales se resumen en la tabla 3. En el análisis de desproporcionalidad, comparando los casos de hepa- LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 103 totoxicidad asociados a acarbosa con el resto de casos de la base de datos FEDRA en el periodo considerado, se obtuvo una ROR 4,3 [IC 95 % 2,9 – 6,4], a favor de la asociación entre los trastornos hepáticos y la exposición a la acarbosa. Por otro lado, se analizaron los casos publicados en la literatura médica. Se hizo una búsqueda en PubMed utilizando las palabras clave: “acarbose and hepatitis”; “acarbose and hepatic”, “acarbose and hepatotoxicity”, y así se identificaron 13 casos aislados publicados9-18. Además, Taniai et al describen un caso de hepatotoxicidad asociada a tacrolimus y ciclosporina después de un trasplante, en un paciente japonés de 56 años con hepatitis fulminante subaguda por acarbosa19, aunque ésta sólo se menciona y por este motivo no fue incluido en el análisis. Algunas características de los casos publicados identificados, se resumen en la tabla 4. En 4 casos hubo reexposición positiva, correspondiendo 2, a 2 de los casos notificados que también fueron publicados. En 1 de ellos, el paciente era portador del virus de la hepatitis C17. De los 7 casos ocurridos en España que fueron publicados9,10-13,16, 5 habían sido previamente notificados al SEFV-H, aunque esto no se hizo constar en ninguna de las publicaciones. En la figura 2 se compara la evolución de los casos notificados, en función del año de comienzo de la reacción adversa, con la de los casos publicados, según el año de publicación. Desde 1999 hubo un aumento considerable, de 9 a 29, de los casos de trastornos hepáticos sospechosos de ser inducidos por acarbosa y registrados en FEDRA. Sin embargo el aumento de los casos publicados fue menor, en 1999 se habían publicado 9 de los 13 casos recogidos en la literatura médica como casos aislados. La inclusión en la ficha técnica de acarbosa de este posible riesgo, quizás haya influido en estos datos. El interés en la publicación de los casos pudo ser menor al percibirlo el profesional sanitario como algo conocido. Aunque sorprende, que la mayoría de los casos publicados sean españoles y japoneses, para sugerir una posible explicación sería imprescindible un análisis de los datos de consumo. En la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, y dado que su absorción oral es menor al 2 %, sus metabolitos podrían jugar un papel importante. Sin embargo los efectos de sus metabolitos, que sí se absorben de forma sistémica y se eliminan vía renal, aún no se conocen bien “in vivo”. Aunque se des- 110 211 312 413 513 normal 1023 1837 NC NC 77 normal (μmol/l) NC 1.5 352 727 225.5 121 1 3 591 1189 NC NC 1 1 4 1999 Francia 150 486 907 NC NC 2.5 8 1998 Japón 300 59 M 915 27 1998 Japón 300 1998 Japón 200 53 F 814 6 62 F 714 52 F 614 NC 1150 2778 174 624 14 3 2 2000 España 300 57 F 109 1 3 2001 Italia NC 74 F 1217 1500 468 2500 519 NC 506 NC 258 25 8.6 (mg/dl) (mg/dl) * 3 2001 España 450 73 M 1116 NC 189 640 109 NC 6 6 2006 Taiwán 300 57 F 1318 AST = Aspartato aminotransferasa, ALT = Alanina aminotransfersa, GGT = γ-Glutamiltransferasa, FA = Fosfatasa alcalina, Biltotal =Bilirrubina total, NC = no consta; * mejora al retirar pero no especifica cuánto tarda Edad 65 40 57 45 54 Sexo F F F M F Año (publicación) 1996 1997 1998 1998 1998 País España España España España España Dosis, (mg/día) 300 300 150 150 150 Latencia, (meses) 2 2 2 16 5 Recuperación, (meses) 9 10 8 4 5 Latencia tras reexposición, (días) 30 Analítica AST, (UI/l) 638 1938 1090 62 2436 ALT, (UI/l) 690 2350 1580 127 2556 GGG, (UI/l) 156 NC 497 normal 601 FA, (UI/l) 221 325 normal 174 Biltotal, 9.9 188 4.67 (mg/dl) (μmol/l) normal (mg/dl) Casos Tabla 4. Características generales de los casos de hepatotoxicidad inducida por acarbosa publicados en la literatura médica 104 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 105 Figura 2. Evolución del número de casos publicados (año de la publicación) y notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (fecha de inicio de la reacción adversa) de hepatitis asociadas a acarbosa. conocen los mecanismos de la hepatotoxicidad inducida por acarbosa, Hsiao et al18 apuntan la posibilidad de que la isoenzima CYP2E1 pueda tener algún papel. La sobreexpresión CYP2E1 lleva a la generación de derivados de oxígeno reactivos que tienen efectos perjudiciales a nivel de la proliferación celular, probablemente causados por daño mitocondrial. La acarbosa puede inducir la isoenzima CYP2E1 en ratas20. La diabetes mellitus también puede incrementar la expresión del mRNA y proteínas CYP2E1 en animales de experimentación y en humanos21. El aumento en la actividad CYP2E1 es muy superior en pacientes de 50 ó más años22. En nuestro análisis, la edad de los pacientes fue superior a los 50 años en la mayoría de los casos. En conclusión, el riesgo potencial de hepatotoxicidad debería tenerse en cuenta siempre que se prescriba la acarbosa. Por ello, y como recoge la ficha técnica, es conveniente realizar un control periódico de las enzimas hepáticas. Pensamos además, que quizás debería evitarse su uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o con alto riesgo de daño hepático, como pacientes con VHC o VHB. 106 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C 3.3. Factores desencadenantes de intoxicación opiácea, en una paciente anciana a tratamiento con fentanilo transdérmico. A propósito de una consulta terapéutica La consulta terapéutica que comentamos a continuación fue formulada por un dermatólogo interesado en conocer los posibles factores desencadenantes que pudieron haber contribuido a la intoxicación opiácea, ocurrida en una paciente ingresada en su servicio. Caso clínico: Mujer de 92 años a tratamiento con fentanilo transdérmico (25 mcg/h, 1 parche al día), para el dolor. Pautado desde hacía dos meses por su reumatólogo, conseguía así un buen control del dolor. El 22/07/08 presentó psoriasis pustulosa generalizada que cursó con fiebre (38,5º C), requiriendo ingreso hospitalario. Se inició tratamiento con ciclosporina (200 mg al día) para la crisis de psoriasis. El 25/07/08 presentó un cuadro severo de intoxicación opiácea con obnubilación, vómitos, cefalea, mareo intenso, además de alteración de la función renal con un aumento muy marcado de la creatinina. Fue tratada con naltrexona y el cuadro de intoxicación remitió, aunque la función renal seguía alterada (en la fecha de la consulta). El fentanilo es un analgésico opioide que interacciona fundamentalmente con el receptor opioide μ. Las presentaciones comerciales de fentanilo transdérmico contienen 2,1, 4,2, 8,4, 12,6 y 16,8 mg de principio activo por parche, que liberan 12, 25, 50, 75 y 100 mcg/hora de fentanilo, respectivamente. Está indicado para el control del dolor crónico que requiera analgesia con opioides. Es metabolizado fundamentalmente por el hígado. Aproximadamente un 75 % del fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría como metabolitos y en menos del 10 % como fármaco inalterado23. La ficha técnica del fentanilo, en el apartado de advertencias y precauciones especiales de empleo, incluye a la fiebre/aplicación de calor. También informa que sus concentraciones pueden aumentar alrededor de un tercio si la temperatura de la piel aumenta a 40º C y, recomienda monitorizar a los pacientes con fiebre y ajustar la dosis si fuera necesario23. Esta información concuerda con la publicada por Ball and Smith24, y Frölich et al25. Además, la Food and Drug Administration (FDA) publicó en abril de 2008, una nota informativa en la que se recuerda que se debe evitar aplicar calor sobre la LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 107 zona de absorción, y acudir al médico si la temperatura fuese mayor de 39º C26. En nuestro caso, por un lado hay que tener en cuenta que la paciente además de fiebre presentaba lesiones en la piel con enrojecimiento, factores que podrían haber influido en la aparición del cuadro, por haber podido contribuir a un aumento en la absorción de fentanilo. En este mismo sentido, Regnard and Pelhman describen cuatro casos de pacientes tratados con fentanilo transdérmico que presentaron depresión respiratoria y sedación, atribuyéndose un aumento en la absorción del fentanilo por fiebre en dos de los casos27. Micromedex también recoge la influencia de la fiebre en la absorción del fentanilo en parches y la precaución que hay que tener en estos casos28. Por otro lado estudiamos la posible interacción entre el fentanilo y la ciclosporina, y aunque no encontramos descritas interacciones conocidas entre estos fármacos, sí que hay estudios con ratones que demostraron que la ciclosporina incrementó la analgesia producida por fentanilo y que esta fue dependiente de la dosis29. Debemos tener en cuenta además, que en pacientes de edad avanzada a tratamiento con ciclosporina la frecuencia de trastornos renales es mayor, es más probable que presenten aumentos de creatinina sérica30. Por tanto, en este caso, al tratarse de una paciente de 92 años, el tratamiento con ciclosporina pudo haber contribuido a la alteración de su función renal. También realizamos una búsqueda en la base de datos FEDRA, que no contenía ningún caso de sospecha de sobredosificación o intoxicación por fentanilo. En resumen, los principales factores inductores de la intoxicación opiácea en esta paciente podrían haber sido, por un lado, un aumento en la absorción del fentanilo, a consecuencia de la fiebre y el enrojecimiento de la piel, y por otro, una disminución en su eliminación por la alteración de la función renal. Pensamos que debería tenerse especial precaución en los pacientes a tratamiento con fentanilo transdérmico que presenten fiebre y/o alteraciones cutáneas que pudieran modificar su absorción, y, en consecuencia, debería considerarse la necesidad de ajustar la dosis o incluso modificar la vía de administración. 108 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C 3.4. Reacciones psiquiátricas en niños tratados con montelukast (Reproducido y actualizado de un artículo publicado en el Boletín Informativo del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid31). El centro de farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid ha recibido 16 notificaciones de reacciones adversas psiquiátricas con montelukast desde su comercialización en 1998, 15 (94 %) en niños de entre 2 y 14 años de edad. Sin embargo, según datos de la base de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la Comunidad de Madrid, farm@drid, sólo el 51 % de los pacientes que recibieron alguna prescripción de montelukast en el año 2006 eran menores de 14 años. Se han notificado varios casos de paroniria (un caso se levantaba por la noche y decía “cosas raras”, otro caso presentaba terrores nocturnos), alucinaciones (uno de ellos veía un niño a su lado durante segundos, otro asociado a sonambulismo), nerviosismo (en ocasiones acompañado de hipercinesia, o de agresividad y trastorno de comportamiento) y un caso de crisis maniaca con reexposición positiva, que precisó ingreso hospitalario. El montelukast está indicado en el tratamiento del asma persistente leve a moderada, en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y agonistas beta-adrenérgicos de acción corta a demanda, y en la profilaxis del asma inducida por el ejercicio. Además, algunas presentaciones también están indicadas como alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis bajas para pacientes con asma persistente leve (que no tienen un historial reciente de ataques de asma graves que hayan requerido corticosteroides orales), y que no sean capaces de utilizar los corticosteroides inhalados, incluidos los niños de 2 a 5 años de edad32. La única reacción adversa neurológica/psiquiátrica que figura en las fichas técnicas de las especialidades que contienen montelukast detectada en ensayos clínicos es la cefalea, aunque en la presentación de 4 mg granulado también figura la hiperquinesia, observada en un 1-10 % de los 175 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad incluidos en un estudio controlado con placebo de 6 semanas de duración. Se citan además, entre las reacciones adversas que han sido detectadas muy raramente tras su comercialización, la aparición de trastornos del sueño como pesadillas, alucinaciones, LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 109 somnolencia e insomnio, junto a irritabilidad, excitación y comportamiento agresivo32. En la literatura biomédica se encuentran pocas publicaciones en las que se haga referencia a la aparición de reacciones adversas psiquiátricas por montelukast y en concreto, ningún caso o series de casos. Sin embargo, en una reciente revisión de alteraciones del sueño de causa no respiratoria en niños, se cita al montelukast entre las causas farmacológicas de pesadillas en niños de 3 a 5 años33. En otra revisión de trastornos del sueño en ancianos también figura el montelukast en una tabla de fármacos de uso habitual que pueden originar pesadillas y trastornos del sueño34. En un estudio de eventos ligados a la prescripción, realizado en el Reino Unido, en 15.612 pacientes a los que su médico de familia prescribió montelukast, entre diciembre de 1996 y mayo de 1998 se detectaron 36 casos de insomnio y 8 de sueños anormales35. También en el Reino Unido, de las primeras 173 notificaciones recibidas con montelukast tras su comercialización, en 15 figuraban reacciones psiquiátricas, como agitación e inquietud36. Por estos motivos se han revisado las reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia. En FEDRA, la base de datos nacional de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, a 19 de marzo de 2007 existían 67 notificaciones espontáneas (excluidas las procedentes de estudios) de reacciones adversas psiquiátricas en las que figura montelukast como fármaco sospechoso, el 24 % de las 276 notificaciones espontáneas con montelukast. En 48 de los 67 casos montelukast es el único fármaco que figura en la notificación. Con zafirlukast sólo 2 (4 %) de las 45 notificaciones recibidas comunican reacciones adversas psiquiátricas. En las notificaciones de RAM psiquiátricas con montelukast la mediana de edad es de 8 años (rango de 6 meses a 75 años), siendo menores de 18 años 43 (64,2 %) casos y de edad desconocida únicamente 2. En cuanto al sexo son mujeres el 23,3 % de los menores de 18 años y el 58,3 % de los mayores de 18 años. Se consideraron graves el 25,6 % de las reacciones psiquiátricas en menores de 18 años y el 8,3 % de las notificadas en mayores de 18 años. En la tabla 5 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas notificadas y las ocurridas en menores de 18 años. Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C 110 Tabla 5. Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente al Sistema Español de Farmacovigilancia (hasta el 19/3/2007) Reacción Adversa Trastornos del sueño insomnio paroniria sueños anormales somnolencia sonambulismo Nerviosismo* Hiperquinesia Agresividad Agitación Ansiedad Alucinaciones Neurosis Trastorno de personalidad Reacción maniaca Intento de suicidio Anorexia TOTAL PSIQUIÁTRICAS TOTAL Total, n En < 18 años, n (%) 38 16 12 3 5 2 27 4 7 4 8 7 2 2 1 1 5 67 276 24 (63) 7 (43,8) 10 (83,3) 3 (100) 3 (60) 2 (100) 19 (70,4) 4 (100) 6 (86) 1 (25) 2 (25) 7 (100) 2 (100) 2 (100) 1 (100) 0 (0) 4 (80) 43 (64) 126 (46) * El término incluye excitabilidad, inquietud, irritabilidad, nerviosismo, temblor interno, temblor nervioso y tensión nerviosa Es de destacar que el perfil de reacciones adversas notificadas en niños es diferente al de adultos, predominando dentro de los trastornos del sueño el insomnio en adultos y las alteraciones de tipo paronirias, sonambulismo, y sueños anormales en niños. También predominan en niños las notificaciones de trastornos de comportamiento del tipo de excitabilidad, irritabilidad, agresividad, y en los adultos ansiedad y agitación. Los casos de hiperquinesia, alucinaciones, neurosis, trastornos de la personalidad y reacción maniaca solo se han notificado en niños. El diferente perfil de notificación de RAM por montelukast en niños que en adultos podría estar indicando una susceptibilidad diferente al medicamento en estas dos poblaciones. La menor frecuencia de notificación de reacciones adversas psiquiátricas con el otro antagonista de leucotrienos, el zafirlukast, coincide con los datos de menor uso en la población infantil, ya que LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 111 solo está indicado a partir de 12 años de edad y en 2006 en farm@drid no figuran prescripciones en menores de 16 años. En resumen, es importante tener en cuenta la posibilidad de aparición de reacciones adversas psiquiátricas cuando se prescribe montelukast en el tratamiento del asma en niños, pues la no identificación del fármaco como una posible causa puede dar lugar a la realización de pruebas diagnósticas y tratamientos innecesarios o de reexposición tras reacciones adversas que pueden ser graves. Aunque la mayoría de las reacciones adversas psiquiátricas recogidas en FEDRA aparecen en la ficha técnica de los medicamentos que contienen montelukast, la poca información de las mismas en la bibliografía nos parece motivo suficiente para animar a que se sigan notificando, aunque no sean graves y el medicamento lleve ya más de 5 años comercializado. Actualización de las reacciones adversas notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia: Desde esta última revisión hasta el 6 de febrero de 2009, se han introducido en FEDRA 33 notificaciones espontáneas más de reacciones adversas psiquiátricas en las que figura montelukast como fármaco sospechoso, el 46 % de las 72 notificaciones espontáneas con montelukast recibidas en este periodo, frente al 24 % de lo que suponían hasta esta fecha. En esas 33 notificaciones se notifican 44 reacciones adversas incluidas en trastornos psiquiátricos según la clasificación MedDRA 11.1. En 32 de los 33 casos montelukast es el único fármaco que figura como sospechoso en la notificación, y en 25 es el único fármaco que figura que estuviera tomando el paciente. En este periodo, en los casos notificados de RAM psiquiátricas con montelukast la mediana de edad es de 6 años (rango de 5 meses a 80 años) dos años menos que en el anterior periodo, siendo menores de 18 años 20 (60 %) casos y de edad desconocida 2. En cuanto al sexo son mujeres el 40 % de los menores de 18 años y el 73 % de los mayores de 18 años. Se consideraron graves el 45 % de las reacciones psiquiátricas notificadas en menores de 18 años y el 27 % de las notificadas en mayores de 18 años. En la tabla 6 figuran todas las reacciones adversas psiquiátricas recogidas en la base de datos y las ocurridas en menores de 18 años en el nuevo periodo analizado. 112 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C Tabla 6. Reacciones adversas psiquiátricas con montelukast notificadas espontáneamente al Sistema Español de Farmacovigilancia cargadas en FEDRA entre el 20/3/2007 y el 6/2/2009 Reacción Adversa Alteraciones del sueño Insomnio Parasomnias (pesadillas) Trastorno del sueño n.e. Terror nocturno Alt. del comportamiento y de la conducta Agresión Cambio de personalidad Alteración de conducta Taquifrenia Llanto Síntomas de ansiedad Agitación Nerviosismo Reacción de pánico Trastorno obsesivo-compulsivo Tic Comportamiento suicida Suicidio consumado Ideación suicida Alucinaciones TOTAL PSIQUIÁTRICAS Total, n En < 18 años, n (%) 21 12 6 2 1 5 3 1 1 1 1 8 3 5 1 1 1 2 1 1 3 44 11 (52) 5 (42) 3 (50) 2 (100) 1 (100) 4 (80) 2 (67) 1 (100) 1 (100) 0 1 (100) 6 (75) 3 (100) 3 (60) 1 (100) 1 (100) 1 (100) 1 (50) 0 1 (100) 2 (67) 28 (64) 3.5. Fluoroquinolonas: reacciones adversas asociadas a su utilización En 1978 se introduce en el mercado la primera fluoroquinolona (FQ) norfloxacino, indicada exclusivamente en infecciones del tracto urinario debido su corta vida plasmática y baja distribución a tejidos37. Modificaciones estructurales posteriores dieron lugar al resto de las fluoroquinolonas disponibles ciprofloxacino (1987), ofloxacino (1991), levofloxacino (1997) y moxifloxacino (1999) - con mayor espectro antibacteriano, lo que permite su utilización en el tratamiento de infecciones sistémicas38. Las fluoroquinolonas son en general bien toleradas, la presencia de una estructura básica común justifica un perfil de seguridad similar para todas ellas, aunque los distintos radicales pueden explicar algunas diferencias en la LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 113 incidencia y gravedad de sus efectos adversos39-41. Cuatro FQ fueron retiradas del mercado por problemas de seguridad: 1) Trovafloxacino, comercializada en España en 1998, se retiró en 1999 por asociarse con alteraciones hepáticas graves e impredecibles. 2) Grepafloxacino, también comercializada en 1998 y retirada en 1999, en este caso por inducir alargamiento del intervalo QTc y arritmias ventriculares graves con casos de torsade de pointes. 3) Temafloxacino, retirada en EEUU en 1992 a los cuatro meses de su comercialización (por lo que no llegó al mercado español) por producir un síndrome multiorgánico de hemolisis, fallo renal, coagulopatía y, a veces, fallo hepático. 4) Gatifloxacino, retirada del mercado en 2006 por el laboratorio responsable debido a su potencial de provocar reacciones de hipoglucemia e hiperglucemia (no comercializada en España). Aunque alteraciones de estos tipos han sido descritas con las FQ disponibles, su incidencia parece ser baja, y los efectos adversos que figuran como más frecuentes con todas ellas son las alteraciones digestivas (2-20 %), seguidas de síntomas neuropsiquiátricos (1-10 %) y reacciones cutáneas (0,53 %)42-45. Otros: alteraciones visuales, auditivas y del olfato, disnea o astenia han sido descritas con las FQ aunque con muy baja incidencia. La tabla 7 muestra el número de notificaciones registradas en la base de datos FEDRA para cada una de las FQ, desde la fecha de su comercialización hasta diciembre de 2008, el número de reacciones incluidas en ellas y la gravedad asignada. La figura 3 muestra las reacciones notificadas (%) para cada FQ, agrupadas en los órganos o sistemas correspondientes. Tabla 7. Notificaciones registradas en FEDRA hasta diciembre de 2008 Fecha Notificaciones autorización (n) Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino 1978 1987 1991 1997 1999 421 1672 291 1154 806 Reacciones adversas (n) 740 2805 614 1661 2368 Gravedad Grave No grave 65 387 42 474 252 356 1285 249 680 887 114 Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C GI. Trastornos gastrointestinales. HEM. Trastornos de la sangre y sistema linfático. DER. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. REN. Trastornos renales y urinarios. SN. Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos. RESP. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. MUSC. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo. SENT. Trastornos oculares, del oído y del laberinto. CV. Trastornos cardíacos y vasculares. INF. Infecciones e infestaciones. HEP. Trastornos hepatobiliares. GRL. Trastornos generales y en el lugar de administración. OTROS. Trastornos de metabolismo, nutrición, sistema inmunológico, aparato reproductor, mama, embarazo y puerperio; lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento; exploraciones complementarias. Figura 3. Sospechas de reacciones adversas incluidas en FEDRA hasta diciembre de 2008. En general y tal y como cabía esperar de la información disponible, los trastornos más notificados corresponden al tracto gastrointestinal, piel y sistema nervioso. Aunque los 5 principios activos presentan perfiles similares, se observan algunas diferencias: — Ofloxacino, con un elevado porcentaje de trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos (39,90 %), claramente superior al del resto de las FQ, en parte esperable de su estructura química que sugiere un riesgo mayor de este tipo de reacciones. Entre ellas figuran, tanto alteraciones psiquiátricas como neurológicas, destacando como más habituales entre las primeras: insomnio, nerviosismo, ansiedad, agitación y alucinaciones, y entre las segundas: cefalea, mareo y temblor. Se han comunicado también algunas reacciones más graves: 2 casos de psicosis, 2 trastornos esquizofrénicos y 1 intento de suicidio. LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 115 — Levofloxacino, en el que los trastornos musculoesqueléticos notificados representan unos 22,94 % del total, sólo superados por los gastrointestinales y sensiblemente superiores a los del resto de las FQ. Entre estas reacciones destacan: tendinitis, mialgia, trastorno tendinoso, ruptura tendinosa y artralgia, y se han notificado también 3 casos de rabdiomiolisis. — Norfloxacino, con un 28,65 % de alteraciones dermatológicas, principalmente prurito, urticaria y erupción eritematosa, aunque también se han registrado reacciones más graves: 2 casos de síndrome de Stevens-Johnson y 1 de necrolisis epidérmica. — Moxifloxacino, en el que los trastornos generales suponen un 10,14 % de las reacciones notificadas, destacando malestar general, astenia y dolor. Las alteraciones cardiovasculares representan para moxifloxacino un 6,42 %, ligeramente superior al del resto, siendo las más habituales: palpitaciones, rubefacción, hipotensión e hipertensión. La tabla 8 recoge, para cada principio activo, las reacciones adversas más notificadas. En general son conocidas, esperadas y coinciden con las que figuran como habituales en sus fichas técnicas. Hay que destacar que, mientras la reacción más notificada con cada molécula representa en torno al 7 % del total, con levofloxacino los casos de diarrea suponen casi un 18 %, y aunque este trastorno ha sido uno de los habituales con todas las FQ, en el resto solo representa entre el 4-7 %. Además, el 38 % de estas notificaciones de levofloxacino fueron evaluadas como graves, mientras para el resto de las FQ solo fueron graves entre el 9 y el 18 %. Sorprende también que para levofloxacino reacciones como tendinitis, trastorno tendinoso y ruptura tendinosa han sido de las más notificadas, que no figuran en el resto de las FQ. La tabla 9 recoge el número de notificaciones de sospecha de tendinitis, trastorno tendinoso, tenosinovitis y ruptura tendinosa para cada principio activo, el porcentaje que representa frente al total, y las evaluadas como graves. En la notificación de ruptura tendinosa de ofloxacino, en una de las de ciprofloxacino y moxifloxacino y en 4 de las de levofloxacino, figura también tendinitis como reacción adversa. El tendón de Aquiles fue el mayoritariamente afectado. Salgueiro ME, Gil MA, Jimeno FJ, Pérez B, Sainz M, Esteban C 116 Tabla 8. Reacciones adversas más notificadas para cada principio activo Reacción adversa Ciprofloxacino, n (%) Diarrea Prurito Tendinitis Erupción Urticaria Erupción eritematosa Dolor abdominal Mareo Náuseas Vómitos Cefalea Insomnio Nerviosismo Temblor Mialgia Trastorno tendinoso Rotura tendinosa Malestar general LevofloMoxifloNorfloOfloxacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) xacino, n (%) 175 (6,24) 134 (4,78) 113 (4,03) 109 (3,89) 95 (3,39) 298 (17,94) 41 (2,5) 180 (10,8) 33 (2,0) 94 (3,35) 38 (2,3) 80 (2,85) 74 (2,64) 72 (2,57) 72 (2,57) 32 (1,9) 24 (1,4) 169 (7,1) 64 (2,7) 34 (4,6) 48 (6,5) 78 (3,3) 20 (2,7) 42 (5,7) 41 (5,5) 80 (3,4) 141 (5,9) 92 (3,9) 105 (4,4) 27 (3,6) 30 (4,0) 29 (3,9) 27 (3,6) 25 (3,4) 57 (2,4) 85 (3,6) 23 (3,7) 28 (2,9) 15 (2,4) 18 (2,9) 26 (4,2) 19 (3,1) 23 (3,7) 48 (7,8) 26 (4,2) 16 (2,6) 66 (4,0) 61 (3,7) 23 (1,4) 87 (3,7) Tabla 9. Notificaciones de tendinitis, trastorno tendinoso, tenosinovitis y ruptura tendinosa, asociadas a fluorquinolonas Norfloxacino Ciprofloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Fuente: FEDRA 2.0 Tendinitis, n (%) Trastorno tendinoso, n (%) 6 (0.8) 113 (4.0) 6 (1.0) 180 (10.8) 20 (0.8) 1 (0,2) 22 (0,8) 1 (0,2) 61 (3,4) 4 (0,2) Tenosinovitis, Ruptura n (%) tendinosa, n (%) 0 (0) 4 (0,5) 1 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) 3 (0,1) 1 (0,2) 23 (1,4) 2 (0,1) LA FARMACOVIGILANCIA Y LOS PROFESIONALES SANITARIOS 117 Bibliografía 1. Esteban C, Ibáñez R, Salgueiro E, Manso G. Impact of the spanish pharmacovigilance system recommendations on the publication of cases of adverse drug reaction. Aten Primaria 2008;40:555-8. 2. Ranelato de estroncio. Boletín de la Tarjeta Amarilla del Centro de Farmacovigilancia de Castilla y León 2007;24:3. 3. Ficha Técnica ranelato de estroncio [Internet]: Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios; 2009 [acceso 18 de diciembre de 2008]. 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Por ello, la Farmacovigilancia en España, a diferencia de otros estados de la Unión Europea o fuera de ella, se basa en una red de centros distribuida por todas las Comunidades y Ciudades Autónomas. Además, ya desde 1992, se estableció una base de datos centralizada (FEDRA, Farmacovigilancia Española datos de Reacciones Adversas), accesible en tiempo real por todos los Centros de Farmacovigilancia, en la que los profesionales de los centros cargan las notificaciones y realizan consultas diariamente. Esta descentralización, que ha venido funcionando desde el inicio de la farmacovigilancia en España, ha sido ratificada de forma legal por la Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos, capítulo VI2, y el Real Decreto 1344/2007, que la desarrolla3. En la ley se establece que los profesionales sanitarios deberán comunicar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos a los órganos competentes en farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma y 122 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ el Real Decreto define que los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia (CAFV) están adscritos a dichos órganos competentes, siendo ambos agentes del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H), si bien se respeta la autonomía organizativa en materia de Farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma. En síntesis, el SEFV-H descentralizado en la recogida de información (notificaciones de los profesionales y de la industria), se centraliza en el análisis de los datos, a través del Comité Técnico del SEFV-H y del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. Respecto a la descentralización, a modo de reflexión y desde la perspectiva de los Centros Autonómicos, señalar que ésta ha cumplido con el respeto a la estructura del Estado y ciertamente al acercar los centros receptores a los profesionales ha facilitado la notificación y la relación directa con los profesionales. Aunque sea imposible conocer lo que hubiera pasado de adoptarse un modelo centralizado, la experiencia previa de farmacovigilancia (Orden de Gobernación de 12 de noviembre de 19734) y los resultados de notificación de otros tipos de problemas, permiten aventurar que la notificación habría sido mucho menor. Por el contrario, la descentralización ha producido un debilitamiento de la personalidad de los centros, dependientes de la forma en que las autoridades de cada Comunidad Autónoma han asumido su competencia en farmacovigilancia, y se han generado numerosos cambios de ubicación y dependencia de los centros y un excesivo recambio de técnicos. 2. Actividades intramurales de los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia El Real Decreto 1344/20073 establece las funciones básicas de las Comunidades Autónomas en el desarrollo de forma permanente y continuada del programa de Notificación Espontánea, la cooperación con la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para la implantación y desarrollo de programas y estudios sobre la evaluación y gestión de los riesgos de los medicamentos y la difusión del conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial. LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 123 Los CAFV son los responsables de la realización de los programas oficiales de Farmacovigilancia en cada Comunidad Autónoma, como el Programa de Notificación Espontánea. Para el desarrollo de este programa se realizan de manera habitual las siguientes actividades internas, de acuerdo con las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del SEFV-H5: • • • • Recepción de las notificaciones de sospechas de reacción adversa comunicadas por los profesionales sanitarios en forma de notificación espontánea (“tarjeta amarilla”) o de publicación en la literatura médica, así como de las remitidas por la industria farmacéutica. Codificación y documentación de las notificaciones, verificando su autenticidad y su coherencia con los documentos originales accesibles. Evaluación y registro en la base de datos FEDRA. Las notificaciones graves deben ser cargadas en el plazo máximo de 10 días naturales desde la recepción de la información. Con periodicidad variable se reúne el Comité Evaluador del CAFV, integrado por especialistas de diferentes áreas, para evaluar las notificaciones que entrañan mayor dificultad o trascendencia sanitaria. Con respecto a la función de los centros en la difusión del conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos en el ámbito asistencial, las funciones son: • Con periodicidad variable en cada centro (trimestral, semestral) se elabora el Boletín de Farmacovigilancia, que se distribuye a los profesionales sanitarios de la Comunidad Autónoma. Este boletín incluye, habitualmente, información sobre las actividades realizadas por el Centro en relación con el Programa de Notificación Espontánea, las Notas Informativas de Seguridad emitidas por la AEMPS, así como temas monográficos de reacciones adversas a medicamentos. De forma habitual los CAFV atienden las consultas relacionadas con reacciones adversas u otras cuestiones, formuladas por los profesionales sani- Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ 124 tarios de su Comunidad Autónoma, tanto las que se solicitan a través de la propia tarjeta amarilla, como por teléfono, u otros medios de comunicación. Además de una respuesta rápida, vía teléfono o e-mail, las contestaciones se acompañan de un informe escrito. Así mismo, los CAFV elaboran los informes pertinentes solicitados por las autoridades sanitarias, tanto de su comunidad, como de la AEMPS. Con el objetivo de impulsar y facilitar la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos en su comunidad los CAFV realizan acciones como: • • • Elaboración de convenios de colaboración con los colegios profesionales en materia de seguridad de medicamentos. Asegurar la accesibilidad de los profesionales sanitarios a los formularios de notificación de reacciones adversas, bien en formato papel o electrónico, a través de las páginas web de los centros y de los sistemas de información sanitaria de la Comunidad Autónoma. Anualmente elaborar la memoria de actividades del Centro Autonómico. En la tabla 1 se describen algunos indicadores de actividad de los centros de Farmacovigilancia durante 5 años (2004-2008), lo cual permite aproximarse al trabajo realizado diariamente por los CAFV. Tabla 1. Cifras de actividad de los Centros de Farmacovigilancia de Navarra, Aragón y País Vasco (2004-2008) CAFV Navarra Aragón País Vasco Tarjetas Amarillas Habitantes (2006) Notificación x año x 104 habitantes Notificación laboratorios farmacéuticos Solicitud de Información en las TA* Consultas telefónicas Boletines 2032 5625 2781 601874 1277471 2129339 6,75 8,80 2,61 287 270 404 448 214 727 256 245 589 3 6 8 * TA: tarjetas amarillas LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 3. 125 Actividades extramurales de los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia Los CAFV tienen como misión supervisar, evaluar, prevenir los riesgos potenciales de los medicamentos y promover su buen uso. Para garantizar estas misiones, los responsables de los Centros de Farmacovigilancia deben coordinar y controlar el conjunto de actividades de Farmacovigilancia6. En el apartado anterior, se han comentado las actividades que llevan a cabo los CAFV, directamente relacionadas con el programa de la tarjeta amarilla, pero sus actividades son más amplias, y además realizan otras encaminadas a informar y formar a los profesionales sanitarios, asesorar e investigar en materia de Farmacovigilancia. Se describen a continuación: • • • • • • • Difundir el Programa de la Tarjeta Amarilla en su ámbito territorial. Manteniendo reuniones con los profesionales sanitarios e informándoles de los resultados que se obtienen a partir de la información suministrada por ellos. Formar a los profesionales sanitarios participando en la formación universitaria, especializada y continuada, en cuanto a farmacovigilancia y prevención de riesgos de los medicamentos. Esta educación contribuye a mejorar la calidad de las notificaciones de reacciones adversas7. Asesorar a Comités que tengan como función la gestión de riesgos y/o la seguridad de los medicamentos, en materia de farmacovigilancia y prevención de riesgos de los medicamentos6. Participar en la instauración de una red de referentes locales de farmacovigilancia. Participar en cursos, talleres, conferencias y seminarios para difundir entre los profesionales sanitarios la cultura de la notificación de sospechas de reacciones adversas y fomentar un uso más seguro de los medicamentos. Realizar y colaborar en estudios fármaco-epidemiológicos que permitan evaluar el perfil de seguridad de los medicamentos. Contribuir al progreso científico mejorando los métodos de farmacovigilancia, así como el conocimiento y la compresión de la natu- Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ 126 • raleza y mecanismos de las reacciones adversas asociadas a los medicamentos5; valorizando esta contribución, cuando proceda, con la publicación de artículos originales o didácticos en Farmacovigilancia. Participar en las reuniones del Comité Técnico de Farmacovigilancia del SEFV-H. Algunas de las actividades antes definidas no han sido fáciles de desarrollar por los CAFV y expresamente, en lo que se refiere a la realización de estudios farmacoepidemiológicos o la publicación de artículos originales, la participación de los CAFV ha sido desigual, habiendo sido difícil, en general, liderar o formar parte como investigadores en proyectos financiados por el Fondo de Investigación Sanitaria o los Departamentos de Salud de las Comunidades Autónomas. Además, para garantizar el cumplimiento de estas actividades los CAFV deben disponer de los medios necesarios, incluida la cobertura de personal, y no ha resultado fácil abarcar el conjunto de las actividades mencionadas, lo que ha obligado a dar prioridad a las funciones inmediatas generadas por la demanda (tarjetas amarillas, informes), en detrimento de las actividades que contribuyen al conocimiento. 4. Generación de señales y medidas reguladoras El objetivo principal del SEFV-H es identificar de forma precoz posibles riesgos asociados con el uso de medicamentos, se alcanza mediante la labor desempeñada por los Centros Autonómicos, tal y como consta en el documento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. El fin primordial del trabajo realizado por los centros es conseguir proporcionar de forma continuada la mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos, posibilitando así la adopción de las medidas oportunas. Como fruto de las actividades desarrolladas a lo largo de los años, los CAFV han desempeñado un papel importante en gran número de las medidas reguladoras adoptadas por la AEMPS. En la tabla 2 se recogen las alertas de seguridad producidas en los últimos 9 años, en las que se ha colaborado con LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 127 Tabla 2. Reacciones adversas detectadas por el SEFV-H que han generado medidas reguladoras en el período 2000-2008 Medicamento Reacción adversa Medida reguladora Prepidil gel® (prostaglandina E 2) Coagulación intravascular diseminada Modificación ficha técnica Remicade® (infliximab) Infección tuberculosa Modificación ficha técnica (Advertencias) Lipobay®, Liposterol®, Vaslip®, Zenas Micro® (cerivastatina) Rabdomiolisis Retirada Sevrium® (tetrabamato) Hepatotoxicidad y toxicidad cutánea Retirada Dutonin® Rulivan® (nefazodona) Hepatotoxicidad Retirada Ethyol® (amifostina) Reacciones dermatológicas Modificación ficha técnica Exolise®, extracto etanólico de camelia sinensis (té verde) Hepatoxicidad Retirada Enema Casen®, Fosfoevac®, Fosfosoda®, Foslainco® (laxantes con alto contenido en fosfatos) Hiperfosfatemia Modificación ficha técnica Inzitan®, Neurodavur plus® (corticosteroides con vitaminas del grupo B para administración parenteral) Necrosis avascular de cabeza de fémur Modificación de las condiciones de autorización Agreal® (veraliprida) Reacciones psiquiátricas y neurológicas Retirada Mio-relax®, Relaxibys® (carisoprodol) Abuso y dependencia Modificación ficha técnica Protelos®, Osseor® (ranelato de estroncio) Hipersensibilidad (síndrome DRESS) Modificación ficha técnica Productos Herbalife® Hepatotoxicidad Información a los profesionales Acomplia® (rimonabant) Reacciones psiquiátricas Retirada 128 Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ la información remitida por los profesionales sanitarios a través del programa de notificación espontánea. 5. Comité Técnico del SEFV-H Adoptar medidas adecuadas en materia de seguridad de medicamentos, por parte de las autoridades sanitarias, exige la aplicación de métodos de toma de decisiones que permitan minimizar aspectos subjetivos y llegar a conclusiones basándose en apreciaciones científicas objetivas, olvidándose de consideraciones sociales, económicas y políticas. La toma de decisiones en este tema es una responsabilidad para las administraciones públicas, para la cual muchas veces no están suficientemente preparadas o no siempre cuentan con las mejores herramientas. En este sentido, una de las soluciones que han encontrado los países con mejores políticas científicas y administrativas ha sido la creación de comisiones de expertos que asesoran y permiten a los políticos la adopción de patrones y la toma de decisiones fundamentadas. La creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia en 1985 como máximo órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consumo en materia de efectos adversos, responde a estos planteamientos y en marzo de 1987 se reúne por primera vez el Comité Técnico del SEFV-H. En este marco organizativo, las decisiones que las autoridades sanitarias tomen en lo referente a la seguridad de los medicamentos serán adecuadamente ponderadas por especialistas en el seno de un grupo de trabajo. En 1988 en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud se presentó una ponencia para el establecimiento de un programa permanente de farmacovigilancia mediante un método científico único y en el que entran a colaborar las Administraciones Central y Autonómicas del Estado. Fue, en realidad, el acto fundacional del SEFV-H como una estructura descentralizada que integra las actividades que las administraciones sanitarias realizan de manera permanente y continuada para recoger, elaborar y procesar la información útil para la supervisión de medicamentos y la información sobre reacciones adversas. El SEFV-H, integrado por los profesionales sanitarios, los LOS CENTROS AUTONÓMICOS DE FARMACOVIGILANCIA Y EL COMITÉ TÉCNICO DEL SISTEMA ESPAÑOL… 129 CAFV y el centro coordinador, precisa dotarse de un órgano coordinador en el que tengan voz y voto todos sus integrantes. Así nació el Comité Técnico del SEFV-H como un grupo de trabajo, de debate y de discusión científica de las señales generadas en el SEFV-H, donde se armonizan los procedimientos necesarios para garantizar la homogeneidad en el tratamiento y evaluación de los datos recogidos en las notificaciones de sospecha de reacciones adversas. Este Comité, desde su creación, ha permanecido prácticamente intacto en su composición, funciones y filosofía a pesar de que los aspectos legales de la Farmacovigilancia han sido afectados por sucesivas leyes2,8 y Reales Decretos3,9 sin perjuicio de que sus miembros hayan considerado oportuno dotarse de un Reglamento que establezca, inequívocamente, su composición, funciones y obligaciones de todos y cada uno de sus componentes. La AEMPS inició su actividad el 1 de abril de 1999 como organismo autónomo, dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo, siendo el único organismo regulador y único interlocutor en materia de medicamentos. Entre sus objetivos específicos se encuentran el planificar, coordinar, evaluar y desarrollar el SEFV-H a través de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Subdirección General de Seguridad de Medicamentos, cuya Unidad de Coordinación del SEFV-H asume la Secretaría del Comité Técnico de Farmacovigilancia. Desde entonces y aunque la filosofía y la forma de trabajar de este Comité no han cambiado sustancialmente, sí lo ha hecho la periodicidad de las reuniones (al menos cuatro veces al año), la composición y asistentes ocasionales, las obligaciones de sus componentes, el régimen de adopción de acuerdos, la elaboración de las actas y creación de grupos de trabajo y las relaciones con el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. El Comité Técnico del SEFV-H nació como un órgano de discusión y coordinación de la actividad de los CAFV. Esta filosofía se ha mantenido a lo largo de los años y hoy en día sigue siendo primordial el análisis y debate de las señales de reacciones adversas asociadas al uso de medicamentos, generadas en el SEFV-H, de las que puede informarse a la Secretaría del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y el asesoramiento, al respecto, de este organismo cuando lo requiera. También, entre las labores de Aguirre C, Tres JC, García M, Navarro C, Gomar MJ 130 coordinación, se ha de velar para que todos los CAFV adopten los mismos métodos de trabajo y criterios de codificación y evaluación de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos, de acuerdo con las normas que vaya desarrollando y aprobando el propio Comité, al igual que las recomendaciones nacionales e internacionales que se dictan sobre farmacovigilancia. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Olalla FJ, Álvarez C. Farmacoepidemiología. En: Luis Matos ed. La vigilancia postcomercialización de los medicamentos en España. La farmacovigilancia a nivel internacional. Santiago de Compostela: Xunta de Galicia; 1995: 141-56. Ley 29/2006, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE nº 178, de 27 de julio de 2006. Real Decreto 1344/2007, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. BOE nº 262, de 1 de noviembre de 2007. Ministerio de la Gobernación. Orden de 12 de Noviembre 1973. Especialidades Farmacéuticas. Establece la Farmacovigilancia. BOE nº 287, de 30 de noviembre de 1973. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de Farmacovigilancia. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 2002. Guide des Bonnes practiques de Pharmacovigilance. http://www.centrespharmacovigilance.net/infos/index.html Figueiras A. Herdeiro MT. Polonia J. Gestal-Otero JJ. An educational intervention to improve physician reporting of adverse drug reactions: a cluster-randomized controlled trial. JAMA 2006; 296(9):1086-93. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE nº 306, de 22 de diciembre de 1990. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. BOE nº 173, de 20 julio de 2002. 9 FEDRA. La base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G 1. Primeros pasos Todos los sistemas nacionales de farmacovigilancia se basan en la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas (RA). Fueron una respuesta al desastre de la talidomida. Así, desde los años 60 se han ido implantando en todos los países de nuestro entorno. El manejo y la utilización de esta información se vieron facilitados por la aparición de la informática en los años 60 y de los ordenadores personales (PC) en los años 70. El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) inició su andadura en 1984 de forma paulatina; una vez que la experiencia del programa de notificación espontánea en Cataluña se valorase de forma positiva por la Dirección General de Farmacia y Medicamentos (DGFPS), del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC). La difusión del nuevo programa de notificación espontánea en Cataluña rindió un cúmulo de notificaciones de sospechas de RA: unas 1.300 notificaciones recibidas en tarjetas amarillas. Se utilizó una base de datos local, en la División de Farmacología Clínica del Hospital Vall d’Hebrón, de Barcelona. En 1983 fue designado por la DGFPS como Centro Coordinador del Programa de Farmacovigilancia1 en España. 132 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G Fue a partir de entonces, con la incorporación sucesiva de los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia (CAFV), cuando se hizo necesario reunir y poner a disposición de los centros del SEFV-H la información acumulada. El archivo de los casos con sospechas de RA se mantuvo en Barcelona hasta 1990, en una base de datos local, sin acceso telemático desde los otros 10 centros del SEFV-H ya existentes. Se utilizaban las herramientas básicas del Programa Internacional de Farmacovigilancia, de la OMS: el diccionario WHOART para codificar las RA y el diccionario ICD-9-CM para codificar las indicaciones terapéuticas de los medicamentos asociados a las RA. En la codificación de medicamentos (o “especialidades farmacéuticas”) y de sus principios activos se utilizaban las bases de datos de la DGFPS del MSC, como ESPES (ESPecialidades farmacéuticas ESpañolas), PACTIV (Principios ACTIVos), así como la tabla ECOM (Especialidades farmacéuticas Consumo de Medicamentos) que reunía los datos de facturación de recetas ambulatorias de los beneficiarios del Sistema Nacional de Salud. Los centros del SEFV-H cargaban en una base de datos en disquetes los datos de las tarjetas amarillas (TA), que luego enviaban por correo postal al Centro Coordinador de Barcelona. En 1988 se decide impulsar la incorporación del resto de las Comunidades Autónomas en el SEFV-H mediante una ponencia en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud. Poco después, se toma la decisión de trasladar la coordinación de las tareas del SEFV-H desde el Centro de Cataluña hasta el Centro Nacional de Farmacobiología (CNF), del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Entre las decisiones tomadas, se incluye la de transferir toda la información acumulada, a una nueva base de datos con acceso telemático: todos los casos acumulados desde 1982, relativos a notificaciones de sospechas de RA recibidas por TA, se volcaron en una nueva base de datos, denominada FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas). En total, en 1991, se hizo una carga inicial de 12.187 notificaciones de sospechas de RA, reunidas desde 1982, en la nueva base de datos, FEDRA®. No solo procedentes de TA, también se reunían casos de RA identificados en Servicios de Urgencia en los hospitales donde estaban ubicados algunos de los centros (Cataluña, País Vasco). En esos momentos, con el gran desarrollo de la microinformática con los nuevos ordenadores personales (PC), el uso del fax (telefacsímil) y las nue- FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 133 vas versiones de correo electrónico (Eudora, Outlook Express, etc), se impone poner en marcha un sistema de bases de datos compartida con acceso telemático, para descentralizar la gestión, pero centralizando el control. Así, la División de Farmacología, del CNF, del ISCIII, pone en marcha FEDRA®: una base de datos pública de acceso restringido a los CAFV. Con la colaboración del Centro de Proceso de Datos (CPD) del Ministerio de Sanidad, se pone en marcha con el protocolo de comunicaciones X-25 de la compañía Telefónica. Así, los profesionales sanitarios de los CAFV actúan como usuarios de pleno derecho, ya que son gestores de la información. Solo con un PC con una conexión telefónica X-25, se permite el acceso a la base de datos, a todo el conjunto de información, en tiempo real. Los datos que cargaban los 11 centros que existían en 1990, se podían consultar por todos los demás centros. Además del Centro Coordinador que, desde el CNF, ejercía las funciones centrales de administrador de la base de datos. La estructura y funcionalidades de la base de datos FEDRA® se han descrito profusamente2. En el segundo semestre de 1999 hubo que modificar algunas de las funcionalidades de FEDRA® para evitar los trastornos que se preveían con el famoso llamado “efecto 2000”, que amenazaba al sistema a partir del 1 de enero de 2000, debido a las incompatibilidades técnicas del ordenador central (IBM 4381, Mod P29) donde se ubicaba la base de datos FEDRA®, con la entrada del nuevo año 2000. Se salvó el sistema en un tiempo record. 2. Situación actual: FEDRA® versión 2.0 Los cambios tecnológicos, como el lanzamiento de Internet con la World Wide Web, y los nuevos requerimientos en la Unión Europea (UE) en materia de Farmacovigilancia, como la puesta en marcha de la base de datos EudraVigilance en 2001, aceleraron los cambios en FEDRA®, al comenzar esta década. En 2002, se iniciaron los trabajos de diseño de una nueva base de datos que permitiese cumplir con las normativas en vigor en la UE (que se plasman en Real Decreto 711/2002, de farmacovigilancia humana3), que incorporan la transmisión electrónica de casos con sospechas de RA, denominados ICSR Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G 134 (Individual Case Safety Reports) entre los laboratorios farmacéuticos titulares de autorización de comercialización (TAC) y las Agencias reguladoras, como la EMA y la AEMPS. Así, la base de datos FEDRA® 2.0 debería permitir: — reunir los datos acumulados en el SEFV-H, durante los años anteriores, y transformarlos en los nuevos estándares de ICH (E2B, MedDRA, etc); — recibir y enviar mensajes electrónicos con sospechas de RA (o ICSR); — facilitar la transmisión electrónica a los TAC con escaso número de ICSR; — incorporar nuevas funcionalidades, como generación de señales, etc. Los cambios principales se ajustan a los requerimientos de los estándares de ICH (International Conference on Harmonization) para la transmisión electrónica en Farmacovigilancia, una vez adoptados por la EMA desde 1997. En particular, los estándares de ICH siguientes: • • • • • • E2A, con definiciones de “Acontecimiento Adverso”, “Reacción Adversa”, “RA grave”, etc; E2B (M), E2B (R1) con elementos de información para la transmisión-e; E2B (M), con Questions & Answers; E2D, con definiciones y estándares para la transmisión expeditiva; M1, que establece el uso del diccionario terminológico MedDRA; y M2, con los estándares de referencia para transmisión electrónica (lenguaje XML, DTD versión 2.1, EDI). En 2004 concluyen estos trabajos en un nuevo prototipo. Para conseguir esta versión beta, se llevaron a cabo las siguientes tareas y se incorporaron nuevas funcionalidades a nueva versión 2.0 de FEDRA®: — se migraron 105.000 notificaciones, con la nueva estructura de datos basada en el documento E2B (M) de ICH; FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 135 — se mapearon (codificaron) con MedDRA los términos de WHO-ART y ICD-9-CM; — permite recibir ICSR en XML (metalenguaje de mensajes) de los TAC; — permite recibir ICSR en carga on-line de los TAC; — permite trabajar a los Centros Autonómicos del SEFV-H en red; — permite enviar los ICSR “graves” notificados en España, a la EMA y a los TAC. Para su puesta en funcionamiento, se iniciaron diferentes experiencias piloto4: 1. 2. 3. Desde mayo a julio de 2004 se probó la carga on-line de ICSR por parte de varios laboratorios farmacéuticos (Alter, I.F. Cantabria, Lácer, Vita y Zambón); una alternativa a la transmisión-e, pero en escala elemental, mediante clave de usuario y contraseña, con certificado digital, como se exige para otras aplicaciones informáticas de la AEMPS (p.ej., RAEFAR) a través del portal SINAEM (https://sinaem.agemed.es). En marzo de 2005 se iniciaron las pruebas de transmisión de ICSR, desde FEDRA® a la base de datos EudraVigilance-Postauthorisation Module (EV-PM), en forma de mensajes en XML, mediante la validación sintáctica y semántica de 10 tipos distintos de ICSR, junto con la armonización previa de las tablas de referencia para formas farmacéuticas, vías de administración y sustancias activas. Desde mayo de 2005 se realizaron pruebas con los laboratorios Alcon, Almirall y Bristol-Myers-Squibb para probar el envío de ICSR en formato XML, de forma directa entre las bases de datos (entre FEDRA® y las bases de cada uno de los TAC) de forma electrónica a través de un punto de entrada (gateway) compatible con el de la EMA. Con los dos primeros TAC se probó la opción de transmisión a través de EudraVigilance-Web. El resultado de estas pruebas piloto ha servido para elaborar las instrucciones5 técnicas necesarias para la transmisión electrónica de sospechas 136 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G Figura 1. El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) dispone de la base de datos FEDRA® en su nueva versión 2.0, para poder servir a los distintos agentes en el cumplimiento de las recomendaciones normativas. de RA o ICSR. La obligación de realizar electrónicamente el intercambio de ICSR en Farmacovigilancia se ratifica en el nuevo Reglamento 726/20046 de la UE y en el nuevo Real Decreto 1344/20077, que sustituye al RD 711/2002. Tal como se describe en el RD 1344/2007 se concreta en el envío expeditivo (máximo en 15 días) de los ICSR con RA “graves” de los que se tenga conocimiento a través de su notificación en España. Los profesionales sanitarios deben notificarlo en las tarjetas amarillas a los CAFV correspondientes, desde los que se evalúa la información, se codifica y se carga en FEDRA®. También pueden los profesionales de la salud notificar al TAC correspondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de la RA; el responsable de FV (del que todo TAC debe disponer) lo comunicará de forma expeditiva si son RA “graves” al CAFV correspondiente al lugar del notificador. Toda esta información se reúne, codificada adecuadamente, en FEDRA® (ver figura 1). FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 137 Desde el 1 de agosto de 2007 se puso en funcionamiento la versión final de FEDRA®. Los CAFV empezaron a trabajar con ella, y el 8 de agosto de 2007 se iniciaron los envíos a la EMA (a la base de datos EV-PM) de los ICSR “graves”, notificados en España, y que se cargaban de forma manual, caso a caso, en FEDRA. La información que introducen directamente los centros, bien de las tarjetas amarillas, como del seguimiento de revistas médicas españolas, y de las notificaciones que remiten los TAC, recogidas de los profesionales sanitarios bien de manera espontánea, bien de los estudios post-autorización (EPA) o de las publicaciones o revistas, se carga en FEDRA®. Los TAC deben seleccionar de entre toda la información de casos de ICSR que reciben, aquellas que sean casos “graves”, para priorizar su envío de forma expeditiva (máximo en 15 días) al SEFV-H, a un punto único de forma electrónica. La información que remiten los TAC de ICSR “graves” se reciben en la base de datos previa, Pre-FEDRA, donde se queda la información de manera temporal hasta que cada CAFV revisa, evalúa y valida toda la información de cada ICSR para finalmente darle entrada en FEDRA, de manera definitiva. Esta distribución automática entre los 17 Centros Autonómicos, de sus casos correspondientes, requiere que el sistema de FEDRA® disponga de un dato imprescindible: la población del notificador, o al menos su Comunidad Autónoma, para distribuirlo al CAFV correspondiente. Con este dato, el sistema informático distribuye a cada centro sus ICSR correspondientes, y así se puede alcanzar el cumplimiento de la normativa vigente, el RD 1344/2007, en su artículo 8.17. Desde el 10 de junio de 2008, se están recibiendo de los TAC los ICSR en formato electrónico (por carga on-line o por transmisión en XML). La AEMPS notifica los ICSR “graves” recibidos por los CAFV, al TAC correspondiente al medicamento/s sospechoso/s del caso, y se les envían en formato XML a los TAC que disponen de bases de datos o sistemas compatibles con los estándares de ICH (ver figura 1). Hay diversos TAC cuyas bases de datos no están aún preparadas para recibir mensajes en formato XML, y se les envían los ICSR “graves” por correo postal. De igual manera, los TAC que trasmiten al SEFV-H los ICSR mediante carga on-line, reciben del SEFV-H los ICSR (notificados a los CAFV mediante tarjeta amarilla) “graves” también por correo postal. Aquellos TAC que están en pruebas pendientes de transmi- 138 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G Figura 2. Página principal de entrada en FEDRA®, en donde se identifican las diferentes tareas de las que disponen los Centros Autonómicos del SEFV-H. En particular, en la parte inferior del menú, la que se denomina Notificaciones XML/ On-line. sión XML pueden optar a cargar on-line los ICSR. Un esquema global se puede ver en la figura 1. 3. Funcionalidades de FEDRA® Al iniciar sesión en la base de datos FEDRA®, en el menú se pueden distinguir diferentes funciones (ver figura 2). Si existen notificaciones en PreFEDRA pendientes de evaluar y validar, el sistema avisa a los usuarios del CAFV correspondiente, en el menú, en la opción de “Notificaciones XML/ Online”, de forma intermitente. Son las que entran en Pre-FEDRA por carga on-line de los TAC, o por mensajes en XML (ver figura 1). También en el mismo punto del menú (ver figura 2) se ofrece la opción “Pendientes de Aceptar”: significa que hay una notificación pendiente de concluir su carga, que se ha dejado aplazada en una sesión anterior, bien por falta de tiempo o por necesidad. Así, en una nueva sesión, al abrir la página principal, se muestra esta opción para poder concluir la carga de datos pendientes y pasarla a FEDRA® de forma permanente. Los diferentes usuarios que pueden acceder al manejo de FEDRA® pueden tener diferentes perfiles (ver tabla 1). Así, a cada tipo de usuario, con su 7. 6. 5. 4. 1. 2. 3. Autorización a Procesos Auditoría de Procesos Mantenimiento Diccionarios: –Productos –Publicaciones –Grupos Empresariales –Responsables Envíos de Datos: –EMEA –OMS –Industria RAM graves –Industria por petición –Conversión Num. Industria –Transmisiones-e Notificaciones: –Consultas/ Informes –Categorías MedDRA –Notificaciones solicitadas Mantenimiento: –Alta –Baja / Modificación –Validación Notificaciones XML/On-line –Validación pendientes de aceptar Consultas a Diccionarios: –MedDRA –Productos –Laboratorios –Poblaciones INE –Consumo medicamentos –Publicaciones Tipos de Procesos X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Administrador X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Coordinador X X X X X X X X x X X X X X X X x X X X X X Mantenimiento y consultas X Tipos de perfiles de usuarios Mantenimiento Consulta sin restricción Tabla 1. Perfiles diferentes de usuarios de la base de datos FEDRA® X X X X X X X X X X X Consulta, mantenimiento y validación FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 139 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G 140 “clave de usuario” y “contraseña”, tiene asignadas distintas funciones y tareas. El personal del SEFV-H debe de evaluar individualmente cada caso antes de darles entrada definitiva en FEDRA®, de manera residente. Es una característica específica del SEFV-H: se evalúa la causalidad y el resto de información en cada caso, antes de dar entrada en FEDRA®. En el mantenimiento de FEDRA®, se agrupan las funciones de altas, modificaciones y bajas de los ICSR; si por razones diversas (ej. duplicado) una notificación hay que darla de baja, no se borra físicamente el registro, solo se marca como anulada, con su motivo concreto, y así se transmite a los correspondientes destinos (EV-PM y al TAC, si ya se ha comunicado previamente al ser “grave”). Por supuesto, toda nueva información que se reciba en el SEFV-H, relativa a un caso previo, bien por ampliación de información recibida en el CAFV del notificador inicial (los ICSR de tarjeta amarilla), bien por seguimiento desde el TAC (el Responsable de FV recaba más datos), se incorpora al mismo caso inicial, registrándose la fecha de cada una de las nuevas informaciones. A continuación, se realiza un nuevo envío del ICSR actualizado a la base EV-PM de la EMA y al TAC correspondiente. El cumplimiento de las normativas incluye realizar envíos de los ICSR, desde FEDRA® por parte de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia, de forma anonimizada, sin indicar población, ni datos del notificador de las siguientes formas: 1. electrónicamente (en formato XML), a: 1.1. EMA: 2 veces por semana se envía entre 60 y 75 ICSR “graves” a EV-PM, 1.2. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” al TAC correspondiente al medicamento sospechoso de ser la causa de la RA, y que disponga de base de datos que permita recibir electrónicamente, 1.3. UMC: cada mes se descargan en un CD todos los ICSR y se remiten por correo postal al Centro Colaborador de Farmacovigilancia, de Uppsala (UMC), que se incorporan a Vigibase® , la base de datos del Programa Internacional de la OMS con 4,6 millones de ICSR, en estos momentos. FEDRA. LA BASE DE DATOS DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS… 2. 141 por correo postal, en formato estándar anonimizado: 2.1. TAC: 2 veces por semana se envían los ICSR “graves” a los TAC que no dispongan de base de datos que permita recibir electrónicamente, o porque carguen on-line los ICSR, 2.2. TAC que soliciten puntualmente, mediante certificación, la relación de ICSR “no graves” para la preparación de IPS, informes internos, señales, etc. La base FEDRA® permite hacer todo tipo de consultas, en el conjunto total de los ICSR que contiene, 143.010 notificaciones, al día 14-02-09, combinando todos los campos de información con los habituales operadores booleanos (AND, OR, NOT), como por ejemplo: a) ¿cuántas notificaciones incluyen como RA “síncopes” (nivel de PTPreferred Term, de MedDRA) asociados a vacunas, en adolescentes (12 a 17 años)? b) ¿cuántas notificaciones se han dado de alta en el periodo enero 2005 a diciembre 2008, relacionadas con RAM agrupadas como “Convulsiones” (tipo de SMQ, Standard MedDRA Queries) asociadas a las vacuna de virus del papiloma humano, Gardasil y Cervarix? c) ¿cuántas notificaciones hay en FEDRA de medicamentos o productos dietéticos con extracto de té verde (Camellia sinensis) como principio activo? La base FEDRA® permite a todos sus usuarios la consulta a los diccionarios que contiene (ver tabla 1). En el de Publicaciones se reúnen los títulos completos y abreviados de las revistas en las que se han identificado casos de RAM. El diccionario de Poblaciones del Instituto Nacional de Estadística (INE), ofrece todos los municipios que el INE tiene codificados, con cuyo código unívoco se incorpora la población del notificador. El diccionario MedDRA, que permite navegar por este complejo diccionario de más de 60.000 términos médicos, en estructura arborescente, en 5 niveles distintos de agrupamiento. El diccionario de Productos permite codificar los productos dietéticos, plantas medicinales y todo lo que no sea medicamento autorizado, o sus Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G 142 principios activos; el sistema permite codificar sus principios activos y facilitar la realización de consultas por estos (ver ejemplo anterior en consulta c). El sistema informático que integra FEDRA® supone una herramienta potente que permite compartir las tareas de los Centros Autonómicos del SEFV-H y de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS, marcadas como requisito para facilitar las tareas de Farmacovigilancia: generar nuevas señales, que permitan detectar nuevos riesgos de seguridad de los medicamentos. Aspecto pendiente que se incorporará en FEDRA próximamente, así como cambios inmediatos que esperan su inclusión: información tabulada disponible en la página web de la AEMPS, las notificaciones de sospechas de RA de los pacientes, los casos de RA asociadas a terapias avanzadas, y un largo etcétera. Todo ello en nuestro entorno, a nivel europeo, de forma colaborativa, cada vez más, con el resto de sistemas nacionales de Farmacovigilancia, en coordinación con las actividades asignadas a la EMA, como administrador del sistema de red de proceso de datos EudraVigilance, en sus 2 módulos, de Post-Marketing (EV-PM) y de Clinical Trials (EV-CM). Todo lo que sea necesario para conseguir el más alto nivel de Seguridad del Paciente durante la utilización de medicamentos. Bibliografía 1. 2. 3. Palop R, Adín J. El sistema español de farmacovigilancia: organización y funciones. En: Abajo, FJ de, Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmacovigilancia en España. Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 19-34. Canosa J. Fedra: Base de datos de reacciones adversas. En: Abajo, FJ de, Madurga M, Olalla JF, Palop R (edit). La farmacovigilancia en España. Instituto de Salud Carlos III. Madrid, 1992: pág 71-88. 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Disponible en la URL: http://www.aemps.es/indFarma/docs/instruc_transmisionElec-dic07.pdf Reglamento 726/2004, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Disponible en la URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Disponible en la URL: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2007_19822008-1.pdf Otras publicaciones Páginas de internet con información relacionada: — AEMPS, Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios : http://www.aemps.es/ — AEMPS, información sobre transmisión-electrónica: http://www.aemps. es/indFarma/farmacovigHumana/transmi-electronica.htm — Agencias reguladoras nacionales de la Unión Europea: http://www.hma.eu — EMEA, European Medicines Agency: http://www.ema.europa.eu — EudraPharm, base de datos de medicamentos de la Unión Europea: http://eudrapharm.eu/eudrapharm/ 144 Madurga M, Lázaro E, Granados R, Martín-Serrano G — EudraVigilance, sistema de farmacovigilancia: http://eudravigilance.emea.europa.eu — International Conferences on Harmonization (ICH): http://www.ich.org — MedDRA MSSO, MedDRA Maintenance and Support Services Organization: http://www.meddramsso.com — Vigibase®, base de datos del Centro de FV de Uppsala (UMC): http://www.who-umc.org 10 Procedimientos de trabajo para la generación de señales en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M En el año 2000 el Comité Técnico del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) constituyó un grupo de trabajo al que encomendó la creación de unos procedimientos que permitieran un trabajo armonizado, eficiente y objetivo de todos los técnicos del SEFV-H encaminado a la detección precoz de las señales de nuevos problemas de seguridad con los medicamentos. El objetivo principal de la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos es detectar, en el menor tiempo posible, las señales de problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos, que no han podido ser detectadas durante la realización de los ensayos clínicos debido a las limitaciones de éstos respecto a tamaño, duración y representatividad de la práctica clínica habitual. Una señal de reacción adversa a un medicamento (RAM) es definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como “información comunicada sobre una posible relación causal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, cuando dicha relación es desconocida o no está bien documentada”1 y al proceso de revisión de las notificaciones de sospechas de RAM para detectar problemas de seguridad se le denomina generación de señales. En el contexto de los programas de notificación espontánea de sospechas de RAM, para generar una señal habitualmente se requiere más de una noti- 146 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M ficación. Sin embargo, el número de notificaciones necesario para conformar una señal depende de las características del medicamento (prevalencia de uso, tiempo que lleva en el mercado, si hay algún tipo de alerta sobre él o sobre el grupo terapéutico al que pertenece), del acontecimiento adverso (su incidencia basal, gravedad, si es un acontecimiento que los médicos asocian frecuentemente a fármacos), y de las características inherentes al programa de notificación espontánea de sospechas de RAM en el que se genera la señal (población, tipo de notificadores, número y calidad de las notificaciones). Existen numerosas bases de datos que recogen sospechas de RAM, en un número que se sabe es inferior al que realmente debería ser por la infranotificación2, pero que en conjunto suponen una gran cantidad de información. Por lo tanto, se hace necesario desarrollar herramientas que seleccionen las señales que deben ser estudiadas de entre el ruido de fondo. La gravedad, la novedad, el impacto en la salud pública, la posibilidad de adoptar medidas preventivas y la probabilidad de que realmente exista una relación causal serían los principales factores determinantes de la prioridad del estudio de una señal. 1. Modelos estadísticos Se han propuesto diferentes análisis estadísticos de la información de las bases de datos de notificaciones de sospechas de RAM. Son métodos cuantitativos de detección de señales basados en procedimientos matemáticos para buscar en las bases de datos desproporcionalidades estadísticas e identificar una posible señal. Como resultado, estos procedimientos ofrecen unos estimadores que tienen como única función alertar, y que no implican necesariamente una relación causal. Estos estimadores indican la probabilidad de que una asociación fármaco-reacción sea una señal y permiten priorizar aquellas asociaciones que merezcan una evaluación cuidadosa y en profundidad3 El cálculo de la medida de desproporcionalidad en todos estos procedimientos se basa en una tabla de contingencia de dos por dos, como la que aparece representada en la tabla 1, en la que en la celda “a” se dispone el número de notificaciones en las que están asociadas la reacción y el fármaco (en el ejemplo, las notificaciones de hepatotoxicidad asociadas a ebrotidina, un anti-H2 PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 147 comercializado en España en diciembre de 1996 y retirado en julio de 1998 por ese motivo), en la celda “b” las notificaciones de otras reacciones asociadas al fármaco, en la celda “c” las de la reacción asociada a otros fármacos, y en la “d” las de otras reacciones asociadas a otros fármacos. El Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido utiliza como estimador de desproporcionalidad la relación entre las proporciones de notificación (proportional reporting ratio (PRR) = [a/[a+b]] / [c/[c+d]]), y consideran que una asociación es una señal cuando el PRR es > 2, la Chi2 > 4 y el número de notificaciones con la asociación es > 34. En Holanda utilizan como estimador la odds ratio de notificación (reporting odds ratio (ROR) = [axd] / [cxb]) y consideran que se encuentran ante una señal cuando el límite inferior del intervalo de confianza al 95% de la ROR es superior a 15. El Centro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS y la FDA utilizan métodos bayesianos. El estimador utilizado en el Centro Colaborador es el componente de información (CI), que es el logaritmo de la relación entre la frecuencia de notificación observada de una asociación fármacoreacción adversa y la frecuencia esperada en base al número de notificaciones de ese fármaco y de esa reacción, bajo la hipótesis nula de no asociación entre fármaco y reacción, en cuyo caso el CI es 0. Este método ha sido validado retrospectivamente frente a la literatura biomédica utilizada habitualmente como referencia y tiene un valor predictivo positivo del 44% y un valor predictivo negativo del 85% en la detección de señales en la base de datos del Centro Colaborador6 La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publicado también la Guía para aplicar procedimientos cuantitativos para la detección de señales con la base de datos Eudravigilance, en cuyo módulo de análisis ha incorporado el PRR como medida de desproporcionalidad en la actual versión7. 2. Procedimiento de generación de señales en el SEFV-H En España, los profesionales sanitarios comunican las sospechas de RAM bien al SEFV-H mediante las tarjetas amarillas, o bien a los titulares de la autorización de la comercialización de los medicamentos. La industria far- 148 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M macéutica envía al SEFV-H de forma individualizada las sospechas de RAM graves ocurridas en nuestro país de las que tiene conocimiento a través de los profesionales sanitarios, las recogidas mediante búsqueda en la bibliografía médica y las procedentes de estudios post-autorización observacionales. Cada notificación corresponde a un cuadro clínico ocurrido en un paciente en un tiempo concreto, y en ella constan los fármacos administrados previamente al acontecimiento notificado. Los técnicos del SEFV-H evalúan en cada notificación su gravedad y analizan, para cada fármaco sospechoso, la posible relación causal con la RAM. El resultado de esta evaluación se codifica e incluye en la base de datos FEDRA® (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas). Por lo tanto en FEDRA® cada notificación puede contener uno o más fármacos sospechosos junto a fármacos que no lo son, asociados a uno o más términos de RAM del diccionario MedDRA®. La evaluación rigurosa de cada caso, con criterios homogéneos para todo el SEFV-H, permite la obtención de información con la calidad necesaria para que en ocasiones la evaluación y la gestión de riesgos con medicamentos se haya sustentado en los datos contenidos en FEDRA®. Para mejorar la calidad del proceso de generación de señales, el grupo de trabajo del Comité Técnico del SEFV-H elaboró un procedimiento de trabajo cuyo objetivo es detectar precozmente las señales a partir de la información contenida en FEDRA®, y que pretende ser objetivo, sistemático, reproducible y robusto. El procedimiento incorpora el análisis de la información contenida en FEDRA® a la evaluación que realizan los técnicos del SEFV-H de las reacciones que, tal como se definen en el Real Decreto 1344/2007 sean consideradas al mismo tiempo graves e inesperadas (no están recogidas en la ficha técnica). Para ello se determina el término o conjunto de términos de MedDRA®que mejor definen la reacción con el fin de realizar en FEDRA® la selección de las notificaciones que incluyen dichos términos y en las que el fármaco de interés aparece como sospechoso. Además de evaluar clínicamente los casos de la asociación fármaco-reacción recogidos en FEDRA®, se construye una tabla de dos por dos con el número de notificaciones de la reacción y del fármaco recibidas en el periodo comprendido entre la fecha de comercialización del medicamento y la fecha PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 149 Tabla 1. Tabla de contingencia entre la notificación de hepatitis, necrosis hepática o insuficiencia hepática y ebrotidina como fármaco sospechoso, en las notificaciones espontáneas recogidas en FEDRA entre julio de 1996 y noviembre de 1998. Notificaciones con ebrotidina Notificaciones sin ebrotidina Total de notificaciones Notificaciones de hepatotoxicidad Notificaciones de otras reacciones Total de notificaciones a=43 c=238 281 b=15 d=9.904 9.919 58 10.142 10.200 en que se analiza la posible señal (véase tabla 1). A partir de esta tabla se calcula el CI, el PRR y la ROR, con sus respectivos intervalos de confianza, y la Chi2. El resultado de este análisis, realizado por los técnicos del SEFV-H, forma parte de la evaluación de cada una de las señales que se discuten en el Comité Técnico del SEFV-H. 3. Casos prácticos Con el fin de analizar su capacidad de detectar señales a partir de la información contenida en FEDRA®, el nuevo procedimiento se aplicó retrospectivamente utilizando problemas de seguridad relevantes detectados en los años previos, que hubieran dado lugar a las correspondientes medidas reguladoras. Para todas las asociaciones analizadas se calcularon el PRR, la OR con sus intervalos de confianza al 95%, el CI y su intervalo de probabilidad al 95% y la Chi2, a distintos intervalos de tiempo. 3.1. Nimesulida y hepatotoxidad Este antiinflamatorio no esteroideo, inhibidor preferente de la ciclooxigenasa-2, fue comercializado en España en noviembre de 1996. A finales de 1999 se modificó su ficha técnica para advertir del riesgo de hepatotoxicidad, y en marzo de 2002 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani- 150 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M Tabla 2. Estimadores de desproporcionalidad de las asociaciones estudiadas, periodo en el que alguno de ellos indica desproporcionalidad, y número de notificaciones espontáneas que configuran la señal. Señal LiROR LiCI LiPRR Chi2 0,54 1,75 16,5 IND 0,42 IND 832 7 22,88 1,52 18,66 238 Ago-02 1 1,49 - 1,22 1,48 3,4 Nov-90 Ago-02 14 1,37 0,30 1,32 10,1 1968 Ene-98 4 6,01 0,64 5,54 51,8 Asociación Registro Fecha N Nimesulidahepatotoxicidad Nov-96 Nov-99 10 1,86 Infliximabtuberculosis Sep-99 Sep-00 4 Cerivastatinarabdomiolisis Abr-98 Abr-99 Cisaprida-QT largo o torsade de pointes Nov-90 Cisaprida-trastornos del ritmo Dobesilatoagranulocitosis Li: límite inferior del intervalo de confianza al 95%. ROR: odds ratio de notificación. CI: componente de información. PRR: relación entre las proporciones de notificación. N: número de notificaciones con la asociación. Fecha: Intervalo en el que la señal es significativa. IND: Indeterminado. Registro: fecha de comercialización del medicamento en España. tarios (AEMPS) suspendió de forma temporal la autorización de su comercialización. Entre el 1 de noviembre de 1996 y el 1 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 166 notificaciones espontáneas en las que nimesulida era uno de los fármacos sospechosos; en 23 de ellas las reacciones eran hepatitis, hepatitis colestásica, necrosis hepática, insuficiencia hepática o alteración de la función hepática. La asociación en ese momento era más frecuente de lo esperado, con un CI de 2,2 (IC 95%: 1,6 – 2,9). En el análisis a intervalos anuales esta desproporcionalidad era significativa desde noviembre de 1999, momento en el que FEDRA® tenía recogidas 10 notificaciones con esta asociación, tal y como puede verse en la tabla 2. PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 151 3.2. Infliximab y tuberculosis El infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que se une al factor de necrosis tumoral inhibiendo su actividad, fue aprobado en la Unión Europea en agosto de 1999 y comercializado en España en septiembre del mismo año. Hasta diciembre de 2000 habían sido tratados en todo el mundo aproximadamente 100.000 pacientes, en 28 de los cuales se había notificado el desarrollo de tuberculosis, motivo por el que se procedió a la modificación urgente de su ficha técnica en Europa, a propuesta de la AEMPS. Entre el 1 de octubre de 1999 y el 14 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 221 notificaciones en las que infliximab era uno de los fármacos sospechosos; en 27 de ellas se notificaba infección tuberculosa. En ese momento la frecuencia de la asociación era mayor de lo esperado, con un CI de 4,32 (IC 95%: 3,6 – 5,1). Realizando análisis trimestrales, en septiembre de 2000, con 4 notificaciones de tuberculosis asociadas a infliximab, el límite inferior del intervalo de confianza del CI era superior a 0. En ese momento no se podían calcular ni el PRR ni el ROR, ya que el 100% de las tuberculosis recogidas en FEDRA® durante el mismo periodo estaban asociadas a infliximab y, por lo tanto, se producían divisiones por 0 en el cálculo de estos estimadores, tal y como aparece reflejado en la tabla 2. 3.3. Cerivastatina y rabdomiolisis Esta estatina fue comercializada en España en abril de 1998. En mayo y julio de 2001 la AEMPS informó del incremento de riesgo de rabdomiolisis cuando se asociaban cerivastatina y gemfibrozilo, y en agosto de 2001 se retiró del mercado. Entre el 1 de abril de 1998 y el 14 de agosto de 2002, en FEDRA® se recogían 357 notificaciones en las que cerivastatina era uno de los fármacos sospechosos; en 135 de ellas se notificaba rabdomiolisis o aumento de creatin-fosfoquinasa (CPK), siendo en ese momento la frecuencia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 4,7 (IC 95%: 4,4 – 5,1). Realizando el análisis anualmente, en abril de 1999, con 7 notificaciones, ya se detectaba la señal con cualquiera de los métodos utilizados, tal y como se aprecia en la tabla 2. 152 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M 3.4. Cisaprida y arritmias cardíacas La cisaprida, agente procinético, se comercializó en España en noviembre de 1990. La evidencia acumulada desde 1995 sobre su potencial arritmogénico puso en entredicho su balance beneficio-riesgo, por lo que en abril de 2000 la AEMPS restringió sus indicaciones autorizadas. Entre el 1 de noviembre de 1990 y el 16 de agosto de 2002, en FEDRA® estaban recogidas 235 notificaciones en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos y 24 notificaciones de intervalo QT alargado o torsade de pointes por cualquier fármaco. En 14 de las notificaciones de cisaprida, este medicamento estaba asociado a algún tipo de trastorno del ritmo, uno de los cuales era un alargamiento del intervalo QT y ningún torsade de pointes. Con una sola notificación de QT alargado o torsade de pointes, el PRR y la ROR eran significativos pero no lo era el CI. La asociación cisaprida-trastornos del ritmo sólo cumpliría criterios de señal en agosto de 2002, tal y como puede verse en la tabla 2. 3.5. Dobesilato y agranulocitosis El dobesilato cálcico está comercializado en España desde 1968 para el tratamiento de los síntomas de la insuficiencia venosa crónica y la retinopatía diabética. En el año 2000 se publicó el resultado de la estimación del riesgo de agranulocitosis asociada con dobesilato cálcico mediante un análisis casocontrol y caso-población, obteniéndose un OR de 23,7 (IC 95%: 7,6-74,2)8. La ficha técnica se modificó y actualmente incorpora esta información. Además, la indicación ha quedado restringida a la retinopatía diabética. Entre el 1 de enero de 1983 y el 16 de agosto de 2002, FEDRA® recogía 67 notificaciones espontáneas en las que dobesilato era uno de los fármacos sospechosos; en 6 de ellas se notificaba agranulocitosis, siendo en ese momento la frecuencia de esta asociación mayor de lo esperado, con un CI de 2,3 (IC95%: 1,2 – 3,5). Realizando el análisis en intervalos cuatrianuales, en enero de 1998 y con 4 notificaciones de agranulocitosis asociadas a dobesilato cálcico, la asociación cumplía todos los criterios de una señal, tal y como se aprecia en PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 153 la tabla 2. En enero de 1996, con 2 agranulocitosis, el PRR y la ROR eran significativos, aunque no lo era el CI. 3.6. Comentarios Con el fin de ensayar el método cuantitativo que forma parte del procedimiento de generación de señales del SEFV-H se han seleccionado alertas de seguridad, que recogen los tres tipos de RAM graves que dan lugar con más frecuencia a medidas reguladoras relevantes adoptadas por motivos de seguridad. Las alteraciones hepáticas, hematológicas y cardiovasculares son las causas más frecuentes de retiradas de medicamentos por problemas de seguridad. Se seleccionaron también dos alertas que implican RAM que rara vez los médicos asocian a fármacos y que en el caso concreto de la tuberculosis es muy específica de un reducido grupo de fármacos. La hepatotoxicidad es una reacción frecuentemente notificada al SEFVH; el 2,4% de las notificaciones de FEDRA® recibidas entre noviembre de 1996 y agosto de 2002 recogían cuadros de hepatitis, alteración de la función hepática, necrosis hepática o insuficiencia hepática. Aún así, con sólo 10 notificaciones de hepatotoxicidad por nimesulida se podía detectar la señal al año de comercialización del medicamento. En este ejemplo, cualquiera de los estimadores indicaban desproporcionalidad, que sugería la posible señal relacionando hepatotoxicidad y nimesulida. La infección tuberculosa representa la situación opuesta, en tanto que sólo aparece en el 0,17% de las notificaciones incorporadas a FEDRA entre septiembre de 1999 y agosto de 2002. En determinados momentos de ese periodo, el 100% de los casos estaban asociados a infliximab. Este tipo de reacciones adversas tan específicas, en las que en todos los casos de la reacción existe exposición al fármaco, no permiten el cálculo de la ROR ni del PRR. Sin embargo, utilizando el CI, la señal se hubiera generado al año de comercialización con sólo 4 casos notificados. La rabdomiolisis es una enfermedad poco frecuente, asociada a un grupo reducido de fármacos, aunque de gran prevalencia de uso alguno de ellos. Es además una RAM asociada a todas las estatinas, que siempre es detectada y 154 Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M cuantificada una vez que estas se comercializan y no durante la realización de los ensayos clínicos previos a su comercialización. Fue la evaluación de los casos individuales en el contexto de la utilización de esta estatina lo que hizo sospechar que el problema de seguridad principal radicaba en el uso conjunto con gemfibrozilo. En el periodo en el que en España se habían recibido 7 notificaciones de rabdomiolisis o incremento de CPK asociados a cerivastatina, la FDA había recogido 44 rabdomiolisis; en abril de 2001, cuando FEDRA® tenía 35, la FDA había recibido 157. Aplicando sistemáticamente herramientas para generar señales, en la FDA se hubiera detectado esta señal en el tercer trimestre de 1998, cuando tenían recogidas 16 notificaciones de la asociación9. El ejemplo de cisaprida y alargamiento del intervalo QT o torsade de pointes ilustra posibles limitaciones del programa de notificación espontánea en España. En julio de 1996, en Australia se habían recibido 170 notificaciones en las que cisaprida era uno de los fármacos sospechosos; en 9 de ellas (5%) se describían arritmias cardiacas10. En ese momento, en España se habían recibido 123 notificaciones y en 4 de ellas (3%) se comunicaba algún tipo de trastorno del ritmo. No es hasta el año 2002 que en España se alcanzan proporciones de notificación de trastornos del ritmo asociadas a cisaprida similares a las australianas, momento en el que los estimadores indicaban desproporcionalidad. En ocasiones, la publicidad y la trascendencia social de la alerta inducen la notificación selectiva y se incrementa la desproporcionalidad, pudiendo sesgar los valores de las medidas de desproporcionalidad de asociaciones del mismo acontecimiento con otros fármacos en el mismo periodo de tiempo. Este es el caso de la rabdomiolisis por cerivastatina, ya que entre abril de 2001 y abril de 2002 entraron en el SEFV-H 100 notificaciones de rabdomiolisis o incremento de CPK asociadas a cerivastatina, el 60% de todas las rabdomiolisis o incrementos de CPK comunicadas en ese periodo. La celeridad con que se detecte una señal depende de la calidad de las notificaciones remitidas por los profesionales sanitarios y de la correcta evaluación por parte de los técnicos de los Centros de Farmacovigilancia. Sin embargo, más allá del simple almacenamiento de un gran volumen de información en una base de datos, la generación de señales requiere de un PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO PARA LA GENERACIÓN DE SEÑALES EN EL SISTEMA ESPAÑOL… 155 buen manejo de toda esta información. Asumiendo estas premisas, parece lógico tratar de sistematizar el método de vigilancia y generación de señales, entendiendo que ésta debería ser la actividad fundamental de los sistemas de notificación espontánea y de los técnicos de Farmacovigilancia. Es esperable que la aplicación de herramientas matemáticas y la revisión sistemática de la información contenida en FEDRA® mejoren la eficiencia del SEFV-H en la detección de señales para, de esta forma, cumplir con el objetivo fundamental para el que fue creado. No obstante, la detección de una señal es tan solo el punto de inicio de un proceso más largo de evaluación crítica, cuidadosa y continuada de toda la información disponible (no sólo la de notificación espontánea) destinado, en última instancia, a tomar decisiones. Por lo tanto, disponer de un procedimiento sistemático y objetivo puede facilitar este proceso. En el momento actual el reto es que estos procedimientos estén implementados en la nueva aplicación que gestiona FEDRA®2.0, para realizarlo de forma fiable en el menor tiempo posible y, por otro lado, coordinar los esfuerzos de los técnicos del SEFV-H con los procedimientos que se realicen con la información contenida en bases de las que FEDRA®2.0 es “donante”, como Eudravigilance (en la que se incorporado ya el cálculo del PRR), para rentabilizar los recursos destinados a la Farmacovigilancia en Europa, pero sobre todo los que las distintas administraciones públicas disponen en España. Bibliografía 1. 2. 3. 4. Edwards IR et col. Adverse drug reactions: definition, diagnosis and management. Lancet 2000; 356:1255-9. López-González E et col. Determinants of Under-Reporting of Adverse Drug Reactions. Drug Saf 2009; 32 (1): 19-31. Almenoff JS et al. Novel statistical tools for monitoring the safety of marketed drugs. Clin Pharmacol Ther. 2007 Aug;82(2):157-66. Evans J.S et cols. Use of proportional reporting ratios for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 19: 483-6. 156 5. Ibáñez C, Pedrós C, Maciá MA, Torelló J, Madurga M Puijenbroek EP et cols. A comparison of measures of diproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 3-10. 6. Lindquist M et cols. A retrospective evaluation of a data mining appoach to aid finding new adverse drug reaction signals in the WHO international database. Drug Saf 2000: 23: 533-42. 7. Eudravigilance Expert Working Group. Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance Data Analysis System. Doc. Ref EMEA/106464/2006rev 1; London, 26 June 2008. Disponible en la URL (consultado el 27 de julio de 2010): http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/docs/26June08-GL% 20on%20the%20use%20of%20stat%20meths%20signal%20detection%20EVDAS.pdf 8. Ibáñez L et cols: Agranulocytosis associated with calcium dobesilate. Clinical course and risk estimation with the case-control and the casepopulation approaches. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 763-767. 9. Szarfman A et cols. Use of screening algorithms and computer systems to efficiently signal higher-than-expected combinations of drug and events in the US FDA’s Spontaneous Reports Database. Drug Saf 2002; 25: 381-92. 10. Anónimo. Cisapride and cardiac arrhythmias. Aust Adverse Drug React Bull 1996; 15: 3. 11 El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano y su contribución a la salud pública de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A 1. Introducción La evaluación de un problema de seguridad y su repercusión en el balance beneficio/riesgo del medicamento no está exento de ciertas dificultades. En primer lugar porque esta evaluación exige consultar un número elevado y diverso de fuentes de información. En segundo lugar los datos disponibles deben ponerse en el contexto terapéutico del medicamento (patología a la que va destinado, eficacia que se le atribuye, alternativas disponibles, otros riesgos conocidos y su nivel de uso, etc). Por último, el impacto del problema identificado sobre el balance beneficio/riesgo y la aceptabilidad social del riesgo están sujetos a cierta valoración subjetiva, que puede variar según distintos puntos de vista (paciente, profesional asistencial, agencia reguladora, compañía farmacéutica, etc.). Por lo tanto, una vez identificado y caracterizado el riesgo (si esto es posible), debe resolverse la cuestión de la aceptabilidad social del mismo y adopción de las medidas necesarias para su prevención, que pueden variar desde medidas informativas hasta la posible suspensión de la comercialización. En general se encomienda esta función a comités de expertos independientes, constituidos por profesionales implicados en la evaluación y el uso de 158 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A los medicamentos, encargados de establecer conclusiones científicas y recomendaciones de medidas a adoptar, sobre las cuales las Agencias Reguladoras toman las decisiones. En España esta función la desarrolla actualmente el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y con anterioridad a éste la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (CNFV). 2. Antecedentes y referencias legales La creación en España de un Comité encargado de la evaluación de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados se remonta al año 1985, en el cual según la Orden de 25 de junio de 19851 por la que se regulan los Órganos encargados de la Farmacovigilancia, se creó la CNFV. La CNFV se constituyó formalmente en febrero de 1987, a partir de entonces dicha Comisión actuó como órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consumo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos. Entre sus funciones principales, se especificaba la evaluación de la seguridad de los medicamentos una vez autorizados y comercializados, aconsejar a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios en relación a los estudios e investigaciones sobre esta materia realizados a iniciativa de las Administraciones públicas y aconsejar al Ministerio de Sanidad y Consumo sobre las medidas para prevenir los incidentes asociados a la utilización de los medicamentos, así como sobre la implantación y desarrollo del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H). La Ley 25/1990 de 20 de diciembre del medicamento2, indica por primera vez la obligación de solicitar informe preceptivo pero no vinculante a la CNFV en las siguientes situaciones: — Cuando la especialidad farmacéutica resulte ser nociva o no segura en las condiciones normales de empleo. — Cuando la especialidad farmacéutica resulte no ser terapéuticamente eficaz. — Cuando por cualquier otra causa, resulte un riesgo previsible para la salud o seguridad de las personas o animales. EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 159 En el año 1997 se publicó la Ley 66/19973 de 30 de diciembre de medidas fiscales, administrativas y del orden social, mediante la cual se crea la Agencia Española del Medicamento (actualmente Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios – AEMPS -), y se incluye la modificación de la Ley del Medicamento en lo referente a la CNFV, sustituyendo ésta por el CSMH. No obstante, la CNFV continuó ejerciendo sus funciones hasta el año 1999, en el cual se publica el Real Decreto 520/19994 de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento. En este Real Decreto queda reflejado el cambio de denominación y estructura de la CNFV por el CSMH, el cual queda adscrito a la AEMPS como órgano colegiado. Por lo tanto, ésta puede ser considerada como la fecha de nacimiento de lo que actualmente conocemos como Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. Posteriormente, en el año 2002 se publicó el Real Decreto 711/20025, de 19 de julio, por el que se regula la Farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano. En este texto se citan algunas de las funciones del CSMH asociadas al funcionamiento del Sistema Español de Farmacovigilancia. La citada legislación estableció las bases que definieron el marco operativo de este Comité, siendo éstas actualizadas posteriormente mediante la Ley 29/20066 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, así como por el Real Decreto 1344/20077, de 11 de octubre por el que se regula la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. 3. Estructura y organización del CSMH El CSMH está formado por 15 miembros. Excepto los tres vocales designados por razón de su cargo, los miembros de este Comité forman parte del mismo durante un período de 4 años. Se diferencian en función del cargo u organismo que los propone: a) Tres vocales por razón de su cargo: i. Director de la AEMPS 160 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A ii. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS iii. Subdirector General de Inspección y Control de la AEMPS b) Seis vocales de libre designación por parte de Ministro de Sanidad y Consumo, a propuesta del Director de la AEMPS: Estos seis vocales se seleccionan en función de su reconocido prestigio en materia de farmacovigilancia, evaluación y control de los medicamentos. c) Otros seis vocales de las Administraciones Sanitarias de las Comunidades Autónomas, propuestos por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud y designados por el Ministro de Sanidad y Consumo. Con independencia de su composición, este Comité puede requerir la participación en la evaluación de ciertos asuntos de aquellos expertos que estime oportuno y considere necesarios para discutir aspectos que puedan requerir una determinada especialización, siendo muchos de estos expertos integrantes del Sistema Español de Farmacovigilancia, centros asistenciales, sociedades científicas y distintas unidades de la AEMPS. El funcionamiento y organización del CSMH se rige por un Reglamento Interno. Se reúne de forma ordinaria cinco o seis veces al año, pudiéndose realizar sesiones extraordinarias si se considera necesario a instancias del presidente del Comité, de al menos cinco de sus miembros o del Director de la AEMPS. La secretaría del Comité corre a cargo del Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano, encargado, junto con el presidente, de establecer el contenido de cada reunión. La División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS es responsable de la coordinación del CSMH, comunicación con expertos externos y sociedades científicas, preparación de audiencias a compañías farmacéuticas, compilación y preparación de la documentación para cada sesión plenaria, así como elaboración de convocatorias y actas de las mismas. Los acuerdos se adoptan por consenso, excepto cuando no sea posible o bien uno de sus miembros lo requiera, en cuyo caso se procede a votación. EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 4. 161 Funciones del CSMH El CSMH se forma como órgano colegiado para el asesoramiento científico y técnico en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos de uso humano. Las funciones de este Comité son las siguientes: a) Proponer a la AEMPS la realización de los estudios e investigaciones que estime necesarios para el mejor ejercicio de la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. b) Asesorar a la AEMPS en el ejercicio de la función de coordinación que a ésta le compete, respecto a la planificación y desarrollo del SEFV en lo referente al medicamento de uso humano. c) Evaluar problemas de seguridad asociados al uso de medicamentos, proponiendo recomendaciones a la AEMPS, e informar preceptivamente en el procedimiento de suspensión o revocación de una autorización de comercialización de medicamentos de uso humano, en los supuestos previstos en la Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento y el Real Decreto de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso humano. d) Prestar asesoramiento técnico a los representantes españoles en los grupos de trabajo y reuniones en materia de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano que se celebren en la Unión Europea. e) Con carácter facultativo, a solicitud del Director de la AEMPS, colaborar en la evaluación de los estudios de fase IV e informes periódicos de seguridad. 5. Procedimiento de evaluación del CSMH ante un problema de seguridad La forma de proceder para la evaluación de un problema de seguridad por el CSMH, está directamente relacionada con lo establecido en el RD 1344/2007 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, en cuan- 162 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A to a la forma de actuar cuando se prevea una posible suspensión o revocación de la autorización de comercialización del medicamento. Ante la identificación de un problema de seguridad, la AEMPS solicitará un informe al Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) sobre dicho problema y sobre el balance beneficio/riesgo del medicamento. Simultáneamente, se nombra un ponente del CSMH quien presenta, a la vista del informe del TAC y de otras fuentes de información, un informe de evaluación con recomendaciones, el cual es presentado en la siguiente reunión del Comité para su discusión. En dicha reunión se da audiencia al TAC y se invita a expertos externos si se considera necesario. El CSMH puede evaluar un asunto de seguridad en varias reuniones plenarias o puede considerar la creación de comisiones asesoras/grupos de trabajo. Finalmente, el CSMH establece sus recomendaciones a la AEMPS en relación con el problema de seguridad identificado. 6. Actividad del CSMH La fecha concreta en la que se celebró la reunión constituyente del CSMH fue el 8 de julio de 1999. El CSMH ha venido desarrollando su actividad desde entonces de forma continuada (figura 1), celebrando desde 1999 hasta finales de 2008 un total de 50 sesiones. La distribución de dichas reuniones a lo largo de los diferentes años ha sido variable, en muchos casos asociada a la necesidad de tratar en un determinado momento los diferentes asuntos en relación con la seguridad de los medicamentos. La naturaleza y número de estos asuntos también ha sido muy variable. En todas sus sesiones, el CSMH ha discutido, evaluado o supervisado un total de 157 temas, y ha dado audiencia a las Compañías Farmacéuticas titulares de los medicamentos evaluados en 57 ocasiones. No obstante, la actividad de este Comité no se ha ceñido exclusivamente a los asuntos tratados en las diferentes reuniones. Desde su puesta en funcionamiento, se han creado un total de 7 comisiones asesoras que han llevado a cabo diferentes evaluaciones que han servido en muchos de los casos para obtener conclusiones y recomendar una serie de acciones muy importantes en diferentes asuntos, como son: estudios posautorización, comunicación de ries- EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 163 Figura 1. Resumen de la actividad del CSMH gos a profesionales sanitarios, balance Beneficio/Riesgo de los flebotónicos sistémicos, Medicamentos de Especial Control Médico, comunicación de riesgos a los ciudadanos, antiinflamatorios no esteroideos y antipsicóticos. 7. Contribución del CSMH a la Salud Pública El CSMH ha contribuido a lo largo de su trayectoria a un uso más seguro del medicamento y a su vez a la existencia en el mercado de medicamentos más seguros, mediante las evaluaciones llevadas a cabo y las recomendaciones dirigidas a la Autoridad Sanitaria en materia de medicamentos de nuestro país (AEMPS). El inicio de esta andadura no fue sencillo, ya que en primer lugar hubo que trazar las líneas básicas de actuación en materia de Farmacovigilancia en nuestro país, muy difusas 25 años atrás. Los primeros pasos dados fueron el inicio de actividades por parte del SEFV-H y la creación de la CNFV un año después. Desde entonces, la CNFV (y posteriormente el CSMH) y el SEFV-H han compartido objetivos, por lo que es natural que su actividad y funcionamiento en muchos aspectos se encuentren entrelazados, y que a su vez exista una 164 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A estrecha relación entre el primero y el Comité Técnico del SEFV-H (CTSEFV-H), reflejada en la asistencia del presidente del CTSEFV-H a las reuniones del CSMH. Es por lo tanto usual que una señal detectada en el seno del SEFV-H, y que posteriormente sea estudiada por el CTSEFV-H, sea expuesta en el seno del CSMH y que tras su evaluación generalmente se emitan a la AEMPS recomendaciones sobre las medidas que se estimen oportunas para minimizar o prevenir un riesgo determinado. Las medidas que va a poder recomendar el CSMH se recogen en la tabla 1. Dado que el listado de temas de seguridad evaluados y medidas recomendadas por el CSMH a la AEMPS es extenso, se mencionan a continuación algunas de ellas cuya adopción ha tenido mayor trascendencia (tabla 2). Tabla 1. Conclusiones científicas y decisiones reguladoras en la evaluación de un problema de seguridad CONCLUSIONES CIENTÍFICAS DECISIONES REGULADORAS — RIESGO ACEPTABLE en las condiciones de uso autorizadas • Información sobre RA a los profesionales sanitarios (y en su caso a los pacientes) • Medidas de prevención — RIESGO ACEPTABLE en ciertas condiciones • Restricciones de indicaciones • Introducción de contraindicaciones o advertencias • Restricción a ciertos grupos de población • Realización de pruebas clínicas o analíticas • Restricción de las condiciones de dispensación y prescripción —DH —UH —ECM —Prescripciones por especialistas • Restricciones de ciertas presentaciones — RIESGO INACEPTABLE • Retirada del mercado —Inmediata —Progresiva RA: reacción adversa a medicamentos; DH: diagnóstico hospitalario; H: uso hospitalario; ECM: medicamento de especial control médico Coagulación intravascular diseminada Agravamiento de angina/ infarto de miocardio Alteraciones del campo visual 2000 Rabdomiolisis Reevaluación del balance beneficio/riesgo Tuberculosis Cisaprida Dinoprostona y prostaglandina E2 Dipiridamol Vigabatrina Cerivastatina Flebotónicos sistémicos Infliximab 2001 2001 2001 2000 2000 2000 1999 Arritmias ventriculares en pacientes pediátricos Potencial arritmogénico Halotano Año Problema de seguridad Medicamento Inclusión de la información en ficha técnica, adopción de medidas adicionales de minimización de riesgos y comunicación del riesgo a los profesionales sanitarios. Creación del registro BIOBADASER Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario y comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica. Posterior revocación de la autorización de comercialización Confirmación del riesgo mediante un estudio observacional. Inclusión de la información en ficha técnica. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios Supresión de indicaciones de índole cardiaco en formas de administración oral. Posterior revocación de la autorización de comercialización de dipiradomol 50 mg y asociaciones con AAS. Inclusión como medicamento de Especial Control Médico – Diagnóstico Hospitalario y comunicación del riesgo a profesionales sanitarios Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Posterior revocación de la autorización de comercialización. Suspensión de la autorización de comercialización para 15 especialidades farmacéuticas y la modificación de las condiciones de autorización de otras 13. Inclusión de la información en ficha técnica Medidas adoptadas Tabla 2. Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMH EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 165 Arritmias ventriculares Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad Hepatotoxicidad Síndrome de Reye Hepatotoxicidad Astemizol Nefazodona Nimesulida Tetrabamato Ácido acetilsalicílico Amoxicilina/ clavulánico y hepatotoxicidad Risperidona Bisfosfonatos Terapia hormonal de sustitución Potencial arritmogénico Tioridazina 2004 2002 2002 2002 2002 2003 2001 Año Nuevos datos de seguridad en relación con el riesgo cardiovascular, tromboembolismo venoso y cáncer de mama Osteonecrosis del maxilar 2005 2004 Accidentes cerebrovasculares 2004 Problema de seguridad Medicamento Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica. Restricción de indicaciones en la prevención de osteoporosis como tratamiento de segunda línea. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios y usuarias. Actualización de la ficha técnica Restricción de indicaciones. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica. Restricción de indicaciones a tratamiento de segunda línea, modificación de la ficha técnica. Inclusión como medicamento de Diagnóstico Hospitalario. Posterior revocación de la autorización de comercialización. Revocación de la autorización de comercialización Revocación de la autorización de comercialización Suspensión de la autorización de comercialización Revocación de la autorización de comercialización. Revocación de la autorización de comercialización de las presentaciones pediátricas, contraindicación en procesos febriles, gripe o varicela. Prescripción médica para todos los medicamentos con menos de 500 mg de ácido acetilsalicílico. Comunicación Información del riesgo a profesionales sanitarios. Medidas adoptadas Tabla 2 (continuación). Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMH 166 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A Reacciones de retirada Riesgo gastrointestinal / reevaluación del balance beneficio/riesgo Veraliprida Ketorolaco Riesgo gastrointestinal / reevaluación del balance beneficio/riesgo Aprotinina IV Riesgo cardiovascular y renal. Reacciones de hipersensibilidad. Pergolida/Cabergolina Reacciones fibróticas y valvulopatía cardiaca Casos de abuso y dependencia Carisoprodol Piroxicam Problema de seguridad Medicamento Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica Posterior revocación de la autorización de comercialización. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la ficha técnica. 2007 2007 Paso a medicamento de Diagnóstico Hospitalario. Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Actualización de la FT Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Estudio sobre farmacocinética y farmacodinamia Posterior suspensión de la autorización de comercialización Revocación de la autorización de comercialización. Paso a medicamento de Uso Hospitalario Comunicación del riesgo a profesionales sanitarios. Medidas adoptadas 2006 2005 2006 2005 Año Tabla 2 (continuación). Principales medidas sobre seguridad de medicamentos, adoptadas por la AEMPS a raíz de recomendaciones del CSMH EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 167 de la Fuente C, Rodríguez A, de Abajo FJ, Vargas E, Moreno A 168 El futuro de este Comité obviamente seguirá ligado a la actividad del SEFV-H y de la AEMPS, y la buena salud de que goza actualmente la Farmacovigilancia en nuestro país no debe cegar a aquellos que trabajen en el futuro en su seno, de forma que se pueda continuar mejorando para así seguir dando respuesta a la exigencia de los ciudadanos en cuanto a su bienestar y su derecho fundamental a disponer de medicamentos eficaces, de calidad, y sobre todo en lo que refiere a las actividades de Farmacovigilancia, de medicamentos con un nivel de seguridad aceptable. Finalmente, es necesario transmitir un agradecimiento sincero a todas aquellas personas que han participado en el correcto funcionamiento del Comité, ya sea como miembros del mismo, expertos a los que se ha solicitado su asesoramiento o simplemente como personal de apoyo, que de forma desinteresada han contribuido con su experiencia y dedicación al uso seguro de los medicamentos en nuestro ámbito (tabla 3). Tabla 3. Componentes de libre designación del CSMH y de la CNFV desde su creación en 1985 COMISIÓN NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA (CNFV) Joan Altimiras Alfonso Arias Julio Benítez José Cabrera Alfonso Carvajal Rafael Dal Re Antonio Gil Aguado Blas Gil Extremera Victor Jimenez Joan Ramón Laporte Francisco Morales Alfonso Moreno Gonzalez Miquel Porta Jose Miguel Rodríguez Sasiain Carlos Vallvé Miquel Vilardell COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO (CSMH) Marta Alcaraz Borrajo Juan Antonio Armijo Simón Xavier Bonfill Cosp Rafael Bravo Toledo Dolores Capellá Hereu José Clérigues Belloch Esmeralda Cuaresma Berta Cuña Estevez Agustín Gómez de la Cámara Juan José Gomez Reino Agustín Hidalgo Balsera Casimiro Jimenez Guillén Carmen Lara Sánchez María Isabel Lucena González Javier Moll Lecha Alfonso Moreno Gonzalez Antonio Peinado Álvarez Teresa Requena Caturla Jose Miguel Rodríguez Sasiain Eugeni Sedano i Monasterio Alberto Talavera Déniz Cristina Vedía Urgell EL COMITÉ DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO Y SU CONTRIBUCIÓN A LA SALUD PÚBLICA 169 Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Orden de 25 de junio de 1985 por la que se regulan los órganos encargados de la farmacovigilancia. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Ley 66/199, de 30 de diciembre, de medidas fiscales, administrativas y del orden social. Real Decreto 520/199, de 26 de marzo, por el que se aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento. Real Decreto 711/200, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia del medicamento de uso humano. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios. Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. 12 La dimensión europea de la farmacovigilancia Maciá MA 1. Justificación y soporte legal para el sistema europeo de farmacovigilancia Como es lógico, la Farmacovigilancia no ha sido ajena a los procesos de aproximación y coordinación en materia de regulación de medicamentos entre los países de la Unión Europea (UE) que se han ido desarrollando en los últimos años, sobre todo a partir de la creación, en 1995, de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En el caso de la Farmacovigilancia, esta aproximación estaría justificada, más allá del objetivo comunitario de establecer un mercado común de medicamentos en Europa, por la proyección sobre la salud pública que tienen las acciones en Farmacovigilancia. Las actividades de la Farmacovigilancia dan lugar a decisiones reguladoras dirigidas a prevenir o minimizar los efectos adversos de los medicamentos en la población, por lo que es entendible que todos los ciudadanos de la UE se beneficien por igual de estas acciones. Por otra parte, el marco común permite el intercambio de información, la colaboración en tareas compartidas y, en definitiva, una mayor eficiencia en el uso de los recursos dedicados a la farmacovigilancia en el conjunto de la UE. Sin embargo, la existencia de diferentes procedimientos de autorización y condiciones de uso de los medicamentos en la UE supone un reto a resol- 172 Maciá MA ver. Y ello es debido a que, en términos generales, la entidad reguladora que autoriza la puesta en el mercado de un medicamento, es responsable también de las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su uso como consecuencia de la farmacovigilancia. Así, los diferentes procedimientos de autorización de medicamentos que actualmente coexisten en la UE condicionan la organización de la farmacovigilancia y, en particular, el proceso de toma de decisiones. Además, y a pesar del cada vez mayor número de medicamentos autorizados en Europa mediante procedimientos coordinados, persisten una mayoría de medicamentos, más antiguos, autorizados por procedimientos nacionales, distribuidos heterogéneamente en los países europeos en condiciones de uso que pueden ser diferentes. En lo que se refiere a la organización de los sistemas de farmacovigilancia nacionales, partimos también de una implantación muy desigual en los diferentes países europeos, y de sistemas organizativos diferentes. Además, los medicamentos, por razones sociales, culturales, históricas o políticas son usados en la práctica de forma diferente en los ya 27 Estados miembros de la UE. Incluso aunque las condiciones de uso autorizadas en su Ficha Técnica sean las mismas. Y no debemos olvidar que en bastantes ocasiones existen riesgos relevantes de los medicamentos que emergen en el contexto, precisamente, de una determinada forma de uso de los medicamentos, o de la distribución epidemiológica de las enfermedades. Todas estas circunstancias han supuesto y siguen suponiendo un reto mayor a la hora de establecer un verdadero sistema europeo de Farmacovigilancia. La base legal de la farmacovigilancia en Europa actualmente vigente se encuentra reflejada, básicamente, en dos normas. Por una parte, la Directiva 2001/83/CE1, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, regula lo que respecta a las normas generales de los medicamentos de uso humano y las normas específicas de los medicamentos autorizados por los Estados miembros (procedimientos nacional, de reconocimiento mutuo y descentralizado). Esta Directiva dedica todo el Título IX a la Farmacovigilancia. En España, esta Directiva a sido transpuesta, en lo que respecta a la farmacovigilancia en el Real Decreto 1344/20072, que está en vigor LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 173 desde noviembre de 2007. Por otra parte, el Reglamento (CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos3, regula los medicamentos autorizados por la Comisión Europea con arreglo al procedimiento centralizado. A la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano está dedicado particularmente el capítulo 3 del titulo 2. Esta legislación básica se apoya en una serie de guías que, en lo que respecta a la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano se encuentran recogidas en el denominado Volumen 9-A4 de las normas que regulan los medicamentos en la UE (Eudralex), que también aprueba y publica la Comisión, y que se actualizan periódicamente. Desde el punto de vista organizativo, el sistema europeo de farmacovigilancia cuenta con la EMA y con la Red de Agencias Reguladoras de Medicamentos como referentes. Existe, por tanto, una base legal y organizativa en la UE que sustenta acciones de farmacovigilancia coordinadas, que se detallan a continuación. 2. Identificación de riesgos en Farmacovigilancia: Eudravigilance y los sistemas de intercambio de información en la UE Para facilitar el cumplimiento de las normativas en vigor, la EMA mantiene una red de proceso de datos, con una única base de datos conocida como EudraVigilance. En ella se reúnen los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que los Estados miembros de la UE envían por medios electrónicos, ya procedan directamente de los profesionales sanitarios o se hayan notificado a través de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento. Se mantienen dos módulos diferentes, uno para los casos individuales de sospechas de reacciones adversas graves (Individual Case Safety Reports, ICSRs) relacionados con medicamentos ya comercializados, denominado “EudraVigilance-Post-Marketing (EV-PM)” y otro para los casos de sospechas de reacciones adversas graves y a la vez inesperadas, que se identifican durante los ensayos clínicos (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs), denominado 174 Maciá MA “EudraVigilance Clinical Trial (EV-CT)”. El objetivo fundamental de EudraVigilance es ser el referente principal para la generación de señales de reacciones adversas en Europa. A este respecto, se están desarrollando las herramientas informáticas y los procedimientos comunes para este fin5. Por otra parte, los Estados miembros de la UE, la EMA y la Comisión Europea, mantienen un sistema de intercambio de información en Farmacovigilancia, con el fin de compartir la información que sobre nuevas señales o, en general, sobre problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos, puedan surgir en cualquier lugar de la UE y puedan afectar a otros Estados miembros. Actualmente es una lista de distribución mediante correo electrónico, y a través de ella se presentan y se solicitan los datos que pueden ser relevantes para la generación y evaluación inicial de señales de Farmacovigilancia de medicamentos autorizados en más de un Estado miembro. Dependiendo de la relevancia de la información, se utiliza un sistema, denominado de “Información No Urgente” o bien un sistema de “Alerta Rápida”. El sistema de “Alerta Rápida” se utiliza en aquellas situaciones en las que el problema de seguridad detectado puede tener un impacto relevante sobre el balance beneficio-riesgo del medicamento. En concreto, si se prevé la necesidad de una acción reguladora inmediata, que además deberá ser comunicada a los profesionales sanitarios. En el resto de situaciones se utiliza el sistema de “Información No Urgente”. En ambos sistemas, aquel que informa del problema (generalmente un Estado miembro, o la EMA), puede solicitar información sobre la situación en los otros Estados miembros, de modo que pueda obtenerse información apropiada del problema de seguridad en todo el ámbito de la UE. La Comisión Europea es informada simultáneamente, y en los casos de Alerta Rápida el laboratorio titular recibe la información de forma temprana. 3. Evaluación de riesgos en Europa: el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia Para que la farmacovigilancia en Europa tenga una coordinación efectiva es importante disponer de un foro común en el que se compartan las actividades de evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos. LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 175 Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).6 Tiene su sede en la EMA y está constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias reguladoras nacionales de los Estados miembros, así como por expertos adicionales procedentes de diferentes países, que aportan su experiencia en áreas específicas (vgr. farmacoepidemiología, comunicación de riesgos, Farmacovigilancia de productos biológicos). Se constituye como un foro de discusión y asesoramiento en materia de farmacovigilancia con una doble finalidad. Por un lado, debe informar y realizar recomendaciones al Comité de Medicamentos de uso humano de la EMA (CHMP), del que depende como tal el Grupo de Trabajo, sobre medicamentos autorizados por el procedimiento centralizado, o que han sido objeto de un arbitraje. Por otro lado, proporciona recomendaciones a requerimiento de las autoridades reguladoras de los Estados miembros, sobre la seguridad de medicamentos autorizados por procedimientos distintos al centralizado. Finalmente, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia participa en la elaboración de diferentes guías y procedimientos internacionales relacionados con la Farmacovigilancia. En el PhVWP se valoran las nuevas señales y los problemas detectados con los medicamentos que pueden tener una repercusión en su balance beneficio-riesgo, que surgen bien de las actividades de Farmacovigilancia dentro de Europa, o de acciones llevadas a cabo por otras agencias reguladoras en el resto del mundo, así como de estudios publicados. 4. El papel de los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC) La actual normativa establece un marco europeo también para las responsabilidades de los TAC en materia de Farmacovigilancia. A nivel organizativo, se exige que el TAC establezca un Sistema de Farmacovigilancia, mediante el cual sea capaz de recibir, evaluar, y transmitir apropiadamente los casos individuales de sospechas de reacciones adversas que lleguen a su conocimiento. Además, deben realizar una evaluación continua del balance beneficio-riesgo de sus medicamentos, e informar de cualquier cambio 176 Maciá MA a las autoridades sanitarias. Para todas estas funciones deben contar, a nivel europeo, con una persona cualificada en materia de Farmacovigilancia como referente (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance, QPPV). El instrumento básico establecido para informar periódicamente a las autoridades reguladoras de la nueva información sobre seguridad y actualizar la evaluación del balance beneficio-riesgo del medicamento, es el Informe Periódico de Seguridad (Periodic Safety Update Report, PSUR). Realizados en plazos pre-establecidos, los PSUR son evaluados por los equipos de Farmacovigilancia dependientes de las agencias reguladoras europeas. Para los medicamentos autorizados por procedimientos coordinados europeos, el Rapporteur (autorización centralizada) o el Estado miembro de referencia (autorizaciones por reconocimiento mutuo y descentralizado), prepara un único informe de evaluación del PSUR que luego es avalado por el resto. Para los medicamentos autorizados por procedimiento nacional, aunque en este momento no existe una exigencia legal para la emisión de un solo informe de evaluación europeo del PSUR, se está desarrollando un procedimiento para conseguir este objetivo (Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation)7. Cuando como consecuencia de la evaluación de un PSUR se considera relevante debatir posibles medidas reguladoras, el asunto es remitido al Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia para su discusión. El rol de los TAC en la Farmacovigilancia de sus productos ha adquirido una nueva perspectiva con el requerimiento para la puesta en marcha de los Planes de Gestión de Riesgos. Su objetivo es comprometer a los TAC en actividades de Farmacovigilancia planificadas desde el momento en que el medicamento es autorizado. Para ello el TAC debe presentar un documento, el Plan de Gestión de Riesgos (Risk Management Plan, RMP) del medicamento, junto con el dossier de registro del medicamento, que es aprobado formando parte del dossier. El RMP debe luego actualizarse apropiadamente. El RMP tiene como punto de partida una descripción detallada de los riesgos identificados y potenciales que pueden ser relevantes para el balance beneficio-riesgo del medicamento, sobre la base de las características farmacológicas, resultados de estudios preclínicos y del desarrollo clínico, así como un reconocimiento de las poblaciones y condiciones de uso en los que la información es más escasa. A este apartado del RMP se le denomina especi- LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 177 ficación de seguridad (Safety Specification). Sobre esta base, se construye, el llamado Plan de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Plan), que obliga al TAC, si se considera necesario, a obtener información específica sobre determinados riesgos del medicamento, mediante actividades que van más allá de la recogida y análisis de los casos de sospechas de reacciones adversas notificados espontáneamente. En concreto, puede establecerse la necesidad de realizar estudios farmacoepidemiológicos y ensayos clínicos post-autorización. Los RMP en Europa deben incorporar también un apartado que justifique la necesidad o no de acciones específicas por parte del TAC que garanticen que determinados riesgos del medicamento son minimizados o prevenidos desde el momento en que el medicamento empieza a ser utilizado en la clínica. Esto puede significar, para determinados medicamentos, el requerimiento de que el TAC realice, en colaboración con las autoridades reguladoras de cada Estado miembro, un Plan de Minimización de Riesgos (Risk Minimization Plan), que puede incluir, por ejemplo, la distribución a los profesionales sanitarios de material informativo para prevenir riesgos del medicamento, así como medidas de control o restricción de su uso. 5. Toma de decisiones en Farmacovigilancia en el ámbito europeo: los arbitrajes Ya ha quedado dicho que la autoridad reguladora que autoriza la puesta en el mercado de un medicamento es responsable también de las medidas reguladoras que puedan tomarse para delimitar, restringir o suspender su uso como consecuencia de la evaluación de los riesgos asociados a su utilización. En el ámbito europeo, esto implicaría que para una gran parte de los medicamentos, autorizados por procedimientos nacionales, las decisiones finales reguladoras en materia de farmacovigilancia puedan diferir entre los países de la UE, al no ser legalmente vinculantes las recomendaciones al respecto que en su caso hubiera realizado el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la EMA. Para evitar estas posibles discrepancias, para los problemas de seguridad relevantes, la Directiva 2001/83/CE, antes referida, establece una serie de procedimientos, que denominamos genéricamente como de arbitraje, que 178 Maciá MA implican una decisión final sobre el medicamento involucrado, por parte de la Comisión Europea, que es legalmente vinculante para todos los Estados miembro de la UE que tuvieran ese medicamento autorizado. Para ello, el CHMP evalúa el problema de seguridad con el medicamento o grupo de medicamentos objeto del arbitraje, y emite finalmente un dictamen sobre la necesidad o no de suspender, restringir o modificar las condiciones de uso del medicamento, que luego es refrendado por la Comisión Europea y que debe aplicarse en todos los Estados miembro. 6. La dimensión europea del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso humano (SEFV-H) El conjunto del SEFV-H ha tenido que realizar, particularmente en los últimos años, un esfuerzo de adaptación a las exigencias legales y organizativas que exige nuestra pertenencia a la UE. Ejemplo paradigmático de ello han sido las modificaciones que han sido necesarias en la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de Reacciones Adversas) y como consecuencia en los procedimientos de trabajo de los Centros del SEFV-H, para ajustarse por los estándares internacionales, así como para integrar las notificaciones procedentes de la industria farmacéutica, cuyo último paso ha sido la notificación por vía electrónica. Este desarrollo permite que, actualmente, todos los casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos ocurridos en España sean incorporados y evaluados en el seno del SEFV-H con los mismos estándares de calidad de la información, independientemente de quién y cómo han sido notificados, y que a su vez puedan estar a disposición de todas las autoridades reguladoras europeas en la base Eudravigilance. Además, el SEFV-H aporta a otros países de la UE que están desarrollando sus Sistemas de Farmacovigilancia la experiencia de un sistema descentralizado en funcionamiento, con Centros de Farmacovigilancia cercanos a los potenciales notificadores y conocedores de la realidad asistencial de su ámbito de actuación. Finalmente, es necesario destacar el papel del SEFV-H en la identificación y evaluación de problemas de seguridad que han servido para establecer LA DIMENSIÓN EUROPEA DE LA FARMACOVIGILANCIA 179 medidas reguladoras en el contexto actual europeo. Ejemplos relevantes como los de infliximab8, cerivastatina9, nimesulida10, veraliprida11, o carisoprodoll2 lo demuestran. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO L 311 de 28.11.2001, p. 67). Versión consolidada, en: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/dir_2001_83_cons/dir2001_83_cons_20081230_es.pdf Real Decreto 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 262, de 1 de noviembre de 2007) (http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2007_1982-2008-1.pdf) Reglamento (ce) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la agencia europea de Medicamentos (DO L 136 de 30.4.2004, p. 1). En: http://ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_es.pdf Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use (version September 2008). (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol9/pdf/vol9a_09-2008_en.pdf) Eudravigilance Expert Working Group (EV-EWG). Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system. Date of coming into effect: 26 Dec 2008. (http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_g uideline/2009/11/WC500011434.pdf). Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the CHMP Pharmacovigilance Working Party (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Other/2010/02/WC500073703.pdf) 180 7. Maciá MA Heads of Medicines Agencies. Working Group on PSUR synchronisation (http://www.hma.eu/80.html). 8. Infliximab. Nota Informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre el riesgo de infección tuberculosa asociada a infliximab (Remicade ®) 21 Dic 2000. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/infliximab.htm) 9. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Cerivastatina y casos de Rabdomiolisis. 2001/03. 30 de mayo de 2001 Cerivastatina y casos de rabdomiolisis. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/cerivastatina.htm) 10. Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Nimesulida 2002/03. 6 de mayo de 2002. Nimesulida (Guaxan®, Antifloxil®): suspensión cautelar de comercialización. (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/nimesulida.htm) 11. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre Veraliprida 2005/11. 20 de mayo de 2005. Suspensión de comercialización de veraliprida (Agreal®) (efectiva el 15 de junio de 2005). (http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/ veraliprida.htm) 12. Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios sobre la suspensión de comercialización de Carisoprodol (Mio-Relax®, Relaxibys®) 2007/18. 4 de diciembre de 2007 (efectiva a partir del 1 de junio de 2008) (http://www.aemps.es/actividad/alertas/uso Humano/seguridad/carisoprodol-dic07.htm) 13 La actividad científica del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Hidalgo A Este capítulo no pretende ser exhaustivo en sus contenidos. Tampoco hacer un juicio a la actividad de la farmacovigilancia española y mucho menos a sus practicantes. Pretende ofrecer una lectura de la misma y plantear la dimensión de sus logros científicos. También pretende trascender las singularidades y distintas sensibilidades y orientaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) y considerar su actividad como empeño de grupo y no de partes. No obstante, en ocasiones y para algunos análisis, es inevitable la alusión a las partes para suscitar reflexiones. 1. Actividades del sistema Le haríamos un flaco favor a la farmacovigilancia limitándonos exclusivamente al objetivo declarado en el párrafo anterior por lo que, aunque sólo sea testimonialmente, deben quedar recogidos algunos aspectos de sus actividades propias. Entre ellas se encuentran: a) Labor formativa. La mayoría de los libros de texto de farmacología (con orientación fundamental o clínica) han incorporado algún 182 Hidalgo A capítulo dedicado a la descripción de objetivos, conceptos y metodología de trabajo en Farmacovigilancia, lo que supone una consolidación de la misma. Por esta razón, todos los estudiantes de buena parte de las titulaciones de Ciencias de la Salud y de la Vida reciben una instrucción general. Así mismo, diferentes farmacólogos han auspiciado, como esfuerzo personal o colectivo, la edición de libros monográficos sobre farmacoepidemiología y / o farmacovigilancia1-3. Existe también una interesante oferta formativa de posgrado mayoritariamente bajo la forma de títulos propios de algunas universidades o formando parte de másteres oficiales que pueden ser la base para una formación específica en farmacoepidemiología y farmacovigiancia. Por otra parte, la AEMPS y el SEFV-H organizan cursos de formación en el manejo de bases documentales nacionales y participan en cursos de formación organizados por otras entidades públicas u organizaciones profesionales. Una apreciable labor formativa se ejerce en las Jornadas de Farmacovigilancia que se organizan periódicamente por los Centros de Farmacovigilancia con el apoyo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y de las Comunidades Autónomas (CCAA). En todo caso, falta por definir el perfil adecuado para un profesional / técnico en farmacovigilancia, cuál es el programa idóneo de formación, cómo ejecutarlo, qué reconocimiento ha de tener más allá del académico, qué formas de colaboración pueden establecerse entre todos los implicados y si es posible y deseable una estructura formativa estable. b) Contribución a la labor reguladora. Es sin duda una de las principales funciones del SEFV-H: evaluar las notificaciones, analizar los datos de FEDRA y las publicaciones relacionadas con la materia e identificar asociaciones de medicamentos y reacciones adversas que, tentativamente, deben evitarse o alertar sobre una vigilancia más exhaustiva. Una parte significativa de las publicaciones emergidas del SEFV-H tienen que ver con este motivo. LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO c) 2. 183 Labor informativa. La actividad en este campo es tan importante como que a través de estas acciones se aporta, a los profesionales sanitarios y a los usuarios, información sobre medidas adoptadas relacionadas con la seguridad de los medicamentos. Es, junto con la anterior, garante de la eficacia de las actuaciones que justifican al SEFV-H. ¿Debe ser la publicación científica una actividad relevante del SEFV-H? Una opinión muy extendida es que el papel más importante del SEFVH y de los órganos competentes de los que depende es mantener un buen nivel de seguridad en el uso de los medicamentos disponibles. Y así es. El primer beneficiario de la actuación de la Farmacovigilancia debe ser el entorno donde son detectados los problemas de seguridad de medicamentos por lo que el objetivo principal ha de ser utilizar dispositivos de alerta eficaces dirigidos al profesional sanitario y al usuario y asegurarse, mediante estudios y otras intervenciones, de que sus mensajes son interpretados adecuadamente e incorporados tanto a la práctica profesional como a su acervo cultural. Si bien esto es así, estimamos que la actividad científica y la difusión de sus resultados son necesarias por una serie de razones: a) El SEFV-H ya está maduro y estas actividades las realiza habitualmente y con solvencia como demuestra su historia. b) El marco regulador está establecido y su implantación a nivel autonómico es un hecho. Además, los profesionales de las CCAA responsables de las acciones de Farmacovigilancia están cualificados para incorporar la actividad de investigación en seguridad de los medicamentos a sus tareas cotidianas, si bien pueden requerir complementos de metodología específica. c) El SEFV-H tiene un número significativo de líderes científicos y potenciales dinamizadores que pueden contribuir a elevar el nivel científico de la ciencia española en materia de farmacovigilancia. 184 Hidalgo A d) El sistema español de ciencia y tecnología puede acoger convocatorias relacionadas con las actividades de Farmacovigilancia. En consecuencia, es una responsabilidad que el SEFV-H debe asumir, promover e incorporar a su quehacer cotidiano en todos sus ámbitos de actuación. Sin duda, de esta actividad se derivarán beneficios para el manejo de los medicamentos, para mejorar su perfil beneficio – riesgo y para la adopción de medidas reguladoras. Entre otras posibles razones para potenciar la investigación en el SEFV podemos citar las siguientes: — Explotación de los datos del sistema. Es la actividad más frecuente a juzgar por las publicaciones realizadas por los miembros del SEFV-H. Esta actividad puede potenciarse mediante el acceso a bases de datos internacionales. — Generación de señales — Búsqueda y elaboración de hipótesis de trabajo — Publicar en los medios de consulta habituales de los colectivos profesionales. — Difusión y promoción de cultura científica en materia de medicamentos. — Creación de masa crítica en el ámbito sanitario y social. Estas actividades que forman parte del quehacer académico deben ser asumidas también por los órganos de gestión sanitaria y asociados a las actividades propias del funcionamiento administrativo. Incrementos presupuestarios discretos pueden contribuir a incrementar de forma importante la actividad científica en la Farmacovigilancia española si, además, se utiliza todo el potencial que tienen y se dinamiza el entorno. Corresponde a las administraciones central y autonómicas tomar las medidas oportunas. 3. La contribución de la farmacovigilancia a la ciencia española En este momento, la actividad científica española supone el 3,02% de la producción científica mundial4 con un crecimiento muy superior a la inver- LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 185 sión realizada. No obstante, el impacto relativo de la ciencia española es mucho más discreto y, aunque continúa creciendo, aún se encuentra en un discreto 0,79% para la farmacología ó el 0,96% para la medicina clínica. Por ámbitos de producción, la enseñanza superior aporta el 62%, el sector sanitario el 23%, la administración (Organismos Públicos de Investigación y otros centros propios de la administración) el 25%, la empresa el 3%, las Instituciones Privadas sin ánimo de lucro el 3% y otros el 1%. La medicina clínica ocupa el primer lugar de la producción científica en número de documentos si bien 17 de las 23 áreas temáticas tienen mayor producción porcentual sobre los documentos generados en su área a nivel mundial y sólo 5 están por debajo. Es decir, la medicina clínica produce muchos documentos pero su producción relativa es inferior a la de muchas áreas científicas nacionales. Los términos se invierten si estimamos el impacto relativo en la ciencia mundial. En este caso, el área de medicina clínica se encuentra por delante de 17 áreas temáticas pero no alcanza el nivel mantenido tradicionalmente por la física, la química, la ingeniería, la agricultura o las ciencias de los materiales que son las áreas nacionales de mayor impacto a nivel mundial. A falta de un estudio riguroso, parece apreciarse que: a) La contribución de las publicaciones en farmacovigilancia es porcentualmente pequeña en comparación con el número de publicaciones del área temática “farmacología”. b) Estas publicaciones aparecen cronológicamente más tarde en las bases de datos, tienen su origen mayoritario, como en el caso de la farmacología en facultades, hospitales universitarios e institutos específicos de farmacología o farmacoepidemiología. Esto explica en buena parte el reducido número de publicaciones dado que en las Agencias y otros Organismos Públicos que sostienen el SEFV-H la actividad de gestión tiene un peso muy elevado. c) Existe un escaso número de revistas monográficas por lo que las publicaciones están dispersas en revistas de medicina clínica, farmacología clínica y epidemiología. d) El número de investigadores en esta materia es reducido por lo que su masa crítica es limitada, así como el número y magnitud de los problemas que pueden analizarse. No obstante, un dato importante y una buena noticia es que también se producen publicaciones de seguridad de medicamentos desde fuera del SEFV-H, lo que sugiere el interés en el tema entre los profesionales sanitarios, interés que debería ser potenciado. 186 Hidalgo A Figura 1. Evolución temporal del número de publicaciones relacionadas con seguridad de los medicamentos producidos por la actividad científica de los miembros del SEFV-H. 4. La actividad científica del SEFV-H La muestra utilizada para la selección de artículos representativos de la actividad del SEFV-H se ha limitado a las publicaciones de sus miembros actuales o pasados pero no ha incluido publicaciones de profesionales ajenos al sistema. Es, por tanto, una muestra forzosamente reducida a 55 títulos, poco más de 2 al año en la historia de la farmacovigilancia española. Las publicaciones llevan un ritmo creciente desde que surgió la primera en 1982. Agrupadas por quinquenios, la figura 1 muestra cómo en el 80-84 sólo hay 1, en el siguiente 4, y luego 7, 8, 14 y, por último, 22 en el período 2004-2009. Es, por tanto, un área temática en expansión que sin duda va a crecer cuantitativa y cualitativamente. El origen geográfico de estas publicaciones muestra que la Comunidad Autónoma más productiva es Cataluña seguida por Castilla y León, Asturias, País Vasco, Canarias, Andalucía, Extremadura, Castilla-La Mancha y Comunidad Valenciana, lo que supone que casi la mitad de la Comunidades Autónomas no generan publicaciones en el ámbito de la Farmacovigilancia. De la AEMPS, concretamente de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia, han surgido un número notable de publicaciones (fig. 2). LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 187 Figura 2. Distribución por CCAA de la actividad científica del SEFV-H. Algunas publicaciones han sido atribuidas a más de una CA por tratarse de trabajos en colaboración. Los temas que han abordado los investigadores españoles pueden incluirse en dos grandes bloques: 1) organización y metodología y 2) generación de señales y toma de decisiones. Cabe resaltar que un número considerable de estas publicaciones están relacionadas con descripción de casos o series de casos y los resultantes del análisis de la base de datos FEDRA para dar respuesta a diferentes preguntas. En cambio, las publicaciones referidas a estudios son muy limitadas: sólo fueron identificados 2 estudios piloto, 2 de casos y controles, otros 2 observacionales y 1 estudio de cohortes. Por último, el análisis de la colaboración entre investigadores en las publicaciones nos permite afirmar que es muy escasa. Sólo pueden identificarse 3 artículos de colaboración entre investigadores de diferentes Centros Autonómicos lo que sugiere que, si bien el sistema está descentralizado y coordinado en cuanto a sus procedimientos, no hay problemas de investigación comunes a todo el SEFV-H sino que la identificación y abordaje de los mismos es muy autónoma de cada centro y bien pudiera darse, en gran medida, fuera del mismo. Un dato indicativo de esta singularidad es que hay más publicaciones de colaboración internacional, mayoritariamente con investigadores franceses, que nacional. Entendemos que debe corregirse tan precario índice de colaboración. Decíamos antes que existe un número apreciable de líderes científicos y dina- 188 Hidalgo A mizadores en la farmacovigilancia nacional que pueden contribuir de forma decisiva al abordaje de problemas de complejidad creciente. Desperdiciar la valía de estas personas puede tener un precio excesivo para el futuro científico de la farmacovigilancia nacional. Antes bien, debe ponérselas a la cabeza de empresas ambiciosas, de estudios a largo plazo y de propuestas de hipótesis novedosas y arriesgadas en cuya elaboración y desarrollo puedan y deban participar todos los elementos del sistema y se fomente la colaboración internacional. 5. Internacionalización de las publicaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia Se entiende por internacionalización de una actividad científico-técnica, la difusión exterior de los conocimientos y resultados de investigación acuñados por los científicos de un país concreto. La ciencia española es objeto frecuente de este tipo de estudios desde diferentes ópticas y por diferentes grupos de trabajo. Las conclusiones, muy generales e incluyendo todos los ámbitos del conocimiento, indican que la ciencia española, en el último cuarto del siglo XX ha crecido a un ritmo acelerado y por encima de la media europea fruto, sobre todo, de: a) los planes nacionales de I+D, b) la definición de políticas científicas, c) el crecimiento del número de universidades y Organismos Públicos de Investigación, d) el incremento del número de investigadores e) unos presupuestos paulatinamente crecientes, aunque con altibajos y f) la recuperación de políticas de movilidad. Naturalmente que pueden citarse más factores contribuyentes, como la creación, desarrollo y actividad de múltiples sociedades científicas o el papel de los grupos editoriales. Sin embargo, sin la contribución de los primeros factores, estos últimos hubieran tenido un éxito más que dudoso. Puede decirse que la actividad investigadora del SEFV-H tiene un elevado nivel de internacionalización dado que sólo 1 de las publicaciones recuperadas no se encuentra en revistas de difusión internacional y otras 13 están en publicaciones nacionales pero que figuran en bases de datos internacionales por lo que pueden ser consultadas por científicos de otros países (fig. 3). LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 189 Figura 3. Distribución de las publicaciones científicas del Sistema Español de Farmacovigilancia según su nivel de difusión. Bibliografía 1. 2. 3. 4. Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. 2ª edición. Masson-Salvat. 1993. Carvajal García-Pando A. Farmacopeidemiología. Universidad de Valladolid. 1993. Rodríguez Sasain JM, Aguirre C. Farmacovigilancia. Universidad del País Vasco. 2004. Gómez I, Sancho R, Bordons M, Fernández MT. La I+D en España a través de publicaciones y patentes. En: Radiografía de la investigación pública en España. Sebastián J, Muñoz E (eds). Biblioteca Nueva, 2006, pp 275-302. SECCIÓN II. CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y ESTRUCTURALES DEL SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO 14 La farmacovigilancia en España: organización, metodología y generación de señales Desde su creación hasta la actualidad el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano ha mantenido una productividad científica constante, que se ha plasmado en múltiples publicaciones en revistas médicas nacionales e internacionales. Para la edición de este libro los coordinadores hemos seleccionado un total de 35 artículos, quizás los más relevantes, como reflejo de esa actividad científica. Se han dividido en dos apartados: metodológicos y asociados a la generación de señales. Junto a las referencias hemos incluido, cuando estaban disponibles, sus resúmenes. Esperamos que esta iniciativa sirva para difundir la labor científica realizada y para orientar a las personas que inician su formación en farmacovigilancia. 1. Organización y metodología • Laporte JR, Porta M, Capellà D, Frati ME. Voluntary reporting of adverse reactions to drugs. Med Clin (Barc) 1982;79:287-91. • Sanz E, Artiles R, Boada J. Comparison of 6 decision algorithms used in the diagnosis of causality in adverse drug reactions. Therapie 1987;42:51-5. LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 194 • de Abajo FJ, Frías J, Lopo CR, Garijo B, Castro MA, Carcas A, et al. Adverse reactions to drugs as a reason for consulting the emergency services of a general hospital. Med Clin (Barc) 1989; 92:530-5. The reports from the emergency service of La Paz General Hospital were daily reviewed for 4 months to investigate the number of consultations which, on the judgement of the physician on care, were due to adverse reactions to drugs. An overall number of 11,326 patients consulted. In 438 (3.9%) it was considered that the consultation was due to one or more definite, likely or possible adverse drug reactions. In 69 patients (15.8%), the reactions were considered to be severe, and 54 (12.3%) required admission; 59 reactions (13.4%) were moderate, and 310 (70.8%) were mild. The most common localizations were the skin and its appendages (37.7%) and gastrointestinal tract (25.3%). The most commonly implicated pharmacologic groups were analgesic and non-steroidal anti-inflammatory drugs (33.6%) and antimicrobials (22.1%). The incidence of adverse reactions was significantly higher in women (4.4% vs 3.3% in males, p less than 0.01). Depending on the age groups (14-29, 3059, greater than or equal to 60 years) the incidence of nonallergic adverse reactions was significantly higher in patients aged 60 years or more (1.5%, 2%, 2.9%; chi 2 = 15.2, gl = 2, p less than 0.001). In presumably allergic adverse reactions, the incidence was significantly higher among those under 30 years (2.9%, 2.2%, 0.5%; chi 2 = 50.2; gl = 2, p less than 0.0001). The incidence of severe adverse reactions was significantly higher in patients over age 60 years (0.2%, 0.6%, 1.2%, chi 2 = 29.2, gl = 2, p less than 0.001). In 32% of cases the adverse reactions might have been prevented. • Laporte JR, Capellà D. The Spanish drug surveillance system. Med Clin (Barc) 1994;103:335-6. • Aguirre C, Haramburu F. Official systems of Pharmacovigilance in France and in Spain. Comparisons of spontaneous reporting in two regional centers: Pays Basque and Bordeaux. Therapie 1995;50:563-9. This report compares the drug surveillance systems in France and Spain. The Spanish causality assessment method is explained. The LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 195 Spanish and French drug surveillance systems are rather similar, but with some variations in the data analysis and differences between causality algorithms used. Spontaneous reporting in two drug surveillance centres, Aquitaine (Bordeaux, France) and in the Spanish Basque Country (SBC) (type of reports, reporting form) is compared. Reports received by the two centres during the year 1992 are presented. The SBC Centre has received more reports and differences in the source and type of effects were observed. • Montero D, Madurga M, Palop R, Martín-Serrano G, De Abajo FJ. Organisation of Spanish Pharmacovigilance in the multinational situation: an overview. Drug Inform J 1997; 31:889-93. • Álvarez-Requejo A, Carvajal A, Bégaud B, Moride Y, Vega T, Arias LH. Under-reporting of adverse reactions. Estimate based on a spontaneous scheme and a sentinel system. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483-8. Spontaneous reporting is the most common method used in pharmacovigilance and the best one to generate signals on new or rare adverse drug reactions (ADRs). Under-reporting is a major drawback of this system. The objective of this study was to quantify the extent of under-reporting in general practice and to assess the factors which influence it.Details of ADRs collected through a short intensive survey were compared with primary care spontaneous reports received by the Castilla y Leon Regional Pharmacovigilance Centre during a 12-month reference period. The survey was undertaken by a random sample of 146 general practitioners (GPs), providing care to 149,487 people. The pharmacovigilance centre received reports concerning the whole regional population (2.5 million) covered by primary health care. The under-reporting coefficient (U) was estimated as the ratio between the number of effects observed by physicians in the survey and those spontaneously reported to the pharmacovigilance centre. The overall under-reporting rate was 1144 [95% confidence interval (CI): 928-1409]. Under-reporting was greater for psychiatric (2119; 945-4752) and gastrointestinal (1946; 1424-2659) disorders. Severe effects were more reported (U = 605; 151-2431) LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 196 than moderate (863; 473-1575) and mild (1209; 973-1503) ones. The under-reporting rate was lower for drugs recently marketed (706; 406-1230) and slightly lower for unlabelled effects (1031; 641-1657) The under-reporting rate of ADRs is considerable, though not homogeneous for the different cases. This should be taken into account when comparing adverse effects (AEs) for different drugs. Underreporting seems to be positively selective, as it involves mainly the less severe and better-known effects, preserving the value of spontaneous reporting for signal detection. • Morales-Olivas FJ, Martínez-Mir I, Ferrer JM, Rubio E, Palop V. Adverse drug reactions in children reported by means of the yellow card in Spain. J Clin Epidemiol 2000; 53:1076-80. To analyze the case reports concerning children (14 years or younger) in the Spanish Pharmacovigilance System over a 10-year period (1982-1991). The study of 1419 reports of adverse drug reaction (9.8% of all those received) showed the most commonly involved organs and systems to be the skin, digestive tract, and nervous system (62.8%). The most commonly involved pharmacological groups were antibiotics, respiratory medications, and vaccines (69%). The absolute number of reports is higher in children between 1 and 4 years of age (37.9%). There were more reports among males than in females. Less than 5% of the reports notified directly life-threatening or fatal reactions. Adverse drug reactions are not common in pediatric patients, and most are mild. However, due to limitations of clinical trials in children, pharmacoepidemiological studies may be the only source of information on the benefit-risk profile of drugs received by these patients, and as such require special attention. • de Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous reporting. Inter J Pharmaceutical Medicine 2005;19:209-18. • Vallano A, Cereza G, Pedrós C, Agustí A, Danés I, Aguilera C, et al. Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse reactions in the hospital. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:653-8. LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 197 To describe the opinions of hospital physicians concerning problems regarding the spontaneous reporting of adverse drug reactions (ADRs) and ways to solve them. A qualitative study was carried out. Fifteen focus groups were conducted among physicians working in a tertiary teaching hospital. A total of 208 physicians from different medical specialities participated. The focus group discussions were recorded by three different observers and the transcripts of each session were analysed for issues and themes emerging from the text. Four types of obstacles to spontaneous reporting were considered particularly important: (i) problems with the ADR(S) diagnosis; (ii) problems with the usual workload and lack of time; (iii) problems related to the organization and activities of the pharmacovigilance system; (iv) and problems related to potential conflicts. The potential solutions suggested for improving spontaneous reporting were to define the kind of ADR(S) which should be reported, to facilitate an easy contact and quick access to the hospital pharmacovigilance system, to facilitate information and support for reporting and feedback of pharmacovigilance activities. The perception of the different obstacles by the hospital physicians is an important factor in determining the causes of the underreporting of ADRs and addressing these obstacles could lead to an improvement in spontaneous reporting. A closer relationship between the doctors and the pharmacovigilance centre is suggested as a means of solving these problems. More information is needed to improve the spontaneous reporting of ADR(S) in specialized healthcare. • Esteban Calvo C, Ibáñez Ruiz C, Salgueiro Vázquez E, Manso Rodríguez G. Impact of the spanish pharmacovigilance system recommendations on the publication of cases of adverse drug reaction. Aten Primaria 2008;40:555-8. To assess the impact of the recommendations that, the Technical Committee of the Spanish Pharmacovigilance System sent, in 2004, to the editors of Spanish medical journals on the minimum information required for publication of adverse drug reaction case reports. National suspected adverse drug reactions database (FEDRA). Published adverse drug reaction reports registered in FEDRA, LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 198 published in the years before (2003) and after (2005) the recommendations were issued. The following data elements were analysed: sex, age, dose, disease treated with the suspected drug, length of treatment and adverse drug reaction, temporal sequence, withdrawal effect, and alternative causes. The results of the 2 years were compared. The information in the case reports published between years 2003 and 2005 was not significantly different. The data elements more often incomplete were dose, length of treatment, as well as length of adverse reaction. Approximately one third of the published case reports included full information. There seems to be a need to improve the data elements content of published adverse drug reactions case reports, so that such documentation can contribute to improve the assessment of alert signals. • Pedrós C, Vallano A, Cereza G, Mendoza-Aran G, Agustí A, Aguilera C, et al. An intervention to improve spontaneous adverse drug reaction reporting by hospital physicians: a time series analysis in Spain. Drug Saf 2009;32:77-83. Spontaneous reporting of adverse drug reactions (ADRs) in hospitals is scarce and several obstacles to such reporting have been identified previously. To assess the effectiveness of a multifaceted intervention based on healthcare management agreements for improving spontaneous reporting of ADRs by physicians in a hospital setting. In 2003, the spontaneous reporting of ADRs was included as one of the objectives of hospital physicians at the Vall d’Hebron Hospital, Barcelona, Spain, within the context of management agreements between clinical services and hospital managers. A continuous intervention related to these management agreements, including periodic educational meetings and economic incentives, was then initiated. We carried out an ecological time series analysis and assessed the change in the total number of spontaneous reports of ADRs, and the number of serious ADRs, unexpected ADRs, and ADRs associated with new drugs between a period previous to the intervention (from 1998 to 2002) and the period during the intervention (from 2003 to 2005). A time series analysis with ARIMA (Auto-Regressive Integrated Moving Average) models was performed. The median number of reported ADRs per year increased from 40 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 199 (range 23-55) in the first period to 224 (range 98-248) in the second period. In the first period, the monthly number of reported ADRs was stable (3.47 per month; 95% CI 1.90, 5.03), but in the second period the number increased progressively (increase of 0.74 per month; 95% CI 0.62, 0.86). In the second period, the proportion of reported serious ADRs increased nearly 2-fold (63.1% vs 32.5% in the first period). The absolute number of previously unknown or poorly known ADRs increased 4-fold in the second period (54 vs 13 in the first period). There was also an increase in the absolute number of suspected pharmacological exposures to new drugs (97 vs 28) and in the number of different new drugs suspected of causing ADRs (50 vs 19). A continuous intervention based on healthcare management agreements with economic incentives and educational activities is associated with a quantitative and qualitative improvement of spontaneous reporting of ADRs by hospital physicians. 2. De la generación de señales a la toma de decisiones • Capellà D, Laporte JR, Castel JM, Tristán C, Cos A, Morales-Oliva FJ. Parkinsonism, tremor, and depression induced by cinnarizine and flunarizine. Br Med J 1988;297:722-3. • Capellà D, Torres F, Avila P, Moreno V, Laporte JR. Cough caused by angiotensin-converting enzyme inhibitors. A series of cases collected by spontaneous notification of adverse reactions. Med Clin (Barc)1991;96:126-8. Cough is one of the possible untoward adverse drug effects of angiotensin converting enzyme inhibitors. We describe the available information on 50 cough episodes attributable to captopril and 18 episodes attributable to enalapril reported to the Spanish Drug Surveillance System. Cough represented 37% and 39% of the reports of side effects of captopril and enalapril, respectively. There was a remarkable female predominance among the patients with cough. Cough developed at very low doses (15 mg of captopril and 5 mg of LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 200 enalapril daily), although the patients on captopril who developed cough were receiving higher doses than those who presented other side effects. A high proportion of patients (29%) continued with the drug for more than six months after cough had developed, suggesting the need for a wider knowledge of this side effect. • Bakke O, Manocchia M, de Abajo FJ, Kaitin K, Lasagna L. Drug safety discontinuations in the United Kingdom, the United States and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther 1995;58:108-17. The objective of the present study was to compare the number of new chemical entities (NCEs) and new biologicals entities (NBEs) approved for marketing during the period 1974 through 1993 in the United Kingdom, the United States, and Spain that were subsequently discontinued (removed from the market, withdrawn, or whose license was allowed to lapse) while a question of safety existed. Of the products approved during the two decades of the study period, a total of 29 drugs were subsequently discontinued for safety reasons in at least one of the three countries (United Kingdom: 20 safety discontinuations; United States: 10; and Spain: 16). These represent 3% to 4% of all drugs introduced in these countries, an increase compared to the period from 1964 through 1983, when approximately 2% of all NCEs were discontinued for safety reasons. The therapeutic classes most commonly associated with safety discontinuations were the nonsteroidal anti-inflammatory drugs (nine drugs), vasodilators (four drugs), and antidepressants (three drugs). U.S. companies or their foreign subsidiaries were involved as originators (patent-holders and/or developers) of approximately 40% of the drugs discontinued for safety reasons. • de Abajo FJ, Rodríguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. Br Med J 1999;319:1106-9. To examine the association between selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal bleeding. DESIGN: Population based case-control study. General practices included in the UK LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 201 general practice research database. Subjects: 1651 incident cases of upper gastrointestinal bleeding and 248 cases of ulcer perforation among patients aged 40 to 79 years between April 1993 and September 1997, and 10 000 controls matched for age, sex, and year that the case was identified. Review of computer profiles for all potential cases, and an internal validation study to confirm the accuracy of the diagnosis on the basis of the computerised information. Current use of selective serotonin reuptake inhibitors or other antidepressants within 30 days before the index date. Current exposure to selective serotonin reuptake inhibitors was identified in 3.1% (52 of 1651) of patients with upper gastrointestinal bleeding but only 1.0% (95 of 10 000) of controls, giving an adjusted rate ratio of 3.0 (95% confidence interval 2.1 to 4.4). This effect measure was not modified by sex, age, dose, or treatment duration. A crude incidence of 1 case per 8000 prescriptions was estimated. A small association was found with non-selective serotonin reuptake inhibitors (relative risk 1.4, 1.1 to 1.9) but not with antidepressants lacking this inhibitory effect. None of the groups of antidepressants was associated with ulcer perforation. The concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors with non-steroidal antiinflammatory drugs increased the risk of upper gastrointestinal bleeding beyond the sum of their independent effects (15.6, 6.6 to 36.6). A smaller interaction was also found between selective serotonin reuptake inhibitors and low dose aspirin (7.2, 3.1 to 17.1). Selective serotonin reuptake inhibitors increase the risk of upper gastrointestinal bleeding. The absolute effect is, however, moderate and about equivalent to low dose ibuprofen. The concurrent use of non-steroidal antiinflammatory drugs or aspirin with selective serotonin reuptake inhibitors greatly increases the risk of upper gastrointestinal bleeding. • de Abajo, Alvarez-Requejo A, Ayani I, Carrillo JA, Carvajal A, Castillo JR, et al. Safety of meningococcal A and C vaccine. Data from the Spanish drug surveillance system. Meningococcal Vaccine Research Group of the Spanish System of Drug Surveillance. Gac Sanit 1999;13:462-7. Data on meningococcal vaccines safety are scanty. In 1997 several vaccination campaigns took place in Spain. Thus, this situation was LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 202 used to improve our knowledge about the safety profile of this vaccine. An inquiry was carried out to the Regional Centers of the Spanish Pharmacovigilance System to know the number of vaccinated people and the type and number of suspected cases of adverse reactions. There were 133 identified cases of suspected adverse reactions associated with meningococcal A and C vaccine until June 1st, 1998. Most of them affected the skin (25,3%) or nervous system (similar proportion). Those of allergic reactions accounted for 35,2%. Two cases were considered as severe, although they were resolved without secuelae. Serious risks were not detected. The Spanish Pharmacosurveillance System as an epidemiological surveillance resource has been useful to know the safety problems associated with antimeningococcal vaccine in the community. • Ibañez L, Ballarín E, Perez E, Vidal X, Capella D, Laporte JR. Agranulocytosis induced by pyrithyldione, a sedative hypnotic drug. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:761-4. Pyrithyldione, a sedative-hypnotic drug with a poor clinical pharmacological development, was associated with anecdotal cases of agranulocytosis in the 1940s in the USA, in the 1960s and 1970s in the ex-Democratic Republic of Germany and in the 1980s in Japan. We describe the estimation of the risk of agranulocytosis associated with its use in Spain, which led to its withdrawal from the market. In collaboration with the haematology units of all the hospitals in a defined area (3.3-3.9 x 10(6) inhabitants), all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic criteria were identified. Each case defined as an episode of agranulocytosis - was reviewed by a haematologist without knowledge of previous drug exposures. Cases and age-, gender- and hospital-matched controls were interviewed with a structured questionnaire about previous drug exposures. In addition, in order to estimate the risk of pyrithyldione-associated agranulocytosis through a case-population approach, its consumption among the cases was compared with its consumption among the general population. After a follow-up of 66.5 x 10(6) person-years, 330 cases of agranulocytosis (230 community cases) were assembled. Reliable information on previous exposures was obtained for LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 203 204 cases. They were compared with 1314 controls. Eleven patients (14 cases, 6.9%) and zero controls had been exposed to pyrithyldione. The adjusted OR was 200.11 (CI 95% 22. 62-infinity). All patients were female; none had a fatal outcome; three exhibited positive rechallenge; and all had concomitantly taken other drugs. Although pyrithyldione was a prescription-only medicine, only 8% had been dispensed with medical prescriptions. Assuming the worst case, i.e. that all the exposed cases could be attributed to pyrithyldione, the incidence was 35.6 cases per 100, 000 patient-years (95% CI, 18.9-60.9), which gives a risk ratio estimate of 109.6 (57.5191.5) if compared with the incidence of agranulocytosis among the non-exposed population [3.26 cases (CI 95% 2.83-3.71) per 10(6) inhabitants and per year]. Pyrithyldione was viewed by pharmacists as a mild hypnotic, and apparently this had conferred to this drug an unjustified image of safety. The National Commission of Pharmacovigilance recommended to the Ministry of Health its withdrawal from the market when eight cases of agranulocytosis had been identified. However, it took more than 2 years to withdraw it, and six additional cases occurred in the study area. This illustrates the need for quick regulatory action when pharmacoepidemiological data suggest an unfavourable benefit/risk ratio. • Castillo JR, Torelló J, Hernandez A. Liver injury caused by ebrotidine: a new example of the utility of the postmarketing surveillance. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:187-9. • Carvajal García-Pando A, García del Pozo J, Sánchez AS, Velasco MA, Rueda de Castro AM, Lucena MI. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. J Clin Psychiatry 2002;63:135-7. Safety profiles of classical and new antidepressants are well established. Hepatotoxicity is known to occur. Recently, several cases of severe hepatic injury associated with the new antidepressants have been reported, prompting us to quantify this risk. To estimate the cumulative incidence of hepatic adverse reactions associated with antidepressants, we used cases of hepatic damage collected via spontaneous reporting and included in the Spanish Pharmacovigi- LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 204 lance System database; for exposure, we have used data from drug sales to the Spanish National Health System. The estimated reported incidence did not show major differences for the antidepressants studied, ranging from 1.28 cases per 100,000 patient-years for sertraline to 4.00 for clomipramine, except for nefazodone, which was the agent that had the highest incidence with 28.96 cases per 100,000 patient-years. The reported incidence of hepatic adverse reactions to nefazodone seems to be higher than that estimated so far. Given the high prevalence of depression and the widespread use of antidepressants, physicians should be alert to the possibility that these medications cause hepatitis and consider early discontinuation of an antidepressant if the condition is suspected. • Macià MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A. Hepatotoxicity associated with nimesulide: data from the Spanish Pharmacovigilance System. Clin Pharmacol Ther 2002;72:596-7. • Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122-7. The long-term safety of therapeutic agents that neutralize tumor necrosis factor (TNF) is uncertain. Recent evidence based on spontaneous reporting shows an association with active tuberculosis (TB). We undertook this study to determine and describe the longterm safety of 2 of these agents, infliximab and etanercept, in rheumatic diseases based on a national active-surveillance system following the commercialization of the drugs. We analyzed the safety data actively collected in the BIOBADASER (Base de Datos de Productos Biológicos de la Sociedad Española de Reumatología) database, which was launched in February 2000 by the Spanish Society of Rheumatology. For the estimation of TB risk, the annual incidence rate in patients treated with these agents was compared with the background rate and with the rate in a cohort of patients with rheumatoid arthritis (RA) assembled before the era of anti-TNF treat- LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 205 ment. Seventy-one participating centers sent data on 1,578 treatments with infliximab (86%) or etanercept (14%) in 1,540 patients. Drug survival rates (reported as the cumulative percentage of patients still receiving medication) for infliximab and etanercept pooled together were 85% and 81% at 1 year and 2 years, respectively. Instances of discontinuation were essentially due to adverse events. Seventeen cases of TB were found in patients treated with infliximab. The estimated incidence of TB associated with infliximab in RA patients was 1,893 per 100,000 in the year 2000 and 1,113 per 100,000 in the year 2001. These findings represent a significant increased risk compared with background rates. In the first 5 months of 2002, after official guidelines were established for TB prevention in patients treated with biologics, only 1 new TB case was registered (in January). Therapy with infliximab is associated with an increased risk of active TB. Proper measures are needed to prevent and manage this adverse event. • Pedrós C, Cereza G, García N, Laporte JR. Liver toxicity of Camelia sinensis dried etanolic extract. Med Clin (Barc) 2003;121:598-9. • de Abajo FJ, Mesenguer CM, Antiñolo G, García Rodríguez LA, Montero D, Castillo JR, et al. Labor induction with dinoprostone or oxytocine and postpartum disseminated intravascular coagulation: a hospital-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2004 191:1637-43. This study was undertaken to test the hypothesis of an association between pharmacologic agents used for labor induction, in particular dinoprostone, and postpartum disseminated intravascular coagulation (DIC). A retrospective hospital-based case-control study. Adjusted odds ratios (AOR) were calculated by a conditional logistic regression. Forty valid cases of postpartum DIC were compared against 197 matched controls. Labor was induced in 17% of controls, and 56% of cases (AOR = 7.2; 95% CI: 2.1-24.6). The association was observed for both dinoprostone (AOR = 6.7; 95% CI: 1.7-26.5) and oxytocin (AOR = 8.4; 95% CI: 1.4-50.9). Other risk factors identified were as follows: a maternal age older than 34 LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 206 years (AOR = 9.5; 95% CI: 2.4-37.7), complications during pregnancy (AOR = 5.5; 95% CI: 1.3-22.8), and a gestational age of over 40 weeks (AOR = 3.5; 95% CI: 1.1-11.1). Such factors were shown to also have an interaction with the induction of labor. Oxytocin augmentation showed a negative association (AOR = 0.1; 95% CI: 0.02-0.4). The absolute risk attributable to induction was estimated in 5 per 10,000 deliveries. The pharmacologic induction of labor is associated with an increased risk of postpartum DIC, regardless the substance used. Although the absolute risk seems to be quite low, the obstetricians should not neglect it, in particular for the special risk groups identified. • Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20. The relative gastrointestinal toxicity of NSAIDs in normal clinical practice is unknown. The aim of this study was to estimate the risk of upper gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs and analgesics, with special emphasis on those agents that have been introduced in recent years. Multicentre case-control study. All incident community cases of upper gastrointestinal bleeding from a gastric or duodenal lesion in patients aged >18 years of age (4309 cases). After secondary exclusions, 2813 cases and 7193 matched controls were included in the analysis. Eighteen hospitals in Spain and Italy with a total study experience of 10,734,897 person-years. Odds ratios of upper gastrointestinal bleeding for each drug, with adjustment for potential confounders. For each individual drug the reference category was defined as those not exposed to the drug. The incidence of upper gastrointestinal bleeding was 401.4 per million inhabitants aged >18 years. Thirty-eight percent of cases were attributable to NSAIDs. Individual risks for each NSAID were dose dependent. Ketorolac was associated with the highest risk estimate (24.7; 95% CI 8.0, 77.0). For newer NSAIDs, the risks were as follows: aceclofenac 1.4 (95% CI 0.6, 3.3), celecoxib 0.3 (95% CI 0.03, 4.1), dexketoprofen 4.9 (95% CI 1.7, 13.9), meloxicam 5.7 (95% CI 2.2, 15.0), nimesulide 3.2 (95% CI 1.9, 5.6) and rofecoxib LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 207 7.2 (95% CI 2.3, 23.0). The risk was significantly increased in patients with a history of peptic ulcer and/or upper gastrointestinal bleeding, and in those taking antiplatelet drugs. NSAID-induced upper gastrointestinal bleeding is a common cause of hospital admission. Apart from the patient’s history of peptic ulcer, its risk depends on the particular drug and its dose, and on concomitant treatments. Our results do not confirm that greater selectivity for COX2 confers less risk of upper gastrointestinal bleeding. • Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005;60:821-9. Reported estimates of the risk of agranulocytosis associated with metamizol have varied by several orders of magnitude. We assessed this association in a large database for the surveillance of blood dyscrasias. Since 1980, all laboratory units of haematology in a defined area (3.3-4.1x10(6) inhabitants) contribute to the ascertainment of all cases of agranulocytosis meeting strict diagnostic criteria. These cases of patients with agranulocytosis and sex-, age-, hospital- and date-matched controls were interviewed using a structured questionnaire about previous drug exposures, and relative risks were calculated for several categories of exposure to metamizol. After a total follow-up of 78.73x10(6) person-years, 273 community cases of agranulocytosis had been found—of which 96 were excluded for various reasons and 177 were included in the case-control analysis—and were compared with 586 matched controls. Thirty cases of agranulocytosis (16.9%) and nine controls (1.5%) had been exposed to metamizol during the week before the index day. The adjusted relative risk was 25.8 [95% confidence interval (CI), 8.479.1], and the attributable incidence was 0.56 (0.4-0.8) cases per million inhabitants and per year. The risk disappeared after more than 10 days since the last dose of metamizol, and it increased with duration of use. Those with agranulocytosis exposed to metamizol had taken the drug for longer periods than the exposed controls. Compared with the cases recently reported from Sweden, the duration of use of metamizol by our exposed cases was substantially shorter, and the use of concomitant medications potentially causing LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 208 agranulocytosis was lower. In our milieu, agranulocytosis attributable to metamizol is rare. Geographical disparities in its risk estimate can be partly explained by differences in its patterns of use, in terms of dose, duration and concomitant medications. • Andrade RJ Lucena MI, Fernández C, Pelaez G, Pachkoria K, García-Ruiz, E, et al., on behalf of the Spanish group for the Study of Drug-Induced Liver Disease. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroentrology 2005;129;512-21. Progress in the understanding of susceptibility factors to drug-induced liver injury (DILI) and outcome predictability are hampered by the lack of systematic programs to detect bona fide cases. A cooperative network was created in 1994 in Spain to identify all suspicions of DILI following a prospective structured report form. The liver damage was characterized according to hepatocellular, cholestatic, and mixed laboratory criteria and to histologic criteria when available. Further evaluation of causality assessment was centrally performed. Since April 1994 to August 2004, 461 out of 570 submitted cases, involving 505 drugs, were deemed to be related to DILI. The antiinfective group of drugs was the more frequently incriminated, amoxicillin-clavulanate accounting for the 12.8% of the whole series. The hepatocellular pattern of damage was the most common (58%), was inversely correlated with age (P < .0001), and had the worst outcome (Cox regression, P < .034). Indeed, the incidence of liver transplantation and death in this group was 11.7% if patients had jaundice at presentation, whereas the corresponding figure was 3.8% in nonjaundiced patients (P < .04). Factors associated with the development of fulminant hepatic failure were female sex (OR = 25; 95% CI: 4.1-151; P < .0001), hepatocellular damage (OR = 7.9; 95% CI: 1.6-37; P < .009), and higher baseline plasma bilirubin value (OR = 1.15; 95% CI: 1.09-1.22; P < .0001). Patients with drug-induced hepatocellular jaundice have 11.7% chance of progressing to death or transplantation. Amoxicillin-clavulanate stands out as the most common drug related to DILI. LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 209 • Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Laporte JR. Population-based druginduced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165: 869-74. Since the publication of a major international case-control study on the risk of agranulocytosis associated with the use of medicines in the 1980s, many new drugs have been introduced in therapeutics. Seventeen units of hematology contribute to the case-control surveillance of agranulocytosis and aplastic anemia in Barcelona, Spain. After a follow-up of 78.73 million person-years, 177 community cases of agranulocytosis were compared with 586 sex-, age, and hospital-matched control subjects with regard to previous use of medicines. The annual incidence of community-acquired agranulocytosis was 3.46:1 million, and it increased with age. The fatality rate was 7.0%, and the mortality rate was 0.24:1 million. The drug most strongly associated with a risk of agranulocytosis was ticlopidine hydrochloride with an odds ratio (OR) of 103.23 (95% confidence interval [CI], 12.73-837.44), followed by calcium dobesilate (OR, 77.84 [95% CI, 4.50-1346.20]), antithyroid drugs (OR, 52.75 [95% CI, 5.82-478.03]), dipyrone (metamizole sodium and metamizole magnesium) (OR, 25.76 [95% CI, 8.39-179.12]), and spironolactone (OR, 19.97 [95% CI, 2.27-175.89]). Other drugs associated with a significant risk were pyrithyldione, cinepazide, aprindine hydrochloride, carbamazepine, sulfonamides, phenytoin and phenytoin sodium, beta-lactam antibiotics, erythromycin stearate and erythromycin ethylsuccinate, and diclofenac sodium. Individual attributable incidences for all these drugs, which collectively accounted for 68.6% of cases, were less than 1:1 million per year. Agranulocytosis is rare but serious. A few drugs account for two thirds of the cases. Our results also provide reassurance regarding the risk associated with a number of newly marketed drugs. • Díaz RL, Gardeazabal J, Manrique P, Ratón JA, Urrutia I, Rodríguez-Sasian JM, et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis 2006;54:239-43. The use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is very popular in spite of their doubtful efficacy and high number of LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 210 generally not serious, but preventable, adverse effects, especially photoallergy. The allergenic potential of different topical NSAIDs was determined by performing a retrospective observational study of the period 1996-2001 and comparing the cases of allergy and photoallergy with the use of each topical NSAID. The diagnoses were obtained from a review of the clinical records of patch/photopatch testing carried out in the dermatology departments of 2 public hospitals in Bizkaia (Spain). The use of the different topical NSAIDs was obtained from invoices sent to the National Health System and the Reporting odds ratio (ROR) and Proportional reporting ratio (PRR) disproportionality estimates of the FEDRA database of the Spanish Pharmacovigilance System. A total of 139 contact reactions to topical NSAIDs were found with ketoprofen being responsible for 28% of the allergies and 82% of the contact photoallergies in spite of not being the most used topical NSAID (third in the ranking, diclofenac was the first). The ROR for ketoprofen was 3.9 (2.4-6.4) and the PRR 3.4 (2.1-5.5), thus confirming the possibility of a warning signal. The results support the need for regulatory action on topical ketoprofen. • Manso G, Thole Z, Salgueiro E, Revuelta P, Hidalgo A. Spontaneous reporting of hepatotoxicity associated with antiandrogens: data from the Spanish pharmacovigilance system. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:253-9. To analyse the type and main features of the hepatotoxicity induced by steroidal and non-steroidal antiandrogens spontaneously reported by physicians, pharmacists and nurses. This analysis could increase the information related to these adverse reactions mainly available from the published isolated cases. Using the Spanish Pharmacovigilance database we searched for spontaneous reports recorded since the date of approval of each antiandrogen up to the present time. We analysed the frequency of liver disorders, the preferred terms coded, the presence of other hepatotoxic drugs, and the characteristics of cases of hepatitis. Liver disorders were the most common adverse reactions associated with flutamide and bicalutamide, but not with cyproterone acetate. ‘Hepatitis’ and ‘cholestatic hepati- LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 211 tis’ were the most frequent terms coded. In 38% of the reports related to cyproterone acetate, 18% of those related to flutamide and 33% of those related to bicalutamide the patient had simultaneously received other hepatotoxic drugs. The disproportionality analysis of hepatitis showed a strong association with flutamide and a weak association with bicalutamide and cyproterone acetate. Mean doses of flutamide and bicalutamide were very close to their defined daily dose (DDD) to treat prostate cancer, although in the case of cyproterone acetate it was slightly higher. The latency period of hepatitis was between 3 and 10 months for the three antiandrogens, and the recovery period was shorter (0.5-3 months). The majority of the reported cases of hepatitis evolved favourably. Our results highlight the hepatotoxic potential of flutamide compared to cyproterone acetate. The data related to bicalutamide should be cautiously considered due to the smaller number of reports. • Duque JM, Ferreiro J, Salgueiro E, Manso G. Hepatotoxicity associated with the consumption of herbal slimming products. Med Clin (Barc) 2007;128:238-9. • Carvajal A, Macias D, Gutierrez A, Ortega S, Sainz M, Martín Arias LH, et al. Gynaecomastia associated with proton pump inhibitors: a case series from the Spanish Pharmacovigilance System. Drug Saf 2007;30:527-31. Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used in the management of peptic ulcer and related symptoms. They have been linked to certain endocrine adverse reactions, including gynaecomastia. The aim of the present study is to investigate the association between the use of PPIs and the development of gynaecomastia. Reports of cases of gynaecomastia that had putatively been induced by PPIs and that had been collected by the Spanish Pharmacovigilance System via the ‘yellow card’ scheme were analysed. Reporting odds ratios (RORs) were calculated as a measure of disproportionality. Twenty-four cases of gynaecomastia associated with PPIs were identified in the database of the Spanish Pharmacovigilance System. Overall, there was a clear temporal sequence of events in all cases and the adverse LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 212 effect disappeared after drug withdrawal in most of the cases; 14 patients were also receiving other drugs at the time of the adverse effect. The ROR for omeprazole exposure versus no exposure, but not that for other PPIs, showed a statistically significant elevation (ROR adjusted for age 5.23; 95% CI 3.32, 8.26). Considering the widespread use of PPIs, gynaecomastia may affect a large number of patients. In most cases, the condition seems to be reversible with drug withdrawal. Doctors should be aware of this potential adverse reaction when prescribing PPIs to their patients over long periods of time. • Boada JN, Boada C, García-Sáiz M, García M, Fernández E, Gómez E. Net efficacy adjusted for risk (NEAR): a simple procedure for measuring risk: benefit balance. Plos One 2008;3:3580-6. Although several mathematical models have been proposed to assess the risk:benefit of drugs in one measure, their use in practice has been rather limited. Our objective was to design a simple, easily applicable model. In this respect, measuring the proportion of patients who respond favourably to treatment without being affected by adverse drug reactions (ADR) could be a suitable endpoint. However, remarkably few published clinical trials report the data required to calculate this proportion. As an approach to the problem, we calculated the expected proportion of this type of patients. Theoretically, responders without ADR may be obtained by multiplying the total number of responders by the total number of subjects that did not suffer ADR, and dividing the product by the total number of subjects studied. When two drugs are studied, the same calculation may be repeated for the second drug. Then, by constructing a 2 x 2 table with the expected frequencies of responders with and without ADR, and non-responders with and without ADR, the odds ratio and relative risk with their confidence intervals may be easily calculated and graphically represented on a logarithmic scale. Such measures represent “net efficacy adjusted for risk” (NEAR). We assayed the model with results extracted from several published clinical trials or meta-analyses. On comparing our results with those originally reported by the authors, marked differences were found in some cases, with ADR arising as a relevant factor to balance the clinical LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA: ORGANIZACIÓN, METODOLOGÍA Y GENERACIÓN DE SEÑALES 213 benefit obtained. The particular features of the adverse reaction that must be weighed against benefit is discussed in the paper. NEAR representing overall risk-benefit may contribute to improving knowledge of drug clinical usefulness. As most published clinical trials tend to overestimate benefits and underestimate toxicity, our measure represents an effort to change this trend. • Manso G, López-Rivas L, Duque JM, Salgueiro E. Spanish reports of hepatotoxicity associated with Herbalife products. J Hepatol 2008; 49:289-90. • Sainz M, del Pozo JG, Arias LH, Carvajal A. Strontium ranelate may cause alopecia. Br Med J 2009; 338:1210. 15 Documentos fundacionales y legislación Puede decirse que la preocupación por la seguridad de los medicamentos ha existido siempre. También puede aceptarse que el conocimiento de la misma ha alcanzado a todos los estratos sociales como muestran tanto obras científicas y académicas como literarias. En cambio, las medidas legislativas son más recientes y han ido ganando en complejidad desde el denominado “desastre de la talidomida”. A partir de este momento, se hicieron más exigentes los ensayos para el desarrollo de los medicamentos, se reguló el estudio y seguimiento de las reacciones adversas producidas por los medicamentos comercializados y se crearon los sistemas de farmacovigilancia. En España, esta regulación comienza con la Orden de 12 de Noviembre de 1973 sobre Farmacovigilancia en la que se encarga a la Dirección General de Sanidad, a través del Centro Nacional de Farmacobiología, el desarrollo de las actividades necesarias para “controlar y vigilar las reacciones adversas resultantes de la aplicación de medicamentos” y establece los tipos de reacciones a notificar, los orígenes potenciales de las mismas y su envío a las Jefaturas Provinciales de Sanidad, mediante un impreso específico. Posteriormente a la realización del Programa Piloto de Notificación de Reacciones Adversas a Medicamentos de Cataluña y del Informe de la Organización Mundial de la Salud a cargo de Inga Lunde en 1984, se publica la 216 DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN Orden de 25 de Junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia “como órgano consultivo del Ministerio de Sanidad y Consumo en materia de efectos adversos o tóxicos de los medicamentos” y se le asignan funciones de evaluación de las notificaciones, de propuesta de estudios para mejorar el funcionamiento de la Farmacovigilancia y de asesoramiento del Ministerio de Sanidad y Consumo sobre medidas a adoptar para prevenir incidentes relacionados con la utilización de medicamentos. También establece la composición de esta Comisión que es modificada, igual que su Comité Permanente, por la Orden de 8 de Enero de 1987 del Ministerio de Sanidad y Consumo. El año siguiente, 1988, el Consejo Interterritorial, en su reunión del 13 de Julio aprueba la propuesta de la Ponencia de Farmacovigilancia en la que se establece que el Sistema Español de Farmacovigilancia debe trabajar con una metodología científica única, promueve la creación de Centros Autonómicos de Farmacovigilancia, establece que la función de coordinación la ejerce el Ministerio de Sanidad y Consumo con el apoyo de la Comisión Nacional y del Comité Técnico (en el que están representados todos los Centros) que tendrá la misión de “asegurar la coordinación de los trabajos de los centros”. Este informe, que contiene, así mismo, indicaciones sobre la financiación de los centros y de la formación de sus técnicos propone que los Centros Autonómicos “deben entenderse como pequeñas unidades funcionales vinculadas al Sistema Sanitario y abiertas a los especialistas de la región a través de sus Comités de Evaluación” y “deberán asimismo tratar de coordinar otras actividades de farmacovigilancia que puedan realizarse en el ámbito de su comunidad”. En un marco normativo de rango superior la Ley 14/1986, de 25 de Abril, General de Sanidad, establece en su artículo 95.5 que “Todas las personas cualificadas que presten sus servicios en los Servicios Sanitarios y de investigación y de desarrollo tecnológico público tienen el derecho de participar y el deber de colaborar en la evaluación y control de medicamentos y productos sanitarios” y dedica el art. 99 a la obligación de declarar en los siguiente términos: “Los importadores, fabricantes y profesionales sanitarios tienen la obligación de comunicar los efectos adversos causados por los medicamentos y productos sanitarios, cuando de ellos pueda derivarse un peligro para la vida o la salud de los pacientes. DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 217 Un salto cualitativo se produce con la promulgación de la Ley 25/1990, del 20 de Diciembre, del Medicamento que, en su Título Segundo, denominado “De los medicamentos” incluye el Capítulo Sexto referido a “Farmacovigilancia” y dedica el artículo 57 a la obligación de declarar y el 58 al Sistema Español de Farmacovigilancia. La nueva Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, dedica el artículo 28 a las garantías de seguridad de medicamentos enumerando algunos de los tipos de ensayos en la fase de desarrollo relacionados con la evaluación de la seguridad de los medicamentos. También recoge en su punto 4 la obligación de declarar tanto de las Administraciones Sanitarios como los profesionales sanitarios, laboratorios farmacéuticos y almacenes mayoristas. Asimismo, dedica el Capítulo VI a las “Garantías de seguimiento de la relación beneficio/riesgo en os medicamentos”: Todos los artículos (53 a 57) de este Capítulo están relacionados con la Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano o veterinario. Por otra parte, el Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, que aprueba el Estatuto de la Agencia del Medicamento establece como objetivo esencial de la Agencia “garantizar que los medicamentos de uso humano y de uso veterinario autorizados y registrados respondan a estrictos criterios de calidad, seguridad y eficacia”. Ese mismo Real Decreto contiene una serie de artículos relacionados con la seguridad de medicamentos y la Farmacovigilancia. Así, el art. 5.19 establece como función de la Agencia “planificar, coordinar, evaluar y desarrollar el Sistema Español de Farmacovigilancia”, el art. 14 describe las funciones de la Subdirección General de Medicamentos y en los art. 24 a 28 quedan recogidos la definición, naturaleza y funcionamientos, funciones y estructura del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. El Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticos y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, establece, en su artículo 37, la obligatoriedad del titular de autorización de medicamentos de “registrar y notificar al Ministerio de Sanidad y consumo y a la Comunidad Autónoma, a través del Sistema Español de Farmacovigilancia, toda sospecha de reacción adversa grave que le haya sido DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN 218 comunicada por un profesional sanitario, dentro de los quince días siguientes a la recepción”. Además, mantendrá un registro detallado de todas las reacciones adversas que haya conocido y las comunicará al Ministerio de Sanidad y Consumo y a las Comunidades Autónomas al menos cada 6 meses durante los dos años siguientes a la autorización, una vez al año durante los tres años siguientes y, después, cada cinco años junto con la solicitud de revalidación de la autorización. Este artículo es modificado por el Real Decreto 200/1995 de 7 de diciembre que también añade un articulo 37bis en el que se define lo que debe entenderse por reacción adversa, reacción adversa grave y reacción adversa inesperada. Ambos artículos 37 y 37bis fueron derogados por el Real Decreto 711/2002, de 19 de julio por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Por último, se han publicado dos Reales Decretos por los que se regula la farmacovigilancia en España, el Real Decreto 711/2002, de 19 de Julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano y el Real Decreto 1344/2007, de 11 de Octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos. Relación de documentos: • • • • • • • Orden del 12 de Noviembre de 1973 sobre Farmacovigilancia (ver anexo). Tarjeta de Notificación de Reacciones Adversas de 1973 (ver anexo). Informe de Inga Lunde, 1984 (ver anexo). Orden del 25 de junio de 1985 de creación de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (ver anexo). Impreso de recogida de datos del programa de Vigilancia Intensiva de Pacientes Hospitalizados iniciado por el Hospital Clínico de San Carlos de Madrid, 1986 (ver anexo). Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad. Orden de 8 de enero de 1987 que actualiza la composición de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia (ver anexo). DOCUMENTOS FUNDACIONALES Y LEGISLACIÓN • • • • • • • • 219 Acta de la reunión del Consejo Interterritorial en la que se aprueba el informe de la Ponencia sobre Farmacovigilancia, 1988 (ver anexo). Acta del acuerdo por el que el ISCiii asume la condición de Centro Coordinador del SEFV-H (ver anexo). Ley 25/1990, de 20 de Diciembre, del Medicamento. Real Decreto 767/1993 de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, modificado por el Real Decreto 2000/1995 de 7 diciembre. Real Decreto 520/1990, de 26 de marzo de 1999, que aprueba el Estatuto de la Agencia Española del Medicamento. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional del medicamentos y productos sanitarios. Real Decreto 1344/2007 de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos. ANEXOS ANEXOS 223 224 ANEXOS ANEXOS 225 226 ANEXOS ANEXOS 227 228 ANEXOS ANEXOS 229 230 ANEXOS ANEXOS 231 232 ANEXOS ANEXOS 233 234 ANEXOS ANEXOS 235 236 ANEXOS ANEXOS 237 238 ANEXOS ANEXOS 239 240 ANEXOS ANEXOS 241 242 ANEXOS ANEXOS 243 244 ANEXOS ANEXOS 245 246 ANEXOS ANEXOS 247 248 ANEXOS ANEXOS 249 250 ANEXOS ANEXOS 251 252 ANEXOS
