Anormalidades cerebrales en la esquizofrenia antes y después del

Anormalidades cerebrales
en la esquizofrenia antes
y después del tratamiento
■ Desde hace más de un siglo, Kraepelin se preguntó si
existían alteraciones en el cerebro de los esquizofrénicos
y si estas alteraciones evolucionaban con el curso de la enfermedad. En la actualidad, y gracias a los estudios sistemáticos de imágenes cerebrales, estas preguntas empiezan
a contestarse. Los estudios acerca del primer episodio de la
enfermedad han sido particularmente importantes, ya que
dan la oportunidad de estudiar a los sistemas cerebrales
sin los cambios producto del efecto de los medicamentos
antipsicóticos, además de facilitar el seguimiento longitudinal de casos para poder identificar si las alteraciones se
modifican con el tiempo. Por otra parte, también permiten
estudiar lo que sucede en el cerebro a corto plazo por el
efecto de la medicación.
De acuerdo a la información obtenida hasta el momento actual, hay evidencia consistente de que al iniciarse la
enfermedad ya existen cambios cerebrales tanto funcionales como estructurales, y que éstos sirven para predecir la
evolución clínica. También hay datos que indican que los
antipsicóticos producen cambios agudos en la anatomía
y en el funcionamiento del cerebro y que las alteraciones
identificadas en los casos de un primer episodio difieren
de lo que se observa en pacientes crónicos, lo cual indica
que estos cambios tienen un curso progresivo. Para muchos
expertos en este tema, en la medida en que se avance en
el conocimiento de estos aspectos se podrá diferenciar la
enfermedad en subtipos basándose en las diferencias biológicas identificadas.
Los primeros estudios con resonancia magnética (RM)
se llevaron a cabo en esquizofrénicos crónicos, lo cual dejó
sin contestar muchas preguntas consideradas como básicas.
Para abordarlas se determinó estudiar a sujetos con el primer episodio psicótico y sin medicamento. En este proceso,
la aparición de procedimientos de RM más complejos ha
permitido la identificación de cambios más precisos. Por
ejemplo, en los estudios de la materia gris, los datos del
grosor de la corteza dan más precisión que la simple información de cambios de volumen regional. De igual forma,
los estudios de volumen regional de materia blanca ahora
se complementan por las imágenes obtenidas por tensor de
difusión, que permiten tener información más precisa sobre la integridad y mielinización de los principales tractos.
Todos estos procedimientos se complementan con la metodología basada en tareas, la cual permite identificar, junto
Vol. 27, Número 4, Abril 2016
con la de los de estado de reposo, cambios regionales de la
actividad cerebral. Estos trabajos han dado lugar a lo que
se conoce como “la conectividad funcional” que identifica
cómo trabaja el cerebro por medio de circuitos para poder integrar los procesos sensoriales, cognitivos, motores
y afectivos.
Un reciente trabajo de revisión sobre este tema seleccionó los hallazgos más relevantes para discutir sus implicaciones tanto clínicas como de investigación. Analizaron 40
estudios de RM de pacientes con esquizofrenia en su primer
episodio y antes de recibir tratamiento. Además analizaron
12 estudios más que compararon con el mismo procedimiento a esquizofrénicos antes y después del tratamiento.
Los estudios más recientes con RM de alta resolución
identifican deficiencias de la materia gris en pacientes con
un primer episodio y libres de medicamento. Estos estudios muestran una gran variedad de anormalidades volumétricas, principalmente en las regiones fronto-temporales,
tálamo-corticales y en los circuitos límbico-subcorticales.
Hay que mencionar que no todos estos trabajos dan resultados consistentes y esto se puede explicar debido a que
es muy posible que la enfermedad sea una condición heterogénea con expresiones sintomáticas similares pero de
diferente origen neuropatológico. Los datos que muestran
una reducción del volumen de la materia gris en pacientes
tratados con medicamentos, identifican estas alteraciones
en regiones como la corteza prefrontal dorsolateral y en la
corteza anterior del cíngulo, lo cual da sustento a la hipótesis de que en la enfermedad se presenta una condición de
“hipofrontalidad adicionada a anormalidades en las redes
fronto-temporales”. Se postula que este incremento volumétrico, que aparece al inicio de la enfermedad en algunas
de estas regiones cerebrales, puede ser consecuencia de alteraciones del neurodesarrollo tales como un crecimiento
neuronal excesivo debido a fallas en los procesos de poda
durante la neurogénesis o que pueda deberse a efectos fisiopatológicos en etapas tempranas del desarrollo. Estos hallazgos apuntan a la necesidad de efectuar más estudios de
este tipo en pacientes en etapas tempranas de la enfermedad y compararlos con sujetos en etapas crónicas. Por otra
parte, los resultados de estudios de este tipo en pacientes
con un primer episodio, sugieren la participación de mecanismos fisiopatológicos complejos incluyendo fenómenos
inflamatorios, además de otros que afectarían la anatomía
y la función cerebral. Es interesante el que se identifiquen
diferencias de volumen de acuerdo a la prevalencia del tipo
de síntomas psicóticos. Por ejemplo, la mayoría de los trabajos encuentran que en los pacientes con predominio de
síntomas negativos hay una reducción mayor de volumen
de la sustancia gris en el lóbulo temporal, mientras que
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Figura 1. En punto amarillo: regiones alteradas mostradas en estudios funcionales. En punto morado: lesiones alteradas mostradas en estudios estructurales. Línea superior izquierda: Estriado. Línea
media izquierda: Núcleo accumbens. Línea inferior izquierda: Amígdala. Línea superior derecha:
Hipocampo. Línea media derecha: Sustancia nigra. Línea inferior derecha: Área ventral tegmental.
Abajo del punto morado añadir una flecha roja con la leyenda: Proyecciones dopaminérgicas).
en quienes tienen predominio de alucinaciones y delirios
las reducciones más importantes se ubican en las regiones
frontales bilaterales.
Por otra parte, aún sabemos poco respecto a la relación
que pueda existir entre las alteraciones morfométricas y las
alteraciones neuroquímicas. La distribución regional de
los defectos encontrados con técnicas de RM indica que es
poco factible que dichas anormalidades estén relacionadas
con un solo sistema de neurotransmisión. Por ejemplo, si
bien se han identificado regiones tales como la corteza medial prefrontal, el estriado y el tálamo, las cuales contienen
vías dopaminérgicas, se identifican también otras alteraciones en zonas ausentes de innervación dopaminérgica como
es el caso de las regiones parietales y occipitales. Esto se
ejemplifica en la figura 1 reproducida del artículo. Los puntos diferenciados por color representan las zonas en donde
se han reportado alteraciones volumétricas y funcionales
en los estudios de RM. Como se observa claramente, no
todas esas zonas son dopaminérgicas.
De igual forma, los estudios de la materia blanca en pacientes en un primer episodio indican una amplia distribución de anormalidades. Con técnicas de anisotropía fraccional se han encontrado reducciones de tractos en zonas
como el cíngulo, fórnix, cuerpo calloso y fascículos longitudinales inferiores. Estos trabajos también han dado resultados variables. Es posible que estas variaciones se deban
a factores tales como diferencias en las técnicas de adqui-
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sición de imágenes, muestras pequeñas, variaciones en la
duración de la enfermedad y en la heterogeneidad clínica
de los sujetos estudiados. Finalmente, otro aspecto a considerar es que estas alteraciones estructurales y funcionales
no son específicas de un solo diagnóstico. Se han encontrado alteraciones similares en otras enfermedades tales como
la depresión, el trastorno bipolar y el obsesivo compulsivo.
Esto lleva a la reflexión de si estos padecimientos comparten alteraciones neuropatológicas o bien si las clasificaciones nosológicas siguen diferenciando a casos en función
a la expresión sintomática y no a los factores biológicos
subyacentes.
En conclusión, los hallazgos anatómicos y funcionales
que se identifican con la RM en pacientes al inicio de la
esquizofrenia revelan alteraciones que no tienen mucha
correlación con los síntomas. Sin embargo, cuando estos
resultados se comparan con los de pacientes crónicos, se
observa que sucede una progresión de cambios cerebrales
con la evolución de la enfermedad. También los resultados
indican que no hay una correlación entre las alteraciones
anatómicas y las funcionales, ya que ambas pueden ocurrir
en regiones diferentes. Otro dato a resaltar es el que estos
cambios no se modifican con el tratamiento a pesar de que
exista una mejoría clínica. Algunos estudios identifican que
los antipsicóticos pueden generar pérdida de materia gris,
pero es claro que esta deficiencia se compensa con incrementos en otras regiones tales como el estriado. Se puede
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decir entonces que los efectos de los antipsicóticos sobre
la anatomía y las funciones del cerebro, al menos con las
detectadas con estos procedimientos, aún no se identifican
con claridad.
El futuro de estos estudios deberá dirigirse a correlacionarlos con factores ambientales y genéticos y a tratar de
buscar poblaciones de sujetos que sean más homogéneas
en cuanto a sus manifestaciones clínicas. Sin embargo, no
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hay duda de que los resultados de los estudios de imágenes
con elementos estructurales y funcionales darán mucha información en el futuro.
Bibliografía
GONG Q, LUI S, SWEENEY JA: A selective review of cerebral abnormalities in patients with first-episode schizophrenia before and after treatment. Am J Psychiatry, 173(3):232-243, 2016.
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