CETUXIMAB

Servicio de Farmacia
Hospital G.U. Gregorio Marañón
INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
CETUXIMAB
Autor/ revisores: Dra. González-Haba. Dr. Pérez Manga. Dra. García Alfonso.
Fecha: Febrero 2006
Servicio peticionario: Dr.
Servicio de Oncología Médica.
1. Indicación para la que se solicita: En combinación con irinotecán para el
tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresen el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso a un
tratamiento quimioterápico que haya incluido irinotecán.
AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Denominación común internacional: Cetuximab.
Grupo terapéutico: L01XC. Anticuerpos monoclonales.
Nombre comercial: Erbitux®. Laboratorios Merck Farma y Química.
Presentaciones solicitadas: Erbitux 2mg/mL solución para perfusión.
Medicamento de la guía al que podría sustituir: Ninguno
ACCION FARMACOLÓGICA (1)
2. Indicaciones clínicas aprobadas en España: Cetuximab en combinación con
irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal
metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido
irinotecán.
3. Mecanismo de acción: Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal
quimérico que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
con alta especificidad y afinidad, y bloquea la fosforilación y activación de
quinasas asociadas al receptor, dando lugar a inhibición del crecimiento celular
e inducción de apoptosis.
4. Posología:
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Se administra una vez a la semana. La dosis inicial es de 400 mg/m2 durante 2
horas, y posteriormente 250 mg/m2 durante 1 hora (velocidad máxima de
infusión 5 mL/min). La dosis de irinotecán es la misma que se administró en los
últimos ciclos del régimen previo con irinotecán. Deben seguirse las
recomendaciones para modificaciones de dosis de irinotecán según la ficha
técnica de este medicamento.
No se debe administrar el irinotecán antes de transcurrida una hora desde la
finalización de la perfusión de cetuximab.
Se debe administrar un antihistámico previo a la administración de cetuximab
para prevenir las reacciones alérgicas. Se recomienda monitorizar al paciente
durante la infusión y al menos 1 hora después.
Durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea
de tamaño de poro de 0,22 micrómetros.
5. Advertencias y precauciones especiales de empleo:
A. Reacciones de hipersensibilidad: si el paciente presenta una reacción de
hipersensibilidad leve o moderada (1 ó 2 según NCI), puede reducirse la velocidad de
perfusión al doble sin pasar de 4 horas. Se recomienda mantener esta velocidad de
perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores.
Se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) en pacientes
tratados con cetuximab. Los síntomas han aparecido normalmente durante la
perfusión inicial y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir
después de varias horas. Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave,
suspender de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab.
B. Disnea: puede ocurrir en relación temporal cercana a la perfusión de cetuximab
como parte de una reacción de hipersensibilidad, pero también ha sido descrita
después de varias semanas de tratamiento, relacionada posiblemente con la
enfermedad subyacente. Los pacientes de edad avanzada, estado funcional
disminuido y trastornos pulmonares subyacentes, pueden presentar un riesgo
aumentado de disnea, que puede ser grave y/o prolongada.
Si los pacientes desarrollan disnea durante el curso del tratamiento con cetuximab, se
recomienda examinarlos para buscar signos de trastornos pulmonares progresivos.
Han sido descritos casos individuales de trastornos intersticiales pulmonares en los
que no se conoce la relación causal con cetuximab.
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C. Reacciones cutáneas: más del 80% de los pacientes desarrollan algún grado de
reacción cutánea, habitualmente en forma de rash maculopapular que desaparece
espontáneamente y sin dejar cicatriz. Si un paciente presenta una reacción cutánea
grave (grado 3 NCI), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. El tratamiento
se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2.
Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede
reanudar sin cambios en la dosis.
Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe
interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede
reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m2 después de la segunda vez, y 150
mg/m2 después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2.
Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta
grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del
tratamiento con cetuximab de forma permanente.
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Febrero del 2006
de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con cetuximab y de las guías de
práctica clínica de cáncer colorrectal publicados.
Resultados: Hay
publicado dos estudios clínicos,
uno de ellos es un estudio
multicéntrico, abierto, fase II, no randomizado, para evaluar la actividad antitumoral de
cetuximab en monoterapia en 57 pacientes con cancer colorectal refractario a
fluorouracilo e irinotecan y EGFR positivo (mayor de 0); 8.8% tuvieron una respuesta
parcial a cetuximab en monoterapia, y 36,8% tuvieron enfermedad estable. La
supervivencia media fue de 6.4 meses(2).
El otro ensayo publicado es un ensayo multicéntrico, abierto, fase III que compara la
combinación de cetuximab e irinotecan con cetuximab en monoterapia en pacientes
con cáncer colorectal refractario a irinotecan y que expresan EGFR(3). El 62% de los
pacientes ya habían recibido oxaliplatino, y están equitativamente distribuidos en
ambos grupos. Los pacientes que se incluyerón tienen un índice de Karnosfsky por
encima de 60, función hematológica adecuada (Hb >9g/dL neutrófilos >1.500 mm 3,
plaquetas >100.000 mm3, función renal con creatinina sérica menos de 1,5 veces por
encima del límite normal superior, función hepática con bilirrubina no más de 1,5
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veces por encima del límite normal superior y transaminasas no más de 5 veces por
encima del límite normal superior).
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir combinación de cetuximab e irinotecan o
cetuximab en monoterapia con un ratio 2:1. Cetuximab se administró a una dosis de
carga de 400 mg/m2 seguido de 250 mg/m2 semanalmente. A los pacientes asignados
a recibir la combinación se les administró irinotecan a la misma dosis que se le estaba
administrando antes de iniciar el estudio. Se trató hasta progresión de la enfermedad o
toxicidad inaceptable.
En total se randomizaron 329 pacientes, 218 recibieron cetuximab e irinotecan y 111
cetuximab en monoterapia.
La respuesta tumoral se valoró cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y
posteriormente cada 3 meses. (Tabla 1).
Tabla 1. Criterios de evaluación de respuesta tumoral (WHO)
Respuesta completa
Respuesta parcial
Estabilización
Progresión
Desaparición completa de todas las lesiones medibles, sin la aparición de nuevas
lesiones.
Reducción en las lesiones medibles de al menos 50% en ausencia de progresión
en otras lesiones o aparición de nuevas.
Reducción menor del 50% o incremento de las lesiones medibles de menos del
25% sin aparición de nuevas lesiones.
Incremento en el tamaño de al menos 25% y aparición de nuevas lesiones.
La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta, y como variables
secundarias se midieron el tiempo a progresión, duración de la respuesta,
supervivencia global, y la incidencia de efectos adversos. Tabla 2.
Tabla 2. Resultados. Análisis por intención de tratar
Tipo de tumor
Tratamiento
Tasa de
respuesta
global
Mediana de
duración de
la respuesta
Cáncer
colorectal CI (N=218)
22,9% IC95%
5,7 meses
refractario a irinotecan C (N=111)
(17,5-29,1)
4,2 meses
y
que
expresan
10,8% IC95%
EGFR.
(5,7-18,1%)
N=329
P= 0.00.7
CI: Grupo cetuximab + irinotecan
C: Cetuximab en monoterpia
Tasa de respuesta global: Tasa de respuesta completa más parcial.
Mediana del
tiempo a
progresión
Mediana de
supervivencia
global
4,1 meses
1,5 meses
8,6 meses
6,9 meses
El grado de expresión del EGFR, así como el porcentaje de células tumorales positivas
no correlaciona significativamente con la tasa de respuesta clínica. Sin embargo, la
tasa de respuesta en pacientes con reacciones cutáneas después del tratamiento con
cetuximab fueron mayores que en aquellos sin reacciones cutáneas (25,8% vs 6.3%;
p=0.005 en el grupo combinado y 13% vs 0% en el grupo monoterapia).
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EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
Los efectos adversos más frecuentes (>10%) son:
-
SNC: debilidad, malestar (49%), fiebre (33%), dolor de cabeza (25%), dolor
(19%).
-
Dermatológicos: rash acneiforme (90%, 10% es severo), alteraciones en las
uñas.
-
Gastrointestinales: nauseas (29%), estreñimiento (28%), diarrea (28%), dolor
abdominal (25%), vómitos (25%), anorexia (25%), estomatitis (11%).
-
Esquelético y neuromuscular: dolor de espalda (11%).
-
Respiratorio: disnea (20%).
-
Misceláneo: reacciones de infusión (25%;3% severo; 90% con primera
infusión), infección (11%).
En el ensayo clínico fase III el rash tipo acné ocurrió en el 80% de los pacientes en
cada grupo, y toxicidad cutánea grado 3 y 4 en el 9,4% en el grupo combinado y 5.2%
en el grupo monoterapia. Este rash apareció durante las tres primeras semanas
después del comienzo del tratamiento con cetuximab. La diarrea y la neutropenia
fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron la combinación.
ÁREA ECONÓMICA
Medicamento
Dosis
Coste (PVL+4% IVA)
del vial
Erbitux
400 mg/m2 1ª semana,
204,06€
100mg/50mL
250
Coste (PVL+4%
IVA) del
tratamiento/1er
mes (SC: 1,7)
4.489,32€
Coste (PVL+4%
IVA) del
tratamiento/ mes
(SC: 1,7)
4.081,20€
mg/m2 semanas
sucesivas.
Impacto económico global
Estimación de pacientes que se tratarán con cetuximab en nuestro servicio: 50
pacientes año. Para una mediana de tiempo a progresión de 4 meses(3) estimamos un
gasto por paciente de 16.732,92€.
Gasto total para 50 pacientes: 836.646€.
CONCLUSIONES
Se han realizado muy pocos ensayos que evalúen la eficacia de cetuximab. La
combinación de cetuximab e irinotecán parece que puede aportar un discreto beneficio
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a pacientes que han fallado a regímenes que contienen oxaliplatino e irinotecán para
la enfermedad metastásica. Un hecho interesante es que parece capaz de superar la
resistencia a irinotecán(4). Se desconoce exactamente el mecanismo por el cual es
capaz de producir esto.
RECOMENDACIONES
En nuestro hospital cetuximab se utilizaría como la última opción terapéutica para
pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han progresado tras el tratamiento
con oxaliplatino e irinotecán y que expresan el receptor EGFR. En primera línea de
cáncer colorectal metastásico se está utilizando combinaciones bevacizumab +
irinotecan, y como segunda línea combinaciones de oxaliplatino + fluorouracilo
(FOLFOX). Por tanto en pacientes que han progresado a estas dos líneas podría
emplearse la combinación cetuximab + irinotecan, siempre y cuando expresen el
receptor EGFR.
El beneficio que aporta esta combinación es escaso y el coste muy alto, por lo que
sería recomendable seleccionar adecuadamente a los pacientes. Ya que en el ensayo
clínico fase III sólo se ha demostrado beneficio en aquellos pacientes con un índice de
Karnosfsky por encima de 60, los pacientes con buen estado general deberían ser los
únicos que se traten con cetuximab.
BIBLIOGRAFIA
(1) Ficha técnica Erbitux®. Laboratorios Merck Farma y Química. Alemania. Junio
2004.
(2) Saltz L, Meropol N, Loehrer P, et al. Phase II trial of Cetuximab in patients with
refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin
Oncol 2004; 22:1201-1208.
(3) Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
plus irinotecan-refractory metastasic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45.
(4) Humblet Y. Cetuximab: an IgG1 monoclonal antibody for the treatment of epidermal
growth factor receptor-expressing tumours.Expert Opin. Pharmacother 2004; 5(7):
1621-1633.
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