Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales

Tratamiento de la hepatitis crónica por
virus C en grupos especiales
Carlos Fernández Carrillo, José Luis Calleja Panero
Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda.
Universidad Autónoma de Madrid
Introducción
En este momento de cambio en el concepto de tratamiento de la
hepatitis crónica por virus C (VHC) es necesario revisar la evidencia
existente en el tratamiento de los grupos especiales de pacientes. En
general se debe intentar individualizar la terapia cada vez más en función de las características del paciente y su enfermedad, de modo que
la eficacia de dicho tratamiento sea la óptima.
Existen algunos grupos especiales que, por sus características, merecen una consideración específica. De entre ellos podríamos destacar
los pacientes con cirrosis compensada, los pacientes postrasplante hepático, y los pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad. Estos tres grupos serán desarrollados dentro del capítulo que
nos ocupa.
PACIENTES CON CIRROSIS COMPENSADA
El tratamiento del VHC en pacientes con cirrosis compensada está
justificado dado que se ha demostrado que cambia la historia natural
103
XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA
18th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA
de la enfermedad, disminuyendo el número de descompensaciones,
mejorando la función hepática y que, en definitiva, aumenta la supervivencia (1,2).
Numerosos estudios en la literatura han demostrado que la presencia de cirrosis se asocia a una tasa de respuesta viral sostenida inferior
a la de los pacientes no cirróticos (1-3). En un estudio retrospectivo reciente que incluyó a 568 pacientes cirróticos de hospitales españoles,
se observó una tasa de RVS global del 30,6% (1). La cirrosis también se
asocia a un número de efectos adversos mayor y de más gravedad relacionados con el tratamiento antiviral que en los pacientes sin cirrosis,
por lo que la selección de candidatos a dicho tratamiento y su seguimiento deben ser muy estrictos. La falta de eficacia en estos pacientes se
ve incrementada habitualmente por la mayor necesidad de reducción
de dosis durante el tratamiento, y existe el riesgo de que este desencadene una descompensación de hepatopatía.
Por todo ello, estos pacientes deberían tener idealmente una cirrosis
compensada, con clase funcional Child-Pugh A, o B precoz, así como
un MELD bajo. Hay que recordar que en el momento en el que una
cirrosis se ha descompensado, es preciso incluir al paciente en lista de
trasplante.
Las citopenias son especialmente frecuentes en el curso del tratamiento de los pacientes con cirrosis. Aunque el uso de factores de crecimiento de los granulocitos (G-CSF) no está contraindicado, existe un
estudio observacional reciente que incluyó pacientes cirróticos y no
cirróticos, en el cual se demuestra precisamente que la existencia de
neutropenia se puede relacionar con una consecución de respuesta viral sostenida (RVS), sin asociarse a un incremento en el riesgo de infecciones (4). Hacen falta más estudios para confirmar esta observación, y
especialmente, estudios prospectivos orientados a definir el papel del
G-CSF en la RVS, diferenciando entre pacientes cirróticos y sin cirrosis.
No se ha logrado demostrar por el momento de manera concluyente una mejoría en las tasas de RVS al usar G-CSF, tanto en pacientes
cirróticos como no cirróticos. En cualquier caso, parece razonable la
utilización de antibióticos profilácticos en los pacientes cirróticos en
tratamiento antiviral.
104
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales
PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO
La hepatitis crónica por VHC constituye a día de hoy la primera
indicación de trasplante hepático a lo largo del mundo, bien sea por
cirrosis o por carcinoma hepatocelular asociado a dicho virus. Además,
es bien conocido que la recurrencia postrasplante en los receptores con
RNA detectable es universal, con un curso más rápido hacia la cirrosis
que en la población no trasplantada.
Se han descrito numerosos factores que afectan al riesgo de recurrencia postrasplante y a la progresión de la enfermedad, algunos de
los cuales aún están en debate. Los más importantes son la edad del
donante, la presencia de rechazo agudo (tratado), la infección por citomegalovirus (CMV), y la resistencia a la insulina.
1. Edad del donante: aunque no se ha definido un punto de corte claro, la edad del donante está asociada de manera inversa con la supervivencia y pronóstico del receptor. En la reunión de consenso
de París de 2008 se recomienda específicamente evitar a donantes
añosos para receptores con VHC (5).
2. Rechazo agudo tratado: la inmunosupresión necesaria para tratar
dicho fenómeno es un factor que favorece la reactivación del
VHC. En general, se tiende a no tratar el rechazo leve, y a no usar
bolos de corticoides a menos que se trate de un rechazo como
mínimo, moderado.
3. Co-infección por CMV: aunque el mecanismo de acción no está
completamente dilucidado, se acepta que favorece la progresión
hacia fibrosis.
4. Resistencia a la insulina: es conocido que el VHC favorece la resistencia a la insulina, que por otra parte, también se ve facilitada por
el uso de inhibidores de la calcineurina. Dicha resistencia puede
condicionar una peor evolución de la hepatitis por VHC (6).
Existen dos estrategias fundamentales para tratar a este grupo de
pacientes. Una consiste en administrar tratamiento antes del trasplante,
105
XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA
18th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA
como se ha comentado en la anterior sección, y la otra, en tratar el virus
una vez se ha trasplantado al paciente.
1. Tratamiento antiviral antes del trasplante: la consecución de una RVS
pretrasplante asegura la ausencia de recurrencia postrasplante (7,8).
Idealmente el tratamiento antiviral se debe realizar en pacientes
cirróticos compensados, cuya indicación para estar en lista sea un
hepatocarcinoma (suelen tener una clase funcional más baja). La
complejidad y el tiempo necesario para tratar a un paciente cirrótico
descompensado que se encuentra en lista de espera, hacen que esta
opción, aunque sea la más deseable, en ocasiones no sea factible. Una
posibilidad que puede ser válida es tratar de lograr una carga viral
indetectable en el momento del trasplante, sin llegar necesariamente
a una RVS. Esto conlleva menor tiempo de tratamiento, y por lo tanto menos problemas. Esta estrategia ha demostrado una prevención
de la recurrencia en hasta dos tercios de los pacientes (8).
2. Tratamiento antiviral postrasplante: los pacientes con trasplante hepático toleran peor el tratamiento antiviral, y las tasas de RVS
son menores, que en los pacientes no sometidos a trasplante. Las
principales causas de reducción o suspensión del tratamiento son
las citopenias, trastornos del ánimo, y específicamente, el rechazo
agudo. Hay estudios en los que se ha descrito una tasa de RVS de
hasta el 55% (9), y por ello, ante la presencia de datos de progresión histológica de hepatitis por VHC, o fibrosis, se recomienda
tratar. La duración del tratamiento debería ser al menos del mismo
tiempo que en no trasplantados. Otra opción que podría ser válida
únicamente en ciertos contextos, es la de un tratamiento precoz en
las primeras semanas o meses postrasplante, pero en todos los estudios la tolerancia ha sido mala, y la tasa de RVS, baja.
Estamos en el momento actual en espera de datos sobre la eficacia de
la triple terapia, con inhibidores de la proteasa lineales como telaprevir
y boceprevir, en este grupo de pacientes con necesidad urgente de tratamiento. Se han presentado varios estudios de interacciones farmacológicas con los inhibidores de la calcineurina que deben ser el prólogo para
el diseño de estudios aleatorizados que den respuesta a las preguntas
planteadas sobre la eficacia y seguridad de los nuevos tratamientos.
106
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales
PACIENTES CON MANIFESTACIONES
EXTRAHEPÁTICAS
El VHC presenta propiedades linfotropas, produciendo múltiples
efectos activadores, proliferativos e inmunomoduladores, que en el
contexto de un paciente genéticamente predispuesto, pueden producir
alteraciones de tipo linfoproliferativo y autoinmune en hasta dos tercios de los pacientes portadores del virus (10). Es un hecho común que
los pacientes infectados por el VHC presenten algún auto-anticuerpo
positivo sin que esto tenga mayor implicación que la vigilancia (11). Si
bien la hepatitis crónica por VHC se ha relacionado con multitud de
trastornos de tipo hematológico, reumatológico, endocrino, dermatológico, y otros, las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes son
las reumatológicas (crioglobulinemia-vasculitis) y las hematológicas
(especialmente los trastornos linfoproliferativos). También se acepta
que estos pacientes presentan trastornos endocrinos con una frecuencia
mayor de la habitual, especialmente enfermedades tiroideas de base
autoinmune, y resistencia a la insulina/diabetes mellitus. Las manifestaciones extrahepáticas más importantes son las siguientes:
1. Crioglobulinemia mixta: es la manifestación extrahepática más frecuente, consiste en la presencia en plasma de inmunoglobulinas
que precipitan en frío. De los tres tipos posibles, las más características del VHC son las de tipo II y III (componente monoclonal
y/o policlonal, es decir, mixta), especialmente la II. Aunque la
presencia de crioglobulinas en sangre es relativamente frecuente
en los pacientes infectados por el VHC, en la mayor parte de los
mismos tiene un curso asintomático. Si bien, en caso de detectarse debería vigilarse, pues existe un cierto riesgo de progresión a
enfermedades sintomáticas más complejas, e incluso a trastornos
linfoproliferativos. Si la crioglobulinemia produce síntomas, habitualmente estará asociada a niveles bajos de las porciones C3 y
C4 del complemento, y lo más frecuente es que aparezcan fenómenos tales como vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis,
artralgias y/o neuropatía periférica. También es habitual que encontremos factor reumatoide positivo.
El tratamiento está indicado en los pacientes sintomáticos, y consiste fundamentalmente en tratar el virus con interferón pegi107
XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA
18th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA
lado (PEG-IFN) y rivabirina. El tratamiento antiviral consigue
una reducción significativa en los síntomas sistémicos como la
vasculitis cutánea o las artralgias (12). Si no responden al mismo
o aparecen manifestaciones graves, se puede combinar con corticoides, ciclofosfamida, rituximab y/o plasmaféresis (13).
2. Trastornos linfoproliferativos: existen numerosos metaanálisis que
demuestran un aumento significativo de los linfomas en pacientes infectados por el VHC. Es de destacar el linfoma de la zona
marginal (un linfoma no-Hodgkin), que parece ser el linfoma B de
bajo grado más frecuente en infectados por VHC (14). Este puede evolucionar desde una crioglobulinemia mixta tipo II, aunque
también puede aparecer sin otro factor predisponente.
El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin asociados al VHC
es análogo al del linfoma MALT asociado a H. pylori. Por lo tanto, ante un caso de bajo grado, la primera línea de tratamiento
está constituida por PEG-IFN y rivabirina. Los de alto grado requerirán quimioterapia, aunque es posible que el tratamiento
antiviral tenga algún papel en el mantenimiento de la remisión
posterior.
3. Manifestaciones endocrinas: es conocido que el tratamiento con
interferón puede desencadenar enfermedades tiroideas silentes, como la tiroiditis de Hashimoto o la enfermedad de GravesBasedow. Además, como ya se ha apuntado, no es raro que los
pacientes infectados por VHC presenten de por sí anticuerpos
anti-tiroideos. Por todo ello se debería seguir la función tiroidea de estos pacientes, especialmente durante el tratamiento
antiviral.
Por otra parte, se ha demostrado recientemente que estos pacientes se encuentran predispuestos a desarrollar resistencia a
la insulina e incluso diabetes mellitus tipo 2. Al margen de los
inhibidores de la calcineurina en el caso de los trasplantados, el
propio VHC parece ser el responsable de este fenómeno mediante mecanismos directos e indirectos. Como ya se ha comentado
previamente, la resistencia a la insulina es un factor de riesgo independiente a favor de la progresión de fibrosis, y en contra de la
eficacia del tratamiento antiviral.
108
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales
4. Porfiria cutánea tarda: aunque la base patogénica es un defecto en la
actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa, parece ser
necesario un desencadenante para que este defecto enzimático se
torne en una enfermedad clínicamente significativa. El VHC puede ser uno de ellos, aunque probablemente no sea el único factor
ambiental implicado. No obstante, debería investigarse la infección
por VHC en todo paciente que presente una porfiria cutánea tarda.
Las manifestaciones clínicas son fundamentalmente cutáneas,
por acúmulo de uroporfirinas, que son fotosensibilizantes, y el
tratamiento consiste en flebotomías junto con PEG-IFN más ribavirina.
BIBLIOGRAFÍA
1. Fernández-Rodríguez CM, Alonso S, Martínez SM, Forns X, Sánchez-Tapias JM, et al.
Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis:
outcomes and factors predicting response. Am J Gastroenterol 2010; 105(10): 2164-72.
2. Iacobellis A, Siciliano M, Perri F, Annicchiarico BE, Leandro G, Caruso N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated
cirrhosis: a controlled study. J Hepatol 2007; 46: 206-12.
3. Veldt BJ , Heathcote EH , Wedemeyer J, et al. Sustained virological response and clinical outcomes in patients with hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Int Med 2007; 147:
677-84.
4. Alvarez-Uria G, Day JN, Nasir AJ, Russell SK, Vilar FJ. Reduction in neutrophil count
during hepatitis C treatment: drug toxicity or predictor of good response? Dig Dis Sci
2010; 55(7): 2058-62.
5. Durand F, Renz JF, Alkofer B, Burra P, Clavien PA, Porte RJ, et al. Report of the Paris
consensus meeting on expanded criteria donors in liver transplantation. Liver Transpl
2008; 14(12): 1694-707.
6. Veldt BJ, Poterucha JJ, Watt KD, Wiesner RH, Hay JE, Rosen CB, et al. Insulin resistance, serum adipokines and risk of fibrosis progression in patients transplanted for hepatitis C. Am J Transplant 2009; 9(6): 1406-13.
7. Everson GT, Trotter J, Forman L, Kugelmas M, Halprin A, Fey B, et al. Treatment of
advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology 2005; 42(2): 255-62.
8. Forns X, Navasa M, Rodés J. Treatment of HCV infection in patients with advanced
cirrhosis. Hepatology 2004; 40(2): 498.
109
XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA
18th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA
9. Dumortier J, Scoazec JY, Chevallier P, Boillot O. Treatment of recurrent hepatitis C after
liver transplantation: a pilot study of peginterferon alfa-2b and ribavirin combination. J
Hepatol 2004; 40(4): 669-74.
10. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with
hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Groupe
d’ Étude et de Recherche en Medicine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de
l’Hépatite C. Medicine 2000; 79: 47-56.
11. Calleja JL, Albillos A, Cacho G, Iborra J, Abreu L, Escartín P. Interferon and prednisone therapy in chronic hepatitis C with non-organ-specific antibodies. J Hepatol 1996;
24(3): 308-12.
12. Calleja JL, Albillos A, Moreno-Otero R, et al. Sustained response to interferon-alpha
or to interferon-alpha plus ribavirin in hepatitis C virus-associated symptomatic mixed
cryoglobulinaemia. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1179-86.
13. Craxi A, Laffi G, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: a systemic disease.
Mol Aspects Med 2008; 29: 85-95.
14. Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis.
Gastroenterology 2003; 125(6): 1723-32.
110