Farmacocinética: paso de fármacos a través de membranas biológicas
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Objetivos de conocimiento de esta lección FARMACOCINETICA. Paso de fármacos a través de membranas biológicas. Absorción de fármacos. • . Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general en cuanto al manejo de medicamentos. • Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de medicamentos • Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionización de fármacos. • Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos corporales y atrapamiento iónico. • - • Conocer los factores que influyen el las diferentes vías de administración de medicamentos. Dr. Jesús Frías Iniesta ¿Para qué administramos medicamentos? Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos. Porqué la farmacocinética de un medicamento es importante • Los médicos prescriben medicamentos para alcanzar efectos terapéuticos que sean beneficiosos para los pacientes. • La acción de cualquier fármaco requiere que haya una • Pero la prescripción no es suficiente, hace falta que concentración adecuada de éste en el medio que baña el órgano – haya un buen cumplimiento diana, para la mayoría de los fármacos la intensidad y duración del – los medicamentos accedan a su lugar de acción de forma y en cantidad efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución adecuada en la concentración en el tejido diana. – que los tejidos respondan, lo que implica una capacidad de respuesta suficiente además de otras circunstancias (interacciones…..) Farmacocinética: definición DOSIS FARMACOCINÉTICA MODELO DE UNIÓN PK/PD ABSORCIÓN Distribución CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Eliminación • Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas. E CONCENTRACIÓN EN BIOFASE FARMACODINAMIA • En términos muy simplistas es lo que “el organismo hace sobre el fármaco”, (Dosis-Concentración). En contraposición con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el organismo” (Concentración-Efecto). C Los procesos farmacocinéticos Farmacocinética Lugar de acción “receptores” Unido • Liberación. Libre Reservorios tisulares Unido Libre Circulación Sistemica • Absorción. • Distribución. • Metabolismo. Absorción Fármaco Libre Eliminación • Eliminación. Fármaco Unido Metabolitos Biotransformación El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco Procesos farmacocinéticos. Definiciones. • Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. • Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. • Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar. • Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. La Farmacocinética , un proceso integral y dinámico. Los procesos farmacocinéticos. Esquema LADME Marco de la farmacocinética como una disciplina. Absorción. Definición. • Farmacocinética descriptiva: Se estudian aquí los procesos que determinan los movimientos del fármaco en el organismo. Sus aspectos fisiopatológicos y aquellos aspectos de relevancia clínica. • Farmacocinética cuantitativa: Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir características individuales de los medicamentos que resultan en características de uso clínico, es decir, las pautas de utilización terapéutica (dosis, vía de administración, intervalo de dosificación...) Absorción. Paso de fármacos a través de membranas Difusión Pasiva no ionica Mediada por transportadores endocitosis ATP • Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. Importante Poros acuosos “La absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurre siempre atravesando membranas celulares.” Los fármacos generalmente pasan a traves de las celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera que la membrana celular es la barrera. ADP-Pi Paso de fármacos a través de membranas. Transporte mediado por un transportador • Factores determinantes: energía Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica • Factores determinantes • difusión facilitada- a favor de gradiente – tamaño (peso molecular) • transporte activo (selectivo, competitivo, saturable) – área de absorción – Transportador neutro de aminoácidos (LNAA) » levodopa, baclofen, alfametildopa... – Transportador de oligopeptidos (Pept-1) » captopril, otros IECAs y amino betaláctamicos – Transportador de ácidos monocarboxílicos » pravastatina, ácido aminosalicílico – liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de partición lípido/agua – ionización (capacidad de paso) : ecuación de Henderson- Hasselbalch • concepto de pH y pK. • Concepto de atrapamiento iónico Absorción desde el estómago en 1 hora (%dosis) Ionización 50 580 40 • La mayoría de los medicamentos son de peso molecular pequeño y de carácter ácido o básico débil. 52 30 • Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH “opuesto” 20 • Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.) 10 Siendo iguales el pm y pka las diferencias en la absorción se deben a la liposolubilidad HA • Asi que 1 0 barbital (pKa 7.8) secobarbital (pKa 7.9) tiopental (pKa 7.6) HB+ base acid pH cromolyn sodium (2.0) 2 furosemide (3.9) 4 chlordiazepaxide (4.8) sulfamethoxazole (6.0) phenobarbital (7.4) 6 triamterene (6.1) cimetidine (6.8) ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = más liposoluble • La fracción no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolución Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica diazepam (3.3) Ecuación de Henderson y Hasselbalch Fármaco No ionizado Pka = pH + log --------------------------------------- phenytoin (8.3) 8 chlorthalidone (9.4) 10 amantadine (10.1) HA AH+ B Base debil H+ pH extracelular A- Pka = pH + log -------------------------------------- BASES Pka = pH + log ---------------- Fármaco no ionizado Acido débil HA BH+ Fármaco ionizado morphine (8.0) H+ A- Fármaco ionizado 7.4 A- AH ACIDOS Pka = pH + log -------------- BH+ B BH+ B pH intracelular H+ * El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado AH A - + H+ B BH + B + H+ Paso de fármacos a través de membranas. Difusión pasiva no-iónica. Concepto de atrapamiento iónico. Absorción de fármacos por vía gastrointestinal • Variables de carácter químico – acido o base – Grado de ionización – Peso molecular – Liposolubilidad • Factores galénicos: preparaciones, micronización, tamaño partícula.... • El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos Variables fisiologicas – Motilidad gastrica – pH – área – Flujo esplacnico – Presencia de comida – interacciones fármacomedicamentosas – Fenómeno de primer paso – Flora bacteriana • Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos Disminuye Retrasa AAS Amoxicilina Ciprofloxacino* Eritromicina Isoniazida* Ketoconazol Levodopa Rifampicina Teofilina Tetraciclina* Amoxicilina AAS Cimetidina Digoxina Eritromicina Furosemida Paracetamol Potasio Teofilina Valproato No cambia • Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestión para absorberse bien, – griseofulvina, saquinavir, .... Factores galénicos en la absorción de fármacos. Aumenta Clorpropamida Carbamazepina Diazepam Clorotiazida Digoxina Dicumarol Glibenclamida Fenitoína Metronidazol Griseofulvina Prednisona Hidralazina Sulfamidas Litio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina Tiouracilo Propoxifeno Tolbutamida Propranolol Vías de administración de fármacos. Administración de fármacos por inyeccion • Oral • Sublingual • Rectal • Factores determinantes – Flujo regional • Tópica • velocidad de administración (iv) • Inhalación – Factores galénicos (im) • Inyección – Factores químicos – subcutánea – intramuscular – intravenosa – intratecal, intraarticular... – Factores individuales: estados patológicos Administración de fármacos por vía tópica Absorción de fármacos. Farmacocinética cuantitativa • Cutánea • Parámetros farmacocinéticos • Transcutánea • Aerosol nasal – Ka- Constante de absorción • Colirio – Biodisponibilidad • absoluta • Vaginal • relativa Biodisponibilidad. Definición. Biodisponibilidad: cálculo de los parámetros Perfil concentración-tiempo Cmax 140 120 • Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco, administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto. mg/L 100 Cmax Tmax – ABC ABCextrap. 0 0 4 8 Tmax AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva AUC oral concentracion plasmatica ABC0-t 20 • Tres índices definen biodisponibilidad – 60 40 • Es un concepto que va mucho más allá de la absorción. – 80 X 100 Biodisponibilidad = AUC injección i.v. AUC I.v. AUC oral tiempo 12 16 20 24 28 32 Tiempo (h) • ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el último punto cuantificable. • ABCextrap.: Ct / λ z. • ABCinf : ABC0-t + ABCextrap. • Cmax y Tmax: datos crudos.
