Trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson

REVISIÓN
Trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson
M. Merello
TRASTORNOS NO MOTORES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Resumen. Introducción. La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo que se encuentra fuertemente asociado
a síntomas no motores (SNM). Lamentablemente, éstos han recibido muy poca atención durante muchos años, y sólo recientemente se ha comenzado a valorar su implicación sobre la calidad de vida de los pacientes con EP. Objetivos. Revisar el conocimiento actual y resaltar la importancia de los SNM en la EP. Desarrollo. Estudios recientes han enfatizado el hecho de
que los ganglios basales desempeñan un papel importante en diversas funciones no motoras. Simultáneamente, la exclusiva
afectación de la sustancia negra en la EP se ha puesto en revisión, y se ha definido el desarrollo de la EP como un continuo a
través de diferentes estadios, incluyendo núcleos y sistemas no dopaminérgicos. Esto explicaría la constelación de síntomas
de características no motoras que no responden a la terapia de reemplazo dopaminérgica y que afectan a los pacientes con
EP, como depresión, apatía, sialorrea e incontinencia urinaria, entre otros. Conclusiones. Los SNM contribuyen significativamente a la morbimortalidad de la EP, y son, en muchos casos, la principal causa de hospitalización de los pacientes con EP.
La evidencia actual sugiere que algunos SNM, como estreñimiento, hiposmia y trastornos del sueño REM, podrían incluso ser
marcadores preclínicos de la EP. Ambos motivos refuerzan la imperiosa necesidad de incrementar su diagnostico rápido y
temprano. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]
Palabras clave. Autónomo. Cognitivo. Enfermedad de Parkinson. Levodopa. Parkinsonismo. Síntomas no motores.
INTRODUCCIÓN
A pesar de la detallada descripción de la paralysis agitans realizada por James Parkinson hace ya casi 200 años, donde, en adición a los síntomas motores conocidos, se describió e hipotetizó
una serie de trastornos de diferente índole, la enfermedad siempre ha ocupado un lugar dentro de las enfermedades motoras,
tanto en los libros de texto como en los tratados especializados,
sesgando subliminalmente al médico examinador o investigador
hacia la problemática de los trastornos motores únicamente. Esto se traduce hoy en día en un asimétrico desarrollo de la evaluación y terapéutica de los síntomas cardinales motores, en
contraste con el poco reconocimiento de la constelación de síntomas no motores (SNM) que afectan a los pacientes parkinsonianos e impactan en su calidad de vida, como es el caso de la
depresión, demencia, psicosis y trastornos del sueño, de manera
más prominente que muchos de los síntomas motores [1]. Se ha
informado de que, en general, los SNM no se identifican por los
especialistas en más del 50% de las consultas, aun entre especialistas entrenados [2], y, en particular, los trastornos del sueño
no se reconocen en más del 40% de los pacientes, con la importante consecuencia de no iniciar tratamiento de un trastorno tratable [3-5].
Por lo general, los síntomas no motores se hacen más evidentes con la evolución de la enfermedad; no obstante, algunos
de ellos pueden estar presentes en su inicio o incluso preceder la
aparición de los síntomas motores, como es el caso de la constipación crónica, los trastornos del sueño REM y la hiposmia. No
se ha establecido la prevalencia de los SNM en conjunto. Pero,
a manera de ejemplo, en un análisis multicéntrico de registro de
la enfermedad de Parkinson (EP) recientemente publicado, los
síntomas de disfunción autonómica, tomados en conjunto sobre
más de 3.000 pacientes, se comunicaron con la misma prevalencia que las discinesias, oscilando entre un 11-16% [6].
La problemática de los SNM es compleja, ya que, en general,
no se benefician con la terapia de reposición dopaminérgica, y
muchas veces tienen síntomas idénticos a los efectos adversos de
dichos tratamientos y, por ende, se confunden, con el agravante,
en muchos casos, de fluctuar a la par de los síntomas motores.
El objetivo del presente trabajo es revisar el conocimiento
actual de los SNM y destacar su importancia y frecuencia. Se
discutirá su fisiopatología y epidemiología, junto con los importantes problemas para su diagnóstico y cuantificación.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
FISIOPATOLOGÍA DE LOS SÍNTOMAS NO MOTORES
Para comprender los SNM, debemos inicialmente asumir que
los ganglios basales no son una estructura involucrada únicamente en la génesis y control del movimiento, ni tampoco son
los únicos patológicamente afectados durante el desarrollo de la
enfermedad. En este contexto, el papel de los sistemas no dopaminérgicos, tanto dentro como fuera del circuito de los ganglios
basales, es clave [7,8].
Estudios recientes han enfatizado el hecho de que los ganglios basales desempeñan un papel importante en diversas funciones denominadas no motoras, involucradas en procesamiento de alto orden, que van desde el control motor, procesamiento
del feedback sensitivo, alternancias de contextos, atención, percepción visual, aprendizaje, memoria de trabajo, toma de decisiones y selección de movimientos. Este amplio espectro de
funciones estaría de acuerdo con los últimos hallazgos anatómicos de las numerosas aferencias hacia el caudado/putamen de
casi todas las áreas corticales [9-13], sumado a que el output
de los ganglios basales apunta a numerosas regiones involucradas con funciones cognitivas [14,15].
Hipotéticamente, la idea del inicio de la EP con la degeneración de la pars compacta de la sustancia negra se ha puesto en
revisión hace algún tiempo. Braak et al [16] describieron el pro-
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Aceptado tras revisión externa: 05.06.08.
Departamento de Neurociencias. Sección de Movimientos Anormales. Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea (FLENI). Buenos Aires,
Argentina.
Correspondencia: Dr. Marcelo Merello. Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea (FLENI). Montañeses, 2325. 1428 Buenos Aires (Argentina). E-mail: [email protected]
M. MERELLO
ceso neurodegenerativo, midiendo la aparición de cuerpos de
Lewy de la EP como un continuo a través de seis estadios, entre
los cuales la degeneración de la sustancia negra sólo ocurriría
cuando promedia el proceso. Antes y después de aquélla habría
afectación de núcleos y sistemas no dopaminérgicos, que explicarían la gran variedad de síntomas no respondedores a la levodopa y de características no motoras. Es así como el estadio inicial, denominado I, muestra degeneración del bulbo olfatorio y
el núcleo olfatorio anterior, claramente asociado a hiposmia, la
cual, característicamente, es un síntoma que antecede el desarrollo de síntomas motores. En el segundo estadio de Braak, la
enfermedad progresaría a la parte inferior de la protuberancia y
afectaría núcleos relacionados con el mantenimiento del ciclo
de sueño-vigilia [17], como es el caso del locus coeruleus, núcleos del rafe y núcleo pedunculopontino; estos tres también
son actores importantes en el desarrollo del trastorno del sueño
relacionado con el REM [18-20]. También en este estadio habría afectación del núcleo medular, autonómico, con lo que se
explica la temprana constipación, seborrea e inapropiada transpiración de los pacientes parkinsonianos. En los estadios III-IV,
la afectación de los sistemas dopaminérgicos daría lugar a la
aparición de los síntomas motores de la enfermedad y la terminación del período presintomático desde el punto de vista motor, para que luego, en los dos estadios finales, la afectación del
sistema límbico y la neocorteza den lugar a la aparición de los
síntomas neuropsiquiátricos más invalidantes: la depresión y el
deterioro cognitivo. Indudablemente, si bien esta estratificación
explicaría la aparición presintomática de algunos síntomas,
no explicaría la progresión de los síntomas a través de los estadios, como tampoco el hecho de que no todos los pacientes
presentan SNM, y no en todos comienzan en el mismo orden;
no obstante, constituye un muy buen ejemplo de la afectación no
dopaminérgica en la EP como explicación de los SNM.
PREVALENCIA
Si bien son muy pocos los estudios sobre prevalencia y correlatos clínicos de los SNM, Martínez-Martín et al [21] publicaron
recientemente un comprensivo estudio multicéntrico con el objetivo de determinar la prevalencia de los SNM y la potencial
influencia del sexo, la edad y la gravedad de la enfermedad en
la presencia de los SNM. Por medio del Non-Motor Symptoms
Questionnaire (NMSQ) se evaluó a 545 pacientes. Sólo el 1,6%
de los pacientes respondió que no presentaba SNM; la nocturia
fue el SNM más prevalente en el 61,9% de los pacientes; y la
incontinencia fecal, el menos prevalente, ya que se presentó sólo en el 8,28% de los pacientes. El total del NMSQ que representa el número de respuestas positivas a la pregunta de si determinado SNM se encuentra presente –lo que evidencia el número de diferentes SNM de un paciente– osciló entre 9,2-12,7.
Interesantemente, cuando dividieron el NMSQ en dominios, el
relacionado con los síntomas urinarios recibió el mayor número de respuestas positivas, seguido por el dominio de depresión
y ansiedad, y luego el de apatía, atención y memoria. Los pacientes de más edad fueron aquéllos que presentaron más SNM,
y las mujeres, en general, presentaron más SNM que los hombres, con prevalencia estadísticamente mayor en los dominios
de depresión, ansiedad, funcionamiento sexual y síntomas cardiovasculares. Existió también una correlación positiva entre
duración de la enfermedad y estadio Hoehn-Yahr con el total
del NSMQ.
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DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN
La evaluación de los SNM involucra su diagnóstico, así como
también su graduación. Debido a la diversidad de síntomas, es
muy dificultoso pensar en el desarrollo de una herramienta que
cumpla con ambos objetivos.
La Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) es,
sin lugar a dudas, la escala más ampliamente utilizada en la
evaluación de los enfermos parkinsonianos, y contiene algunos
ítems que evalúan trastornos no motores. No obstante, una nueva versión revisada incluye cinco ítems nuevos: ansiedad, calidad del sueño nocturno, capacidad de mantenerse despierto durante el día, función urinaria y constipación. Recientemente,
hemos validado con Starkstein [22] los ítems de pensamiento,
comportamiento y humor de la UPDRS, y hemos visto que una
puntuación de 2 en el ítem ‘pensamiento’ tiene un 60% de sensibilidad y un 92% de especificidad para detectar demencia de
acuerdo con los criterios del Manual diagnóstico y estadístico
de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV). Cuando
se le agrega una puntuación de 23 en el test minimental de
Folstein (MMSE), la sensibilidad aumenta al 85%. Una puntuación igual o mayor a 2 en el ítem de ‘trastornos del pensamiento’ tiene un 43% de sensibilidad y 92% de especificidad
para detectar alucinaciones y/o delusiones. Una puntuación
igual o mayor a 2 en el ítem ‘depresión’ tiene un 77% de sensibilidad y un 82% de especificidad para detectarla de acuerdo
con los criterios del DSM-IV, y, finalmente, una puntuación
igual o mayor a 2 en el ítem de ‘motivación e iniciativa’ tiene
un 73% de sensibilidad y un 65% de especificidad en la detección de problemas en dichas áreas. En síntesis, esa sección de
la UPDRS es una herramienta adecuada para detectar depresión
y apatía, con una adecuada sensibilidad de demencia cuando se
combina con el MMSE, pero muy baja sensibilidad en la detección de psicosis.
El NMSQ [2] contiene ítems que evalúan la presencia de 30
SNM, cuya sola respuesta puede ser sí o no, y se ha considerado como una herramienta rápida de cribado. Se diseñó para la
rápida y temprana identificación de síntomas, y no es una escala de graduación ni permite que su uso pueda servir como monitorización de terapia. Actualmente, se validó el dominio de los
trastornos de sueño en nuestro laboratorio. Los ítems relacionados con el sueño y fatiga diurna confirman su utilidad como herramienta de búsqueda de trastornos de sueño en enfermos parkinsonianos [23]. Existe un sinnúmero de escalas desarrolladas
específicamente para la valoración de los diferentes síntomas
motores, pero muchas de ellas no se validan para su uso en enfermos de Parkinson.
TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS
Depresión
La presencia de depresión mayor es posible hasta en el 70% de
los pacientes con EP en algún momento de su vida, lo que significa una prevalencia varias veces mayor a la de la población
normal. En muchos casos, la depresión precede a la aparición
de los síntomas motores y se ha considerado incluso un factor
de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, correspondiente
a un trastorno puramente orgánico, seguramente secundario a la
afectación de circuitos mesolímbicos. El diagnóstico de depresión de acuerdo con los criterios del DSM-IV, sumado a las recurrentes ideas de muerte, inapropiada culpabilidad y ánimo depresivo, incluye una serie de ítems, como disminución del inte-
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rés (confundible con apatía), dificultad para obtener placer (anhedonia), pérdida de peso, insomnio, somnolencia diurna, pérdida de energía y retraso psicomotor. Todos estos últimos síntomas se hallan también en pacientes con EP sin depresión. Adicionalmente, muchos de los estigmas motores de la depresión,
como la hipomimia facial, el bajo volumen de la voz, la lentitud
de los movimientos y la postura flexionada, son ítems claramente parkinsonianos, lo que demuestra lo dificultoso de realizar el diagnóstico de depresión en dichos enfermos. De esto
surge la explicación a la amplia variabilidad del registro de depresión en la EP, que oscila entre el 4-70% [24-26]. Se ha discutido largamente si, basados en el punto de la gran superposición
de síntomas parkinsonianos y depresivos, se debería construir
una escala específica para la graduación de depresión en EP. No
obstante, un grupo de expertos [27] recomendó que las escalas
de depresión de Hamilton, Montgomery y Asberg, Beck y escala autoadministrada de diagnóstico de depresión serían suficientes. Sin embargo, para evitar el problema de superposición de
síntomas parkinsonianos y depresivos, se deberían ajustar los
puntos de corte de las mismas y promover su utilización en conjunto con la UPDRS. La pobre correlación entre las puntuaciones de la UPDRS y la depresión claramente demuestra que ésta
no es una reacción psicológica ante la enfermedad, sino una entidad clinicopatológica que surge como resultado de la afectación del mesencéfalo ventral. Chaná et al encontraron que la
presencia de síntomas motores que no responden a levodopa en
pacientes con EP sería un factor de riesgo para la aparición de
síntomas depresivos [28].
Apatía
La descripción de un estado de letargia caracterizado por falta
de interés, iniciativa, atención, concentración con fatiga temprana y tendencia a la incomunicación en pacientes parkinsonianos
no es nueva [29]. Se ha definido la apatía como la falta de interés y motivación, junto con una disminución del contenido del
pensamiento y aplanamiento afectivo [30]. No hay muchos estudios que hayan evaluado la frecuencia de la apatía en pacientes parkinsonianos, y existe un amplísimo rango de dispersión,
que oscila entre el 17-70%. Cuando los estudios disocian la
apatía de la depresión (ambas se encuentran sumamente relacionadas, de muy difícil diferenciación y consideradas en muchos
casos comórbidas), el rango de incidencia de la apatía disminuye un 12-40% [31-34]. Estas grandes dispersiones obviamente
se deben a factores como los diferentes métodos y herramientas
utilizados para su diagnóstico y la falta de un instrumento estandarizado para su diagnóstico y graduación. Estos requerimientos son básicos también para confirmar si la apatía en la EP es
un síndrome independiente de la depresión y la demencia, situación que continúa sin aclararse. Starkstein [29] estudió una serie de 164 pacientes con EP y controles con depresión primaria,
Alzheimer y normales con una completa evaluación neuropsiquiátrica, que incluía un cuestionario estructurado y una escala
específica de apatía. Encontró que los siete criterios diagnósticos de la entrevista estructurada (pérdida de motivación relativa
al nivel previo de funcionamiento del paciente, falta de esfuerzo
y/o energía para las actividades de la vida diaria, dependencia
de terceros para las actividades de la vida diaria, pérdida de interés para aprender nuevas cosas, pérdida de interés en los problemas de los terceros, afectividad plana y pérdida de respuesta
emocional ante situaciones negativas) tenían una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de apatía. El 32% de los
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parkinsonianos presentó apatía, el 83% mostró como comorbilidad depresión, y el 56%, demencia. Sólo el 13% de los parkinsonianos presentó apatía sin depresión ni demencia, por lo que
se concluye la existencia de una fuerte asociación entre la apatía
y la depresión o demencia.
Ansiedad
Existen diferentes tipos de trastornos de ansiedad, que van desde uno generalizado, como el ataque de pánico, la agorafobia y
la fobia social, hasta ansiedad asociada a trastorno obsesivocompulsivo. No obstante, aún no se ha determinado la forma
más frecuente en la EP. Comparada con la extensa bibliografía
sobre depresión en la EP, los estudios sobre ansiedad son limitados. De acuerdo con los criterios diagnósticos del DSM-III-R
de trastorno de ansiedad, ésta tendría una prevalencia en la EP
del 20-38% [35,36]. Este número es significativamente mayor
que el de la población normal de igual edad [37,38]. La gravedad del trastorno de ansiedad no se correlaciona con la gravedad
de los síntomas motores, la duración de la enfermedad o la dosis de levodopa, pero sí se ha establecido que la ansiedad es una
comorbilidad frecuente de la depresión [39,40]. Henderson et al
encontraron coexistencia de ansiedad en pacientes con EP deprimidos en el 38% de los casos, a diferencia del 8% entre deprimidos sin EP [39], mientras que Menza et al encontraron que el
92% de los pacientes con EP y trastorno de la ansiedad presentó depresión. La forma más frecuente en la que los pacientes se
refieren a la ansiedad es como una inhabilidad para relajarse o
imposibilidad de mantenerse calmo. Si la ansiedad surge como
una respuesta psicológica a los síntomas motores o al estigma
social que éstos representan, no se ha dilucidado. Una forma de
ansiedad que afecta casi al 40% de los pacientes y tiene implicaciones muy importantes es la denominada ‘miedo a las caídas’, que claramente se correlaciona con caídas, traumatismos y
aislamiento social [41].
Demencia
De acuerdo con un consenso recientemente publicado por el comité de la Movement Disorders Society, el diagnóstico de demencia en la EP debe apoyarse en la obvia presencia de los criterios clínicos de dicha enfermedad del Banco de Cerebros de la
Sociedad de Parkinson de Londres: el desarrollo de los signos
de demencia ha de ser posterior al desarrollo de los síntomas
motores, un claro deterioro de las funciones cognitivas medido
por MMSE por debajo de un punto de corte de 25 puntos con
suficiente magnitud clínica para afectar la vida diaria [42], y,
por último, al menos dos dominios cognitivos afectados [43].
La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado con un
rango del 20-40% [43-46]. Esta amplia variación depende de
varios factores, pero, en general, es más alta en aquellos estudios
que han utilizado baterías neuropsicológicas completas que en
aquéllos que han usado solamente técnicas de cribado globales
[47]. El número de pacientes estudiados en estadios temprano
frente a aquéllos en estadio tardío, ya que el deterioro cognitivo
avanza conforme lo hace la enfermedad, evidencia una incidencia de demencia en pacientes con Hoehn-Yahr estadio I del 6%;
estadio II, del 16%; estadio III, del 37%; y estadio IV-V, del
57% [48]. La demencia en la EP es progresiva y clínicamente
caracterizada por un síndrome disejecutivo con alteración de las
habilidades visuoespaciales y la memoria. La presencia de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral y la degeneración del núcleo
basal de Maynert podrían explicar este cuadro [49]. Además,
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estudios por resonancia magnética han mostrado disminución
del volumen del hipocampo de similar magnitud al observado
en la enfermedad de Alzheimer [50], lo que demuestra que el
déficit dopaminérgico no es la única ni más importante explicación para el déficit cognitivo [51]. Este último, junto con la demencia de cuerpos de Lewy, constituyen los dos diagnósticos
diferenciales más frecuentes y difíciles de la demencia por EP.
La relación temporal entre el desarrollo de la demencia y de los
síntomas motores conforma una de las observaciones clínicas
más sensibles para establecer el diagnóstico diferencial, y es simultánea o dentro de un lapso de 18 meses en el caso de la demencia con cuerpos de Lewy, mientras que en la enfermedad de
Alzheimer, la demencia precede a los síntomas motores en
años, como síntoma inicial y prevalente, a la inversa de lo que
ocurre en la EP. Son numerosas las escalas utilizadas para diagnóstico y evaluación de la demencia en la EP [43]. A todas ellas
se ha agregado recientemente una nueva, desarrollada por Pagonabarraga et al, con excelentes propiedades clinométricas y
muy buen balance entre los dominios corticales y subcorticales
de la enfermedad [52].
TRASTORNOS DEL SUEÑO
El sueño en los adultos mayores se caracteriza por una gran variabilidad en su calidad. A pesar de que el porcentaje de sueño
REM no diminuye, su latencia se hace mayor, se incrementa el
número de despertares nocturnos [53], las siestas diurnas se hacen más frecuentes y hay un avance de fase. Los problemas de
sueño en la EP ocurren en el 60-98% de los pacientes. Los trastornos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad medida por la UPDRS, dosis de levodopa, rigidez y bradicinesia
[54,55]. Aproximadamente el 40% de los parkinsonianos toma
píldoras para dormir [55], y la fragmentación del sueño es tres
veces más frecuente en parkinsonianos que en controles normales [56]. Seguramente, la etiología de los trastornos del sueño está relacionada con la patología primaria de la EP, que
afecta áreas involucradas con el control del sueño, en particular
el núcleo pedunculopontino y el área tegmental ventral. Numerosas escalas se han utilizado para evaluar los trastornos de sueño en la EP [57].
Varios estudios han confirmado que las apneas de sueño no
son más comunes en parkinsonianos que en controles normales
[58-60], y parecería que éste no es un problema que contribuya
específicamente a los trastornos del sueño en la EP.
Síndrome de piernas inquietas y
movimientos periódicos de las piernas
Las piernas inquietas son un síndrome caracterizado por un trastorno subjetivo definido por el deseo imperioso de mover las
piernas, precedido o no de parestesias o disestesias y predominantemente nocturno. Podría afectar hasta al 10% de los adultos
normales, y la mayoría de los pacientes con piernas inquietas
presenta también movimientos involuntarios de 0,5 a 5 segundos de duración a intervalos de 20-40 segundos, denominados
movimientos periódicos de los miembros. La incidencia de
piernas inquietas en la EP es el doble que en la población normal [61,62], y en el 68% de los casos, este síntoma precede el
diagnóstico de la enfermedad. No se correlaciona con la edad,
sexo, duración o gravedad de la enfermedad, así como tampoco
con el uso de agonistas dopaminérgicos o levodopa. No es clara
la relación entre las piernas inquietas, los movimientos periódi-
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cos de los miembros y la EP. Estudios con resonancia magnética funcional arrojaron resultados conflictivos y contradictorios
[63,64], por lo que la relación entre ambas permanece incierta.
Se ha sugerido que las piernas inquietas podrían surgir de la
función dopaminérgica reducida secundaria a deficiencia de
hierro local más que a una depleción celular dopaminérgica [65].
Si bien el tratamiento de ambas es por medio de agentes dopaminérgicos, en el caso de las piernas inquietas no se ha descrito el desarrollo de fluctuaciones motoras, como en la EP, pero sí un fenómeno de aumentación, que consiste en el incremento de la dosis para mantener la magnitud del efecto. En general,
los síntomas de piernas inquietas se agravan durante el estado
de off.
Trastorno del sueño REM
El trastorno del sueño REM se caracteriza por un comportamiento agresivo sumamente violento durante la etapa del sueño
REM, en contraposición con la atonía muscular esperada, que
usualmente representa la actuación de sueños violentos de lucha, ataque, defensa o huida [66,67]. Incluye hablar de forma
declamativa con gesticulación y movimientos de los miembros.
El trastorno del sueño REM lo presenta hasta el 47% de los pacientes parkinsonianos [68], y tiene una clara correlación con la
duración y gravedad de la enfermedad, así como con la dosis de
medicación dopaminérgica [69]. El uso de antipsicóticos atípicos no mejora este problema, y puede incluso incrementarlo,
pero el uso de clonacepam parece indicado. Los pacientes con
EP pueden tener también alucinaciones nocturnas o pesadillas
no asociadas al REM [70,71]. Quizás el punto más importante
en el trastorno del sueño REM es que el 50% de las personas
sintomáticas afectadas por este problema posiblemente desarrolle EP a los 15 años del diagnóstico, por lo que este síntoma
constituye un potencial marcador presintomático [72].
Alteraciones del ritmo circadiano
La EP está claramente asociada con una clara disrupción del ciclo de sueño y vigilia con adelanto de fase, insomnio y somnolencia diurna. Muchos factores que tienen que ver con la falta
de actividad diurna, la disfunción autonómica y la polifarmacia
agravan estos problemas. El 30% de los pacientes parkinsonianos tiene insomnio [55], ya sea en la forma de despertares frecuentes o terminación temprana del sueño. Los factores motores y la nocturia tienen un papel muy importante también, ya
que la reaparición de bradicinesia, temblor, rigidez o dolor después de un despertar perpetúa éste, lo que hace difícil reconciliar el sueño [58]. Hay una clara correlación también entre la
depresión y los trastornos del sueño.
Somnolencia diurna
Este problema grave e inhabilitante afecta hasta el 50% de los
pacientes con EP [73]. Los factores que contribuyen a su desarrollo son el insomnio, la depresión y la ansiedad, el deterioro
cognitivo, la polifarmacia y las fluctuaciones motoras. El rango
puede variar entre somnolencia hasta súbitos y abruptos episodios de sueño no precedidos de pródromos. Estos episodios son
un grave problema, especialmente en pacientes jóvenes que
conducen vehículos [74]. En general, la somnolencia precedida
de pródromos puede aliviarse con una hora de siesta. Los episodios abruptos sin pródromos duran entre 2-5 minutos, después
de los cuales el paciente se despierta sin tener recuerdo de lo sucedido. Este problema se agrava por el uso de agonistas dopa-
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minérgicos [75], y aparentemente su incidencia con el uso de
éstos sería el doble que con el uso de levodopa (el 32,4 frente al
17%, respectivamente) [76,77].
DISFUNCIÓN AUTONÓMICA
La disfunción autonómica se encuentra presente virtualmente
en todos los pacientes en algún estadio de su enfermedad, y es
consistente no sólo con los cambios neuropatológicos relacionados con el diagnóstico de la EP, explicados en la introducción, referentes a la afectación del hipotálamo, y de los sistemas
simpático y parasimpático, sino también a la afectación de estos
sistemas a nivel medular y plexual relacionados con la innervación del intestino, el corazón y la pelvis. La amplia gama de los
llamados trastornos de disfunción autonómica incluyen síntomas cardiovasculares, gastrointestinales, urinarios, termorregulación, trastornos en la motilidad pupilométrica y función sexual. La incidencia registrada de la disfunción autonómica oscila ampliamente entre el 14-80%, y se encuentra relacionada con
la edad y los factores de la enfermedad, como la gravedad y el
tratamiento médico. La discrepancia en la notificación de la incidencia está relacionada [78-80] mayormente con los diferentes métodos de evaluación y criterios diagnósticos.
Transpiración inapropiada
Estudios iniciales sobre el tema han demostrado el incremento
de la transpiración en reposo y en respuesta al calentamiento en
enfermos parkinsonianos [81]. Otros estudios complementarios
han mostrado supresión de la respuesta simpática de la piel,
asociada a una disfunción de la regulación sudomotora [82,83].
Pursiainen et al [84] demostraron, además, que la transpiración
fluctúa con el estado motor y que pacientes con wearing-off incrementan su transpiración a la par del incremento de las disabilidades motoras con la pérdida del efecto de la levodopa. También la queja de transpiración profusa es mucho mayor durante
el período de off que durante el período de on [85]. Si bien el
origen de ésta respondería a factores centrales y periféricos,
también podría considerarse como una respuesta termorregulatoria exagerada, debido a la rigidez muscular. La hiperhidrosis
axial en los pacientes con Parkinson no se correlaciona con la
transpiración excesiva del tronco, la cara y la cabeza, y podría
ser la expresión de un mecanismo compensatorio de un defecto
sudomotor en pies y manos, como también se ha registrado en
pacientes con neuropatía periférica o lesiones centrales que
afectan el sistema nervioso autónomo.
Síntomas urinarios
Los síntomas urinarios en EP corresponden a síntomas del tracto urinario inferior y se clasifican en irritativos u obstructivos.
Dentro de los irritativos, se encuentran el incremento de la frecuencia, la urgencia y la nocturia, causados todos por hiperactividad vesical resultante a hiperreflexia vesical. El vaciado incompleto, la intermitencia del chorro miccional, la pequeña
magnitud de éste y el retraso para comenzar a orinar, por otro
lado, corresponden a los síntomas obstructivos, que en general
ocurren con menor frecuencia que los irritativos [86]. La frecuencia de síntomas urinarios en la EP se ha sido comunicado
con una gran variabilidad, debido a las diferentes herramientas
utilizadas para su diagnóstico y los diferentes subgrupos de pacientes utilizados, y varía entre el 27-75% [87-89]. La hiperactividad vesical podría explicarse por la pérdida de los efectos in-
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hibitorios dopaminérgicos sobre el reflejo urinario [90,91]. Si
bien no está validada para su uso en la EP, la escala de la Academia Americana de Urología AUA-7 parece ser un buen instrumento para medir estos síntomas [92]. Los síntomas urinarios
no están relacionados con el sexo, no se correlacionan con la
UPDRS, pero sí con la edad, el estadio de Hoehn-Yahr y las actividades de la vida diaria [87]. Un estudio no encontró correlación entre la presencia de síntomas urinarios e hipotensión ortostática sintomática o no sintomática [93]. Obviamente, el efecto anticolinérgico de muchas medicaciones antiparkinsonianas
constituye un factor de confusión para el diagnóstico y evaluación del tratamiento de estos trastornos.
Hipotensión ortostática
La disfunción noradrenérgica en la EP es clínicamente relevante, y la hipotensión ortostática se encuentra entre el 20-50% de
los pacientes [94]. Puede tener suficiente magnitud como para
afectar gravemente la calidad de vida. La hipotensión ortostática se encuentra asociada a edad avanzada, sexo masculino, duración de la enfermedad, MMSE y fenotipo de la enfermedad
del tipo de inestabilidad postural y trastornos de la marcha, y no
se encuentra relacionada con la medicación de reemplazo dopaminérgica [95].
Disfunción sexual
La disfunción sexual ocurre en muchos pacientes con EP, y, a
pesar de deberse a un trastorno autonómico, se encuentra fuertemente influida por la medicación antiparkinsoniana. En los
hombres, la dificultad para iniciar o mantener una erección, así
como el retraso o inhibición de la eyaculación, son frecuentes,
mientras que en la mujer, la inhibición del orgasmo es el problema más común. Si bien hombres y mujeres tienen disminución
de la libido como característica de la enfermedad crónica, y más
aún de la frecuente concomitante depresión, la medicación antiparkinsoniana, en especial la levodopa, suele producir hipersexualidad como efecto adverso. Es de fundamental importancia
el rápido reconocimiento de este último problema, ya que, en el
contexto de alucinaciones y deterioro cognitivo, constituye un
gran problema para la familia y los cuidadores.
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES
Disfagia
La dificultad para tragar ocurre desde estadios muy tempranos
de la enfermedad y aun en casos presintomáticos [96,97]. Se
manifiesta por la pérdida de saliva por la comisura labial, presencia de residuos de comida en la boca, mala formación del
bolo alimenticio, lentitud del tránsito faríngeo, retropulsión
del bolo alimenticio por la lengua, reflejo de deglución retrasado, residuos de comida en los senos piriformes, hasta verdadera
aspiración de líquidos y sólidos [98,99]. A todo este trastorno se
le sumaria el inadecuado uso de los cubiertos, con pedazos de
comida de tamaños inapropiados o mal manejo de los vasos con
líquido, que vierten inapropiadamente su contenido en la boca
debido al temblor, rigidez y bradicinesia, lo que hace de este
problema uno de gran importancia clínica. Varios estudios demostraron que broncoaspiración silente puede preceder al reconocimiento del síntoma. La relación entre disfagia y duración
de la enfermedad es controvertida [100,101], y el hecho de que
la levodopa sólo mejore el síntoma en un subgrupo de enfermos
también cuestiona su relación con la gravedad de la enfermedad
265
M. MERELLO
y su relación con el déficit dopaminérgico [101]. La disfagia está asociada con un incremento de la morbimortalidad relacionada con la EP [102], y es causa de aislamiento social. Es imperioso ajustar a la realidad del paciente qué comer y en qué momento hacerlo para disminuir las consecuencias de este problema [103].
Sialorrea
La sialorrea se define como la imposibilidad de controlar la secreción de saliva, y resulta en una acumulación anormal de ésta
en la orofaringe. En casos graves, este proceso puede resultar en
la incapacidad de mantenerla dentro de la boca, por lo que sale
al exterior por la comisura labial [104]. La sialorrea puede resultar de diferentes procesos neurológicos, incluyendo disfunción neuromuscular, hipersecreción, anormalidades anatómicas,
dificultad para tragar, edentulia, postura anormal y rigidez y
bradicinesia de los músculos de la deglución, como es el caso
de los pacientes parkinsonianos [105].
El 78% de los pacientes parkinsonianos experimenta sialorrea como síntoma muy temprano [102,106]. La sialorrea es un
problema que surge de la combinación de una inadecuada deglución de la saliva, dificultad para mantener la boca cerrada y
una postura anormal, más que de una excesiva producción de
aquélla [106]. En un estudio reciente, Friedman y Potulska describieron pacientes con similar puntuación en la UPDRS para
sialorrea que presentaban rangos de secreción de saliva muy
diferentes, lo que confirma claramente que otros factores diferentes a la secreción son los responsables de la sialorrea [107].
Un estudio de Eadie y Tyrer concluyó que el 86% de los sujetos con Parkinson y disfagia presentaba sialorrea, a diferencia del 44% de los que no tenían disfagia, lo que refuerza a esta última como un factor crítico para el desarrollo de sialorrea
[108]. La sialorrea constituye uno de los problemas más molestos de los pacientes con Parkinson, causa vergüenza y aislamiento social, empeora los síntomas depresivos y representa
una de las principales causas de broncoaspiración y consecuente neumonía.
Se han publicado numerosas técnicas para medir la secreción
salival, todas de difícil y engorrosa implementación [109,110], y
la mayoría de ellas no representa la incomodidad del síntoma.
Además del ítem 6 de la sección de actividades de la vida diaria
de la UPDRS, que evalúa la disconformidad producida por la
sialorrea, se han desarrollado algunas escalas específicas [111,
112]. En nuestro laboratorio, hemos validado [113] una escala
clínica para valoración de la sialorrea en la EP (SCS-PD), que
demostró muy buenas propiedades clinimétricas, buena correlación con métodos objetivos de valoración de contenido bucal de
saliva y de fácil utilización clínica.
Se han publicado muy pocos estudios con diseño apropiado
con respecto al tratamiento óptimo. El uso aislado de tratamiento farmacológico, rehabilitación oromotora o cirugía no ha sido
efectivo universalmente. No obstante, con la optimización de la
terapia antiparkinsoniana en combinación con algún fármaco
específico de efecto anticolinérgico, se puede encontrar cierto
beneficio. Otra buena opción explorada en los últimos años es
la aplicación de toxina botulínica.
Estreñimiento
El estreñimiento es uno de los SNM más comunes de la EP, y
puede preceder el desarrollo de la enfermedad por muchos años
[114]. Un estudio prospectivo realizado por Abbott et al [115]
266
sobre los hábitos defecatorios de más de 7.000 pacientes durante 24 años demostró que aquellos pacientes que no vaciaban el
intestino diariamente durante un período mayor a 10 años tenían
tres veces más riesgo de desarrollar EP que aquéllos que lo hacían a diario. Si bien la afectación no dopaminérgica estaría implicada en el estreñimiento, hemos visto que aquellos pacientes
con imposibilidad de defecar durante el off pueden hacerlo con
la ayuda de apomorfina subcutánea. Incluso en un paciente con
íleo paralítico, éste se revirtió por el uso de apomorfina [116], lo
que sugiere que la afectación de los plexos de Auerbach y Meisner con cuerpos de Lewy podría estar relacionada con un trastorno de la motilidad colónica. El uso indiscriminado de laxantes
en estos pacientes, lejos de ayudar, perpetúa el megacolon adquirido por el estreñimiento crónico y empeora este problema.
Rinorrea
La rinorrea es cinco veces más común en pacientes con EP que
en controles normales, afecta a más del 50% de los enfermos, y
es igualmente prevalente en mujeres que en hombres [117]. No
se encontró efecto de la levodopa sobre ella, pero sí de la apomorfina [118], a diferencia del resto de los agonistas dopaminérgicos. No se encontró relación entre la rinorrea y la hiposmia.
La rinorrea se produce por una disminución del tono simpático
en la mucosa nasal, lo que provoca un desequilibrio a favor del
tono parasimpático que estimula la secreción nasal [119].
Pérdida de peso
Los pacientes con EP frecuentemente pierden peso con una incidencia del 52-65% [120-122]. Esta pérdida de peso es más
prominente en mujeres que hombres, y es muy marcada en pacientes con enfermedad avanzada [123]. La pérdida de peso se
debe primariamente a pérdida de grasa y no de masa muscular
[120,121]. Básicamente, se debe, por un lado, a una inadecuada
ingesta de energía, relacionada con pérdida del apetito que surge de los trastornos gastrointestinales y disfagia, y, por otro, al
incremento de gasto energético que surge de la rigidez, el temblor y las discinesias [124]. La levodopa puede incrementar el
metabolismo de la glucosa. La pérdida de peso tiene una fuerte
correlación con la demencia, la depresión y las complicaciones
médicas, como es el caso de la neumonía, que surge por la enfermedad [125].
SÍNTOMAS SENSORIALES
Dolor
La prevalencia de dolor en la EP es del 40-75% [126-128]. El
dolor parkinsoniano se ha clasificado en musculoesquelético,
radicular-neuropático, distónico, central primario y acatísico.
En estadios iniciales de la enfermedad, e incluso antes del diagnóstico, muchos pacientes presentan dolor de espalda, cuello y
hombros como consecuencia de la rigidez o dolores en las piernas que resultan del síndrome de piernas inquietas o distonía del
pie. Esto motiva que muchos de los pacientes busquen atención
traumatológica incluso antes de ver a un neurólogo. En estadios
avanzados, el dolor puede estar causado por discinesias, distonía de off, patología radicular secundaria a rigidez o escoliosis.
No obstante, hasta el 30% de los parkinsonianos presenta dolor
no explicado por las causas anteriormente enumeradas [129].
Este dolor, caracterizado por sensaciones quemantes y oprimentes, difícil de definir en determinadas partes del cuerpo, se denomina ‘fenómeno de dolor primario de origen central’. Su ex-
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PARKINSON NO MOTOR
plicación estaría dada por un incremento de la sensibilidad al
dolor a partir de alteraciones en el circuito de los ganglios basales relacionados con la función somatosensorial.
La relación entre el dolor y la medicación antiparkinsoniana
es confusa, y mientras que algunos estudios encuentran que ésta podría aliviar el dolor, otros muestran agravamiento por el
uso de fármacos dopaminérgicos [130-132]. Recientemente,
Tinazzi et al [133] vieron que el dolor musculoesquelético del
tipo reumático característico de los pacientes de avanzada edad
se presentaba con más frecuencia en parkinsonianos que en
controles normales, mientras que el dolor no clasificable dentro
de ese grupo que ellos denominaron distónico estaba claramente relacionado con las fluctuaciones motoras y discinesias.
Hiposmia
La hiposmia afecta al 90% de los pacientes con EP. La baja sensibilidad de la pregunta ‘¿usted huele bien?’ utilizada en la práctica clínica habitual puede dar una idea errónea de la magnitud de
este problema. La hiposmia es tan frecuente y precoz, notificada
en muchos casos de aparición anterior al desarrollo de los síntomas motores, que se ha planteado su utilidad como marcador
presintomático de la enfermedad [134]. Otros estudios han encontrado no sólo una anticipación de cuatro años entre la hiposmia y el desarrollo de la enfermedad, sino también una relación
lineal entre la gravedad de la EP y la pérdida del olfato [135].
En un estudio muy interesante [136], 40 de 361 familiares
asintomáticos de pacientes con EP presentaron hiposmia medida por un test objetivo. De ese grupo, a los dos años, el 10% había desarrollado EP, y otro 12% presentaba anormalidades en la
tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT),
a diferencia del grupo con olfato normal, entre los cuales ninguno había desarrollado ni EP ni anomalías en la SPECT. La pérdida de olfato podría estar relacionada con la pérdida de peso en
los pacientes parkinsonianos, por su efecto sobre el gusto y la
estimulación a comer. La hiposmia estaría relacionada claramente con una patología por acúmulo de α-sinucleína, y aquellos casos con EP por expresión del gen parkin tendrían olfacción normal.
OTROS
Fatiga
Es muy difícil el análisis de la fatiga en la EP, debido a que los
síntomas que la definen tienen una gran superposición con otros
trastornos no motores aquí descritos, como también con los trastornos motores básicos de la enfermedad [137]. No obstante, la
fatiga es un síntoma frecuente que afecta casi al 33-58% [138]
de los parkinsonianos, y, de acuerdo con algunos estudios, parecería ser un síntoma independiente de la depresión o la demencia [137,139]; no obstante, algunos estudios los han asociado
[140]. Se define como fatiga a la sensación subjetiva de cansancio o falta de energía, que resulta en una disminución cualitativa
y cuantitativa de las actividades de un individuo [141,142]. La
fatiga es un SNM inhabilitante en la EP y, de acuerdo con sus
características, se puede dividir en central o periférica. En la fatiga central existe una clara falla para iniciar o mantener una tarea que requiera esfuerzo mental y físico, lo que pone esta definición muy cerca de la que anteriormente llamamos apatía,
mientras que la fatiga periférica sólo hace referencia al cansan-
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cio físico durante un esfuerzo muscular sostenido. Obviamente,
las causas médicas son muy frecuentes (fármacos, hipotiroidismo, anemia, virus de inmunodeficiencia humana, etc.) y deben
ser cuidadosamente descartadas antes de relacionar la fatiga con
la EP. Existen varias escalas para la medición y diagnóstico de la
fatiga [139,142]. Los pacientes tratados con amantadina tienen
menos fatiga [141] y la levodopa mejora la fatiga física. Recientemente se ha postulado que el uso del metilfenidato podría ser
un tratamiento útil y seguro para la fatiga en la EP [143].
Diplopía
Los trastornos visuales, como visión borrosa, dificultad para leer
y diplopía, no son infrecuentes en la EP, y podrían llegar a
afectar hasta al 78% de los parkinsonianos. Si corresponden a
una comorbilidad más que síntomas de EP, ha sido controvertido durante mucho tiempo. Algunos informes han notado la diplopía selectiva como una posible alucinación visual [144] o
discinesia. Lepore [145] encontró trastornos de la convergencia
en el 100% de los pacientes con EP. Un estudio reciente comunicó diplopía en el 21,9% de los parkinsonianos frente al 4,2%
de los controles normales. Se caracteriza por ser selectiva, episódica y durar sólo segundos. Los pacientes en una evaluación
oftalmológica presentaron heteroforia y estrabismo divergente,
por lo que se debería a trastornos de la percepción y suaves e
imperceptibles trastornos de la motilidad ocular. Los trastornos
cognitivos, la somnolencia y las alucinaciones pueden empeorar
el problema, y se encuentran fuertemente asociados con la diplopía; no obstante, el papel de las medicaciones antiparkinsonianas es controvertido.
Seborrea
El papel de la seborrea en el desarrollo de dermatitis seborreica
está cuestionado. La hiperactividad de las glándulas sebáceas es
necesaria para el desarrollo de este problema, y esta situación
es rara después de la pubertad, y tiende a afectar a la frente, la
cabeza y la parte superior del tronco. Se sabe que la EP está asociada a seborrea, pero un estudio reciente [146] mostró que sólo
el 18,6% de los enfermos con EP presenta seborrea. La levodopa reduce la excreción de las glándulas y ofrece un tratamiento
efectivo del problema [147]. La dermatitis seborreica no es una
complicación frecuente de la seborrea en la EP, y no está presente más que en el 3% de los pacientes [148].
CONCLUSIONES
Los SNM son variados, frecuentes y responsables directos de la
pobre calidad de vida de los pacientes parkinsonianos. Su impacto está, en general, infravalorado, y el tratamiento es empírico. Por otro lado, teniendo en cuenta la urgente necesidad de un
tratamiento neuroprotector para la enfermedad y el hecho de
que en el momento de la aparición de los síntomas motores la
afectación del sistema nervioso central está ampliamente distribuida, la búsqueda de síntomas promotores que puedan adelantar el diagnóstico sería fundamental. Estudios futuros, por un lado, deberán confirmar el papel del estreñimiento, el trastorno
del sueño REM y la hiposmia como marcadores presintomáticos, mientras que otros también deberán desarrollar nuevas herramientas de valoración de los SNM para ayudar a desarrollar
tratamientos específicos.
267
M. MERELLO
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NON-MOTOR DISORDERS IN PARKINSON’S DISEASE
Summary. Introduction. Parkinson’s disease (PD) is a progressive disorder that is strongly linked to non-motor symptoms
(NMS). Unfortunately, these symptoms have been almost neglected for many years and only recently have researchers begun
to assess how they affect the quality of life in patients with PD. Aims. To review our current understanding of the subject and
to highlight the importance of NMS in PD. Development. Recent studies have emphasised the fact that the basal ganglia play
an important role in a number of non-motor functions. At the same time, the exclusive involvement of the substantia nigra in
PD is being reviewed and the development of PD has been defined as a continuum that covers a range of different stages,
including non-dopaminergic systems and nuclei. This would account for the constellation of non-motor symptoms that do not
respond to dopamine replacement therapy and which affect patients with PD, such as depression, apathy, sialorrhea and
urinary incontinence, among others. Conclusions. NMS make a significant contribution to the morbidity and mortality rates of
PD and are often the main cause of hospitalisation of patients with PD. Current evidence suggests that some NMS, such as
constipation, hyposmia and REM sleep disorders, could even be preclinical markers of PD. Both of these reasons stress the
importance of reaching a diagnosis faster and earlier. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]
Key words. Autonomic. Cognitive. Levodopa. Non-motor symptoms. Parkinsonism. Parkinson’s disease.
270
REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270