Elementos de Validación

Validación de Procesos
Rebeca Rodríguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA
Temario
Requisitos Regulatorios
Referencias de Validación
Definiciones
Elementos de Validación
Tipos de Validación
Métodos Estadísticos y Herramientas
para Validación
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Temario
Resumen
Acrónimos
Referencias
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Requisitos Regulatorios
Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.110(a) – “Tales
procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
producción y validar el desempeño de
aquellos procesos de fabricación que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las características del
material enen-proceso y el producto
farmacéutico.”
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Requisitos Regulatorios
21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán
y seguirán procedimientos escritos
apropiados, diseñados para prevenir la
contaminación microbiológica de
productos farmacéuticos que
pretendan ser estériles. Tales
procedimientos incluirán la validación
de cualquier proceso de esterilización.”
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Requisitos Regulatorios
211.68 Equipo automático, mecánico y
electrónico
211.100 Procedimientos escritos;
desviación
211.165 Pruebas y autorización para la
distribución
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de
FDA (FD&C Act) requiere que todas las
drogas (medicamentos) sean
fabricados, procesados, empacados y
almacenados de acuerdo con las
buenas prácticas de manufactura
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
– La definición de “droga” en el Acta
incluye los ingredientes activos
– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210
y 211) aplican solamente a la
preparación de productos
farmacéuticos
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A
la guía oficial para la fabricación de
ingredientes activos
– No son requisitos legales
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Requisitos Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)
– Los procesos de fabricación de
ingredientes activos se deben validar,
pero las expectativas difieren en
algunos aspectos de aquellas para
productos farmacéuticos
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Referencias de
Validación
Validaci
ón
Referencias de Validación
Pauta en Principios Generales de
Validación de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
– Define los principios generales que FDA
considera como elementos aceptables de
validación de proceso para la preparación
de medicamentos humanos y
veterinarios.
– No son requisitos legales
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Referencias de Validación
Orientación de Validación de Proceso
(GHTF, Junio 29, 1999)^
– Suministra guía sin compromiso para las
autoridades regulatorias para uso en la
regulación de dispositivos médicos.
– Suministra sugerencias generales de las
formas como los fabricantes pueden
prepararse para y realizar las validaciones
de proceso.
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Definiciones
Definiciones
Calificación de Instalación (IQ):
Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalación de sistemas
auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones del
abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
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Definiciones
Calificación Operacional (OQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva los límites de control de
proceso y los niveles de acción que
resultan en un producto que cumpla
con todos los requerimientos
predeterminados.^
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Definiciones
Calificación de Desempeño
Desempeño (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^
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Definiciones
Validación: Establecer evidencia
Validación:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico
específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
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Definiciones
Validación de Procesos: Establecer
Validación
por medio de evidencia objetiva que
un proceso produce de manera
consistente un resultado o que un
producto cumple con los
requerimientos predeterminados.^
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Definiciones
Validación Prospectiva: Validaci
Validación
Validación
ón
conducida antes de la distribució
distribución de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricación
fabricación
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las características
características del
producto.*
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Definiciones
Validación Retrospectiva:
Validación
Validació
Validaci
ón de un proceso para un
producto ya en distribución
distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.*
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Definiciones
Protocolo de Validación:
Validación: Un plan
escrito que indica cómo
cómo la validación
será conducida, incluyendo los
parámetros de prueba, las
características del producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.*
aceptable
.*
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Definiciones
Protocolo de validación de
proceso: Un documento que indica
como se realizará la validación,
incluyendo parámetros de prueba,
características de producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.^
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Definiciones
El “peor caso”: Un conjunto de
condiciones que abarcan
circunstancias y límites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparación
con condiciones ideales.*
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Diseño (DQ): verificación
documentada de que el diseño propuesto
para las facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propósito intencionado
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Instalación (IQ):
verificación documentada de que el
equipo o sistemas, como instalados o
modificados, cumplen con el diseño
aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requerimientos del
usuario
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Farmacéuticos
Activos)
– Calificación Operacional (OQ): verificación
documentada de que el equipo o
sistemas, como instalados o modificados,
ejecutan como intencionado a través de
los rangos de operación anticipados
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Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Desempeño (PQ):
verificación documentada de que el
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las
especificaciones y método de proceso
aprobado
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Elementos de Validación
Validación
Elementos de Validación
Validación
Validación: Establecer evidencia
Validación:
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico
específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
predeterminados
.*
*Pauta de Validación de FDA
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Elementos de Validación
Validación
Los tres componentes de ésta
definición incluyen:
– Evidencia documentada
– Reproducibilidad
– Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
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Elementos de Validación
Validación
Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y
resultados analíticos que apoyan la
fórmula maestra, las especificaciones de
producto enen-proceso y terminado, y el
proceso de fabricación aprobado.
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Elementos de Validación
Validación
Reproducibilidad
– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo
menos tres) de tamaño comercial para
demostrar que el proceso es
reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes de
validación cumplen con las
especificaciones del producto?
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Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Elementos de Validación
Validación
Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Los controles para producto enen-proceso y
las especificaciones para el producto
farmacéutico deben haber sido
establecidas durante el desarrollo del
proceso y del producto.
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Elementos de Validación
Validación
Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Especificaciones, tales como dureza y
tamaño de partícula, deben establecerse
previo a la validación del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validación.
– El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.
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Elementos de Validación
Validación
La validación de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por el
fabricante para planear, obtener
datos, registrar datos, e interpretar
datos.
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Elementos de Validación
Validación
Esas actividades caen en tres fases:
1) una calificación inicial del equipo usado
y la disposición de los servicios necesarios
-también conocida como calificación de
instalación (IQ);
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Elementos de Validación
Validación
Esas actividades caen en tres fases:
2) una demostración de que el proceso
producirá resultados aceptables y
establecerá limites (en el peor de los
casos) de los parámetros del proceso también conocida como calificación
operacional (OQ); y
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Elementos de Validación
Validación
Esas actividades caen en tres fases:
3) establecimiento de la estabilidad del
proceso a largo plazo - también
conocida como calificación de desempeño
(PQ).
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Elementos de Validación
Validación
Formar equipo multimulti-funcional
– Aseguramiento de calidad
– Ingeniería
– Fabricación
– Laboratorio
– Servicios técnicos
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Elementos de Validación
Validación
Formar equipo multimulti-funcional
– Investigación y desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Ingeniería clínica
– Compras / planeación
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Elementos de Validación
Validación
Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Plan de Validación
Validación Maestro
procesos que se van a validar
el programa de las validaciones
las interrelaciones entre los procesos que se
van a validar
el tiempo para las revalidaciones
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Elementos de Validación
Validación
Desarrollar el protocolo de validación
validación
– Identificación
Identificación del proceso que se va a
validar
– Identificación de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
– Criterios objetivos y que se pueden medir
para una validación exitosa
– Longitud y duración de la validación
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Elementos de Validación
Validación
Desarrollar el protocolo de validación
validación
– Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
– Identificación de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
– Identificación de los operadores y
calificación del operador requerido
– Descripción completa del proceso
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Elementos de Validación
Validación
Desarrollar el protocolo de validación
validación
– Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto, componentes,
materiales de fabricación, etc.
– Cualquier control o condición especial que
se coloque en los procesos precedentes
durante la validación
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Elementos de Validación
Validación
Desarrollar el protocolo de validación
validación
– Parámetros de proceso que se van a
monitorear, y métodos para controlar y
monitorear
– Características de producto que se van a
monitorear y métodos para monitorear
– Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto
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Elementos de Validación
Validación
Desarrollar el protocolo de validación
validación
– Definición de lo que constituye nonocumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
– Métodos estadísticos para recolección y
análisis de datos
– Consideración del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricación
– Criterios para revalidación
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Elementos de Validación
Validación
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Determinar qué
qué se debe verificar / medir
– Determinar cómo se debe verificar /
medir
– Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadística
– Determinar cuando verificar / medir
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Elementos de Validación
Validación
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Definir los criterios de aceptación /
rechazo
– Definir la documentación requerida
– Resolución
Resolución de discrepancias
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Instalación (IQ)
– ¿Está instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
– ¿Son estables los sistemas auxiliares?
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Instalación (IQ)
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
– ¿Debe estar nivelado el equipo?
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
vibración del equipo?
– ¿Afectan las condiciones ambientales el
desempeño del proceso?
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes
Características de diseño del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construcción, etc.)
Condiciones de instalación (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
Calibración, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Instalación (IQ)
– Consideraciones importantes
Características de seguridad
Documentación del suplidor, dibujos y
manuales
Documentación del “software”
Lista de repuestos
Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– En esta fase los parámetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarán en un producto que
cumpla todos los requerimientos deifnidos
bajo todas las condiciones de fabricación
anticipadas, incluyendo “el peor de los
casos”.
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Durante la producción de rutina y el
control de proceso, es deseable medir los
parámetros de proceso y/o características
de productos para permitir el ajuste del
proceso de fabricación en varios niveles
de acción y mantener un estado de
control.
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Esos niveles de acción deben ser
evaluados, establecidos y documentados
durante la validación del proceso para
determinar la capacidad del proceso y la
habilidad para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos“.
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el
equipo como se requiere?
– ¿Conectan y desconectan los relevadores
(“relays”) cuando se alcanzan los valores
establecidos?
– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores
especificados?
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– ¿Están el agua de enfriamiento u otros
fluídos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeño especificado?
– ¿Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
– ¿Se conocen los parámetros de control?
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– ¿Están los instrumentos que miden los
parámetros calibrados?
– ¿Es el desempeño del equipo estable?
– ¿Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del equipo
para el desempeño adecuado a largo
plazo?
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de
los límites establecidos?
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
Límites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presión, condiciones de
configuración, etc..)
Parámetros de software
Especificaciones de materia prima
Procedimientos de operación de proce
Requerimientos de manejo de material
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
Control de cambios de proceso
Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
Modos de falla potencial, niveles de acción y
condiciones en el peor de los casos (modo de
falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de
árbol de fallas (FTA))
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Consideraciones importantes
Entrenamiento
El uso de técnicas estadísticamente válidas
tales como experimentos de muestreo para
establecer parámetros claves del proceso y
experimentos diseñados estadísticamente
para optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón Operacional (OQ)
– Prueba en el peor de los casos
5/4/04
Los parámetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darán como
resultado productos que cumplan todos los
requerimientos definidos bajo todas las
condiciones anticipadas de fabricación.
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Elementos de Validación
Validación
Prueba en el peor de los casos
– ¿Cuáles son las condiciones que pueden
afectar el proceso negativamente?
– Analizar cómo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
– Identificar señales cuando esas
condiciones ocurren
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Prueba en el peor de los casos
– Entender reacción del proceso cuando se
dan esas condiciones
– Incluir información acerca de “el peor de
los casos” en el plan y los métodos de
control del proceso
– No se ejecuta para determinar
reproduciblidad
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Prueba en el peor de los casos (Para
procesos dependiente del equipo)
– Diseño
Diseño de Experimentos
Límites operacionales
Límites ambientales
Cambios en lotes de material
Cambio de operadores
Movimiento de equipo de fabricación
Otros
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Elementos de Validación
Validación
Prueba en el peor de los casos
(Procesos dependientes del personal)
– Fuentes de tensión
Límites ambientales (comodidad, factores
ergonómicos)
Fatiga
Tareas repetitivas
Otros
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Prueba en el peor de los casos (Para
sistemas auxiliares)
– Desempe
Desempeño
ño bajo condiciones de estrés
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Carga máxima que se puede utilizar
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Desempeño (PQ)
– En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producirá de
manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales de
operación.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Desempeño (PQ)
– Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarán
durante la fabricación real.
– Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de acción permitidos en
procedimientos operativos tal como se
establece la fase OQ.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Desempeño (PQ)
– Los estudios deben repetirse suficientes
veces para asegurar que los resultados
sean significativos y consistentes.
– Los datos de proceso y de producto se
deben analizar para determinar cual es el
rango normal de variación para el
proceso.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Desempeño (PQ)
– Conocer la variación normal del proceso
es importante para determinar si está
operando en un estado de control y si es
capaz de producir el resultado específico
de manera consistente
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Calificación
Calificaci
ón de Desempeño (PQ)
– Consideraciones importantes
Parámetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
Aceptabilidad del producto
Aseguramiento de la capacidad de proceso tal
como se establece en OQ
Repetibilidad del proceso, estabilidad del
proceso a largo plazo
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Elementos de Validación
Validación
Resultados de OQ y PQ
– Desarrollo de atributos para monitoreo y
mantenimiento continuos.
– Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar y
eliminar o reducir cualquier variación
debida a causas controlables.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Causas controlables de variación
variación
– Temperatura
– Humedad
– Variaciones de suministro eléctrico
– Vibración
– Contaminantes ambientales
– Pureza del agua usada en el proceso
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Causas controlables de variación
variación
– Luz
– Factores humanos (entrenamiento,
factores económicos, tensión, etc.)
– Variabilidad de los materiales
– Desgaste del equipo
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Informe final
– Resume y presenta todos los protocolos y
resultados
– Deriva conclusiones relacionadas con el
estado de validación del proceso
– Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validación y la administración
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Mantenimiento de un estado de
validación
– Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias negativas
Tomar acción correctiva/preventiva
Considerar revalidación
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en los procesos y/o el producto
se deben evaluar para detectar efecto y
extensión de revalidación considerada
Procedimientos
Equipo
Personal
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Mantenimiento de un estado de
validación
– Cambios en materia prima
Ingrediente activo
Excipientes
– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para
ver ejemplos de clasificación de cambios
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Mantenimiento de un estado de
validación
– Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y considerados
en el momento como sin consecuencias (por
ejemplo, un proceso de esterilización).
La revalidación periódica se debe considerar
para ese tipo de proceso.
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir:
resultados históricos a partir de indicadores
de calidad
cambios en los productos
cambios en el proceso
cambios en el requerimiento externo
(regulaciones o normas)
otros
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Revalidación
– Puede no ser tan extensa como la
validación inicial
– Ejemplos para discusión
Una nueva pieza de equipo
Cambio en suplidor de materia prima
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Ejemplos de razones para revalidar
– Cambios en el proceso
– Cambios en el diseño de producto que
afectan el proceso
– Tendencias negativas en indicadores de
calidad
– Transferencia de procesos desde una
instalación a otra
5/4/04
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Elementos de Validación
Productos
farmacéuticos
Validar todos los
pasos de fabricación,
tales como limpieza,
pesadas, medidas,
mezclado, llenado,
empaque y
etiquetado
5/4/04
APIs
Validar los pasos de
fabricación críticos
que pueden afectar
la calidad y pureza
del API
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Elementos de Validación
Validación
Formas Sólidas Orales
Elementos de Validación
Validación
Formas Sólidas Orales
– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de
la mezcla para asegurar uniformidad y
homogeneidad
– Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage Units
- Stratified In
In--Process Dosage Unit
Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, FDA, October 2003
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA para pruebas de
uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas sólidas
orales
– Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla
Correlacionar los resultados para la mezcla y
las formas orales
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Describe los procedimientos para:
Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Describe los procedimientos para:
Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales
5/4/04
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Muestreo estratificado
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Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos específicamente
determinados durante las operaciones de
compresión o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de análisis
extremadamente altos o bajos.
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Los resultados de análisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
Conducir muestreo y análisis de muestras
Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de formas
sólidas orales enen-proceso y evaluación de
resultados
Analizar las muestras estratificadas y evaluar
los datos
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
Evaluar la uniformidad de la mezcla
Correlacionar los datos de la muestra
estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido
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Elementos de Validación
Validación
Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Provee recomendaciones sobre cómo:
Probar los lotes de exhibición y de validación
para adecuacidad de la mezcla
Probar y evaluar los lotes de fabricación
rutinaria
Informar del uso de muestreo en la aplicación
de droga nueva (NDA, ANDA)
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Tipos de Validación
Validación
Tipos de Validación
Validación
Prospectiva
– “Validación
“Validación conducida antes de la
distribució
distribuci
ón de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricación
fabricaci
ón revisado, donde las revisiones
pueden afectar las características
características del
producto.”*
* Pauta de Validación de FDA
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Tipos de Validación
Validación
Prospectiva
– “Validación
“Validación de procesos prospectiva es
requerida, particularmente para aquellos
productos que han sido introducidos en
los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en
los cuales se han hecho cambios de
fabricación.”*
Pauta para Inspección de Formas
Sólidas Orales, Enero 1994
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Prospectiva
– “La validación de procesos para APIs se
debe completar antes de la distribución
comercial del producto final farmacéutico
fabricado con ese API.”*
ICH Q7A, Agosto 2001
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Prospectiva (ICH Q7A)
– En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica también a la
validación concurrente)
– En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o extensos)
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva
– “Validació
“Validación de un proceso para un
producto ya en distribución
distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.”*
– Considerada por FDA de valor antes que
se desarrollaran métodos
métodos más científicos
para validar los procesos
* Pauta de Validación de FDA
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva
– Es posible su uso para validar, en cierta
medida, productos que han estado en el
mercado por varios años
años sin suficiente
validación prospectiva
– Puede también ser útil para aumentar la
validación prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva
– No es meramente el repaso de resultados
de prueba de el producto final
– El proceso de fabricación
fabricación debe ser
específico y el mismo cada vez que se
fabrica un lote
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva
– Especificidad en:
Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamaño de partícula cuando sea necesario)
Especificaciones de producto enen-proceso
Características operacionales del proceso
(tiempo, temperatura, humedad y parámetros
de equipo)
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva
– Especificidad en:
Instrucciones de fabricación
Resultados de prueba
– Deben ser resultados numéricos
– En caso de fallos de lotes atribuídos al
proceso, se debe concluir que el proceso
no está validado y no es adecuado.
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva (ICH Q7A)
– Excepción para procesos bien
establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API debido a
cambios en:
Materia prima
Equipo
Sistemas
Facilidades
Proceso de fabricación
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se puede usar cuando:
Los atributos críticos de calidad y los
parámetros críticos de proceso se han
identificado
Se han establecido criterios y controles de
aceptación de producto enen-proceso
adecuados
5/4/04
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116
Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son atribuíbles
mayormente a errores de operador o fallos
esporádicos de equipo no relacionado a la
suficiencia del equipo
Los perfiles de impurezas se han establecido
para el API existente
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva (ICH Q7A)
– Los lotes de API deben ser:
Representativos
de todos los lotes
producidos durante el período de revisión,
incluyendo aquellos que fallaron
especificaciones
Suficiente en número para demostrar la
reproducibilidad del proceso (10(10-30 lotes)
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Tipos de Validación
Validación
Retrospectiva (ICH Q7A)
– Se pueden analizar muestras de retención
para obtener datos para validar
retrospectivamente el proceso.
proceso
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Concurrente
– Distribución comercial de producto
concurrente con la aprobación de cada
lote de validación
– Puede ser aceptable para:
Medicamentos “huérfanos”
Productos con vida útil muy breve
Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacéuticos)
5/4/04
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120
Tipos de Validación
Validación
Concurrente
– FDA evaluará:
5/4/04
La justificación de la compañía para distribuir
lotes individuales antes de completar los lotes
de validación (incluyendo el desarrollo del
producto y del proceso)
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121
Tipos de Validación
Validación
Concurrente
– FDA evaluará:
5/4/04
El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribución, y que proveen para la evaluación
adecuada y oportuna de la validez del
proceso una vez se hayan completado los
lotes de validación
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122
Tipos de Validación
Validación
Concurrente
– FDA evaluará:
5/4/04
El programa de la compañía para monitorear
los lotes distribuídos y provisiones para una
respuesta rápida a información que sugiera
que el proceso no está bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de producción
relacionados al diseño o desempeño de
equipo, querellas, etc.)
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123
Tipos de Validación
Validación
Concurrente (ICH Q7A)
– Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de producción
replicadas
Número limitado de lotes de API producidos
Lotes de API producidos con poca frecuencia
Lotes de API producidos usando un proceso
validado que ha sido modificado
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Concurrente (ICH Q7A)
– Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricación de productos
farmacéuticos para distribución comercial
basándose en el monitoreo y prueba
cabal de los lotes de API
5/4/04
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125
Tipos de Validación
Validación
Monitoreo, evaluación
evaluación y ajuste
continuo
– Utilizando ciencias farmacéuticas
avanzadas, principios de ingeniería y
tecnologías de control de fabricación
(Tecnologías Analíticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)
5/4/04
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Tipos de Validación
Validación
Monitoreo, evaluación
evaluación y ajuste
continuo
– Para procesos desarrollados y controlados
de esta manera podría no ser necesario
fabricar múltiples lotes de validación
antes de distribuir comercialmente el
producto
5/4/04
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Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Diseño
Dise
ño de Experimentos (DOE)
– Un experimento diseñado involucra
cambiar a propósito una o más entradas
(inputs) y medir el efecto resultante en
una o más salidas (outputs)
– Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parámetros críticos
de control
5/4/04
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Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Pruebas de Hipótesis
– Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
críticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre múltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validación) por
medio de comparar estadísticamente los
promedios y las desviaciones estándar del
(los) atributo(s) bajo evaluación
5/4/04
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130
Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Estudio de Capacidad
– Mide la habilidad del proceso para cumplir
consistentemente con las especificaciones
– Es apropiado para características
medibles en donde los fallos se deben a
las variaciones y a condiciones fuera de
objetivo
5/4/04
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Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Refiérase al documento “Orientaci
Refiérase
“Orientación
ón
de Validación de Proceso” de la GHTF
para ejemplos adicionales
– Los métodos discutidos son comúnmente
usados por la industria de dispositivos
médicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacéutica.
5/4/04
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Resumen
Resumen
Actividades de Validación
– Formar un equipo multimulti-funcional para
validación
– Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Identificar y describir los procesos
– Especificar los parámetros de proceso y el
resultado deseado
– Crear un plan maestro de validación
5/4/04
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Resumen
Actividades de Validación
– Seleccionar los métodos y herramientas
para validación
– Crear protocolos de validación
– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar
los resultados
– Determinar controles de procesos
continuos
5/4/04
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135
Resumen
Actividades de Validación
– Preparar el informe final y asegurar la
aprobación de la administración
– Controlar el proceso de manera continua
5/4/04
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Resumen
Mantener un estado de validación
– Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
– Revalidar según sea apropiado
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137
Acró
Acr
ónimos
Acró
Acr
ónimos
FDA – siglas en inglés
inglés para la
Administración de Alimentos y Drogas
(Food and Drug Administration)
CFR – siglas en inglés
inglés para el Código
Federal de Regulaciones (Code
(Code of
Federal Regulations)
5/4/04
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Acró
Acr
ónimos
API – siglas en inglés
inglés para
ingredientes farmacéuticos activos
(“Active Pharmaceutical Ingredients”)
GHTF – siglas en ingl
inglés
és para el Grupo
de Trabajo para la Harmonización
Global (Global Harmonization Task
Force)
5/4/04
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140
Acró
Acr
ónimos
DQ – siglas en inglés
inglés para Calificación
de Diseño (“Design Qualification”)
IQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
de Instalación (“Installation
Qualification”)
OQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
Operacional (“Operational
Qualification”)
5/4/04
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Acró
Acr
ónimos
PQ - siglas en inglés
inglés para Calificación
de Desempeño (“Performance
Qualification”)
FMEA - siglas en inglés
inglés para Modo de
Falla y Análisis de Efectos (“Failure
Mode and Effects Analysis”)
FTA - siglas en ingl
inglés
és para Análisis de
Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)
5/4/04
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Acró
Acr
ónimos
PAT - siglas en inglés
inglés para Tecnologías
Analíticas de Proceso (“Process
Analytical Technologies)
FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas
y Cosméticos del FDA (“Food, Drug
and Cosmetic Act”)
5/4/04
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Acró
Acr
ónimos
ICH – siglas en inglés para la
Conferencia Internacional de
Harmonización (“International
Conference of Harmonization”)
SUPAC – “Scale“Scale-Up and Post
Post--Approval
Changes”
5/4/04
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144
Acró
Acr
ónimos
NDA – siglas en inglés para Aplicación
de Droga Nueva (“New Drug
Application”)
ANDA - siglas en inglés para Aplicación
Abreviada de Droga Nueva
(“Abbreviated New Drug Application”)
5/4/04
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Acró
Acr
ónimos
DOE – siglas en inglés para Diseño de
Experimentos (“Design of
Experiments”)
5/4/04
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146
Referencias
Referencias
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES
OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY
1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
Orientación de Validación de Proceso,
GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org
5/4/04
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148
Referencias
Sec. 490.100 Process Validation
Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to PrePre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/
cpg/cpgdrg/cpg490--100.html
cpg/cpgdrg/cpg490
5/4/04
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Referencias
Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified InIn-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/5831
dft.htm
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150
Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL
SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/
solid.html
5/4/04
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151
Referencias
GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE
FABRICANTES DE FÁRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR,
FDA, Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
dosage.htm
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152
Referencias
Guidance for Industry Q7A Good
Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients,
ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.
pdf
5/4/04
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153
Referencias
Pautas del Centro de Drogas, FDA (en
inglés)
ingl
és)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Pautas de FDA en Español
Español
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
iachome.htm#Spanish
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154
Referencias
Página de Internet de PAT de FDA
http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm
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