INTERPRETANDO LA INFERENCIA CAUSAL EN LOS

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 1
INTERPRETANDO LA INFERENCIA CAUSAL EN LOS ESTUDIOS
OBSERVACIONALES
(Importancia de las variables “confundidoras”)
Dr. Hernán Doval
Una de las cuestiones más importantes en la “investigación clínica”, es
encontrar que una asociación entre dos variables representa una inferencia
verdadera de relación de causa a efecto.
En esta presentación discutiremos como sortear el riesgo de que ciertas
asociaciones en los estudios observacionales son espurias, o aún siendo reales
no son causales; y al mismo tiempo conocer las distintas formas en que las
observaciones, diseños y análisis pueden reforzar la inferencia “causa-efecto”.
Los así llamados “Estudios Observacionales” -debido a que no se realiza ningún
tipo de intervención- son muy útiles en aquellas investigaciones en que existe
un tiempo relativamente breve entre la “exposición” del agente causal y la
“enfermedad” resultante; o sea, entre la causa y el efecto.
Es el clásico método que utilizaron los primeros epidemiólogos, que se
dedicaban a descubrir las causas de los brotes epidémicos. Por ejemplo,
encontraban que en comparación con las personas “no afectadas”, una
proporción mucho mayor de “pacientes” habían bebido agua de determinado
origen, en una epidemia de fiebre intestinal (enfoque retrospectivo de casos y
controles, fundamental en los casos de epidemia).
En cambio, en las enfermedades crónicas, con las que lidiamos en la
actualidad, la “causa” (la exposición al agente) puede preceder al “efecto” (la
enfermedad) en muchos años. De modo que la verdadera relación entre ambos
es mucho más difícil de detectar, y por el tiempo transcurrido pueden surgir
asociaciones “espurias o indirectas”, no causales, que confunden (los así
llamados “confundidores”) la cuestión de cual es la causa de la enfermedad.
Por lo tanto, ahora estaríamos en condiciones de definir a lo que llamaremos
un confundidor:
“Confundidor” es toda variable que puede causar una asociación
real entre otras dos variables, siendo la asociación entre estas
dos últimas variables no causal.
Utilicemos un ejemplo hipotético en el que un “confundidor” , como el “fumar
cigarrillos”, pueda causar una asociación espuria o real pero aparente, entre el
beber café y el infarto de miocardio.
Supongamos que un estudio demuestra que hay una asociación entre el beber
café y la presencia de infarto de miocardio. Una de las posibilidades es que
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 2
realmente exista una relación causal entre el beber café y el hallazgo del
infarto de miocardio (IM). Pero antes de llegar a esa importante conclusión,
debemos considerar las otras 4 posibilidades rivales, que pueden llegar a
explicar esa asociación sin que exista una verdadera relación de causalidad.
ASOCIACIONES ESPURIAS
Hay 2 asociaciones posibles que no son reales asociaciones, o sea que son
asociaciones espurias (*).
Una asociación espuria se puede deber al azar, y esta se descarta con la
utilización de la estadística (figura 1) (*).
Imaginemos que en el universo de todos pacientes con IM el 60% son
tomadores de café. Si ahora seleccionamos una muestra aleatoria de 20
pacientes con IM, deberíamos esperar que 12 de ellos (60% de los 20
pacientes) resultaran bebedores de café. Pero debido solamente al azar
pudiera ser que encontráramos que 19 pacientes de los 20 totales de la
muestra resultaran bebedores. La asociación que encontraríamos sería espuria
y no real y se debería a un error aleatorio debido al azar. Podríamos
descartarlo midiendo el error tipo I, como nos permite la estadística
probabilística, cuando lo analiza con las pruebas de significación.
Se puede minimizar ese error aleatorio en la fase de diseño, si aumentamos el
tamaño de la muestra como indican los métodos para su cálculo, como ya fue
discutido en las entregas anteriores.
Inferencia Causal en Estudios
Observacionales
Tipo de asociaciones espúreas
1. Azar
(Error aleatorio)
Beber café e
IM no están
relacionados
Beber café e
2. Sesgo (Error sistemático) IM no están
relacionados
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 3
Figura 1
Una asociación espuria se puede deber a un sesgo sistemático, y esta
se descarta con la utilización de un diseño de estudio correcto, donde la
pregunta a investigar en el estudio se corresponda con la pregunta que se
realiza para despejar la incertidumbre en el universo (figura 1) (*).
Durante la fase de diseño, la muestra elegida debe representar la población
que se desea estudiar, la medición de la variable predictora debe informar de
manera segura sobre la variable de interés y el punto final del estudio debe ser
eficaz para representar el resultado de interés en el universo.
Todos los sesgos sistemáticos que pueden mostrar una asociación no real, ya
fueron discutidos extensamente en las clase inicial de “Ecología de los Ensayos
Clínicos”.
Ahora discutiremos con más detalle la posibilidad de asociaciones reales, es
decir que existen, pero que no son causales en el análisis de los estudios
observacionales.
ASOCIACIONES REALES PERO SIN RELACIÓN CAUSA-EFECTO
Una vez que se han descartado las asociaciones espurias o no reales, debemos
considerar los otros 2 tipos de asociaciones reales, pero que no representan
una relación causa a efecto (figura 2) (*).
Inferencia Causal en Estudios
Observacionales
Tipo de asociaciones reales
3. EfectoCausa
4. EfectoEfecto
(Carro
delante
del caballo)
Beber
café
I.M.
Fumar
(Confundidor)
Beber
café
I.M.
5. Causa- (Causa y efecto) Beber
café
Efecto
I.M.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 4
Figura 2
Relación “efecto-causa”.
Una de las posibilidades causales es que coloquemos el carro delante del
caballo (figura 2) (*); o sea que el punto final o resultado (el infarto de
miocardio) produce o “causa” a la variable predictora (el beber café) (*).
La relación “efecto-causa” es un problema real en los estudios donde no
interviene un tiempo de seguimiento, como son los estudios de cortes
transversales (encuestas) y los estudios caso-control. La relación causal
efecto-causa es un problema menos común en los estudios observacionales
longitudinales o de cohorte, donde se inicia el seguimiento luego que se
descartó previamente el punto final (la enfermedad) y se busca la aparición de
la misma con el transcurso del tiempo.
Pero aun así, en las enfermedades con un largo período de latencia, puede
existir el fenómeno “efecto-causa” si existe una enfermedad previa
asintomática. Quizás un buen ejemplo es la asociación encontrada en muchos
estudios de cohorte, entre los niveles bajos de colesterol y el aumento de
mortalidad por cáncer. Un análisis mas detallado de dichos estudios
longitudinales, permite observar que el exceso de mortalidad por cáncer se
encontraba presente solamente en los 5 primeros años a partir de la medición
del colesterol, sugiriendo que un cáncer oculto preexistente “causaba” los
bajos niveles de colesterol; la hipótesis inversa de lo que habíamos supuesto.
Todos los ensayos clínicos randomizados grandes realizados en forma doble
ciego con estatina contra placebo, no mostraron ningún aumento de ningún
tipo de cáncer en el grupo estatina, que tenía niveles francamente disminuidos
de colesterol.
Este claro ejemplo hace que en la evaluación “causa-efecto” de los estudios de
cohorte debemos medir el efecto de la variable predictora en distintos
momentos del seguimiento. Además, en otras ocasiones, la relación efectocausa no es plausible desde el punto de vista biológico. A la mayoría de la
gente, quizás sacando a las empresas de cigarrillos, no les parecería posible
que el cáncer de pulmón oculto “cause” el hábito de fumar.
Relación “efecto-efecto” (confundidores).
La otra explicación rival de una asociación real no causal es la relación “efectoefecto”, (*) que ocurre cuando hay otra variable confundidora, un factor
extrínseco que está asociado con la variable predictora y a su vez es causa de
la variable de resultado o punto final (figura 2) (*).
El “fumar” cigarrillos es un posible “confundidor” (*) porque se asocia a
aquellas personas que beben café y además es causa de “infarto de
miocardio”.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 5
Una vez que se deja de lado las asociaciones debido a un “sesgo”, la relación
“efecto-efecto” es probablemente la única explicación alternativa a la
explicación “causa-efecto” (figura 2) (*), la más importante y que más
desafíos causa para poder descartarla antes de aceptar la inferencia causal
(*).
Al tratar de borrar, en lo posible, el efecto de los confundidores en los
resultados de una observación (estudio caso-control o estudio longitudinal de
cohorte), el investigador debe elegir entre desarrollar una estrategia en la fase
de diseño o en el análisis de los resultados.
Enfrentando los “confundidores” (relación efecto-efecto) durante la
fase de diseño.
Hay dos estrategias en para anular los confundidores en la fase de diseño, la
especificación o el balanceo (matching).
Ambas situaciones implican realizar cambios en el selección de los pacientes,
para que las muestras de los casos y los controles o de los expuestos o no
expuestos, resulten con el mismo valor de variables confundidoras conocidas, y
de esta manera remover la variable confundidora como explicación de la
asociación que se observó entre “predictor” y “resultado”.
Especificación:
Es la estrategia de diseño más simple, implica que en el diseño de los criterios
de inclusión se especifique un valor de la variable confundidora y se excluya el
otro.
Por ejemplo, en el estudio de café e IM, si se piensa que el fumar es una
variable confundidora, se puede especificar que solo las personas no
fumadoras se incluyan en el estudio; obviamente con esta condición la
asociación no puede deberse al cigarrillo.
Tiene dos problemas importantes por los cuales es poco utilizado. Si en la
población existen muchos fumadores va a resultar difícil reclutar un gran
cantidad de no fumadores (problema con la muestra); además el hecho que el
café no cause IM en los no fumadores, no implica que pueda producirlo en los
fumadores (el fenómeno del efecto diferente en los fumadores y no fumadores
es llamada una interacción), e impide la “generalización” del resultado a toda
la población.
Balanceo (matching):
Cuando se realiza un estudio caso-control, el “balanceo” (matching) selecciona
para cada caso un control con el mismo valor de la variable confundidora.
Siguiendo en el ejemplo café-IM, si un caso fuma 20 cigarrillos por día (un
paquete), el control seleccionado también debe fumar un paquete por día. De
esta forma terminamos comparando casos y controles con los mismos valores
de la variable confundidora que hemos balanceado; y así preservamos la
“generalización” de los resultados a todo los valores de la variable
confundidora explorada.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 6
“Ventajas del balanceo (matching)”: es una manera muy efectiva de prevenir
confundidores por factores constitucionales como el sexo y la edad que
intervienen fuertemente en el resultado, no se pueden modificar y es muy
posible que no sean un intermediario en la vía causal.
Puede a su vez, aumentar la precisión de las comparaciones y en otras
ocasiones puede controlar factores que no podía hacerse de otro modo, cuando
se balancea hermanos gemelos, uno con otro, se puede controlar la variación
genética.
“Desventajas del balanceo (matching)”: Requiere un esfuerzo y gasto adicional
para conseguir los controles que puedan balancear los casos.
Debido a que el balanceo es una estrategia en el diseño de la muestra, es
irreversible, aun cuando uno se arrepienta, e impide conocer si la variable
confundidora es en realidad modificada por el predictor considerado.
Para aclarar este concepto, podemos fijarnos en la figura 3 (*), donde se
grafican los 3 modelos de relación posible entre la variable confundidora
(fumar) y la predictora (café). En el modelo de la izquierda (*) el “hábito de
fumar” (*) está asociado a que la gente beba más café (*); en el gráfico
central (*) no hay relación directa entre “beber café” y “fumar” (*)(*) y
ambos son consecuencias de un tercer factor (*) (por ejemplo la “ansiedad”).
En estas dos situaciones el balanceo (matching) puede ser de ayuda, porque
previene que el investigador observe una asociación entre beber café y el IM,
que en realidad no es una relación causal.
En el modelo de la derecha (*), sin embargo, el “beber café” (*) causa (*)
que la gente fume más cigarrillos (*) (esta asociación puede ser un hábito
cultural) (*). En esta situación el balanceo (matching) puede ser indeseable y
dañino, (*) porque impide observar la relación causa-efecto del café en la
producción del IM, mediada por la variable intermedia que es el “fumar
cigarrillos”; y se desconocería que un objetivo terapéutico adecuado sería la
suspensión del café para disminuir los cigarrillos y así disminuir la posibilidad
de IM.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 7
Tres formas en la que la variable
confundidora (fumar) puede actuar
3° factor asocia
confundidor y causa
El confundidor
Ansiedad
El confundidor
asocia “causa”
parte de la
Café
Fumar
y “efecto
cadena causal
Café
Fumar
Café
Fumar
I.M.
I.M.
I.M.
El balanceo (matching)
puede ser de ayuda
El balanceo (matching)
es dañino
Figura 3
En los estudios con balanceo (matching), no se deben utilizar las técnicas de
análisis estadísticos ordinarias, ya que el análisis correcto de datos
balanceados requiere técnicas analíticas especiales.
Las técnicas de balanceo en el muestreo de los datos, puede crear lo que se
llama un sobre-balanceo (overmatching), esto significa “balancear” un factor
que en realidad no es un confundidor, y por lo tanto reducir el poder de
detectar un factor causal.
Enfrentando los “confundidores” (relación
momento del análisis de los resultados.
efecto-efecto)
en
el
Las dos estrategias utilizadas en el análisis de resultados, son la
estratificación y el ajuste estadístico. Su análisis es diferido hasta que, en
el momento de “mirar” los datos, ponemos a prueba cuales de las variables
son realmente “confundidoras” (asociadas independientemente con el predictor
y el resultado) y la presunta variable predictora está asociada con el resultado
solamente porque, a su vez, están relacionados con otros factores causales
confundidores y no se encuentra asociada en forma independiente.
A veces hay varias variables predictoras, y cada una puede actuar como
confundidora de la otra. Volviendo a nuestro ejemplo, aunque el café, fumar,
sexo, estado depresivo, tipo de personalidad pueden estar asociadas con el IM,
también pueden estar asociadas con cada una de las otras. En esta parte
discutiremos las ventajas y desventajas de los métodos de análisis
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 8
multivariados que se utilizan para evaluar la contribución independiente de
una variable predictora en los estudios observacionales.
Estratificación:
El método consiste en separar los sujetos en diferentes estratos (subgrupos),
según el nivel de la variable que se considera potencialmente confundidora; y
de esa manera analizar la relación entre el predictor y el resultado
separadamente en cada estrato.
El confundidor “fumar” y la asociación real
pero aparente entre beber café y el I. M.
• Si ignoramos la variable “fumar”, el beber café
y el I. M. Pareciera estar relacionados.
Café
No café
(Fumadores y No fumadores)
I.M.
No I.M.
90
60
60
90
OR=
90 x 90
60 x 60
= 2.25
Figura 4
Realicemos un ejercicio posible de análisis estratificado en nuestro ejemplo
entre el café y la producción de IM (*).
Si ignoramos la variable potencialmente confundidora de “fumar cigarrillos”
(*), el análisis de una tabla de contingencia de 2x2 (*), muestra (*) 150
pacientes con IM (resultado) de los cuales 90 beben café (predictor) (*), y
otros 150 sin IM (resultado) de los cuales 60 toman café (predictor) (*). El OR
(odds ratio) de los que toman café (*) entre los que tienen IM comparado con
los que no tienen IM es de 2,25 veces; o sea el café y la presencia de IM se
hallan asociados.
Analicemos esta asociación entre los “estratos” de fumadores y no fumadores
(*), para dejar sin efecto la variable potencialmente confundidora de “fumar”.
Entre (*) los 150 IM hay 100 fumadores y entre los 150 no IM solamente 50
(*). La tabla 2x2 del estrato de los fumadores (*) muestra 80 bebedores de
café entre los 100 IM (*) y 40 bebedores de café entre los 50 que no tenían
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 9
IM (*), es obvio que ambos grupos tienen 80% de bebedores y como se
observa en la figura 5 el OR es 1 (*) (no hay ninguna asociación).
El confundidor “fumar” y la asociación real
pero aparente entre beber café y el I. M.
• Pero en fumadores y no fumadores, el beber
café y no está asociado con el I. M.
Fumadores
I.M.
No I.M.
Café
80
40
No café 20
10
OR=
80 x 10
20 x 40
=1
No fumadores
I.M.
No I.M.
10
20
40
80
OR=
10 x 80
40 x 20
=1
Figura 5
A su vez, en el la tabla 2x2 del estrato de los no fumadores (*), muestra 10
tomadores de café entre los 50 IM (*) y 20 bebedores entre los 100 sin IM
(*), también es obvio que el porcentaje de bebedores de café es igual y del
20% en los pacientes con y sin IM no fumadores y el OR (*) es 1 (ausencia de
asociación).
¿Cómo puede suceder que el café y el IM tengan un OR de 2.25, y a su vez el
análisis por estrato de fumadores y no fumadores muestre un OR de 1.0, sin
ninguna asociación?. (*)
El dilema se aclara cuando analizamos como se encuentra asociado el “fumar
cigarrillo” (variable confundidora), con el beber café (variable predictora) y el
IM (variable de resultado). (*)
En toda la población con y sin IM, en una tabla 2x2 (*) que relacione “fumar”
con el “café” (*); de los 150 bebedores de café 120 son fumadores (*) y de
los 150 que no toman café solo 30 son fumadores (*). O sea que los que
toman café (variable predictora) tienen un OR (*) 16 veces mayor de ser
fumadores (variable confundidora) que aquellos que no toman (figura 6).
Si ahora analizamos toda la población que bebe o no café, en una tabla 2x2
que relacione “fumar” con el IM (*); de los 150 que tienen IM 100 son
fumadores (*) y de los 150 que no tienen IM solo 50 son fumadores (*). O
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 10
sea que los que presentan IM (variable de resultado) tienen un OR (*) 4 veces
mayor de ser fumadores (variable confundidora) que aquellos que no tienen un
IM (figura 6).
El confundidor “fumar” y la asociación real
pero aparente entre beber café y el I. M.
• El “fumar” es un confundidor porque está
fuertemente asociado con el beber café y
con el I. M.
(I.M. Y No I.M.)
Café
No café
Fumadores 120
30
No fumadores 30
120
120 x 120
OR=
= 16
30 x 30
(Café y No café)
I.M.
No I.M.
100
50
50
100
100 x 100
OR=
=4
50 x 50
Figura 6
Con este análisis nos damos cuenta, que la variable confundidora “fumar” esta
fuertemente relacionada con la variable resultado de IM, y aun más con la
variable predictora de beber café.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 11
El confundidor “fumar” y la asociación real
pero aparente entre beber café y el I. M.
beber
café
O.R. = 16
O.R. = 2.25
fumar
O.R. = 4
I. M.
Figura 7
En la figura 7 (*)(*)(*) puede observarse que el hábito de fumar es la
variable confundidora que se asocia realmente (*) 16 veces más con la
variable predictora de beber café, y 4 veces más con la variable resultado de
IM; y esto produce una asociación real pero no causal entre el beber café y el
IM, que nos dimos cuenta cuando lo analizamos por estrato de fumadores y no
fumadores.
Hay que hacer notar que la relación no causal (café-IM) es la más débil (OR =
2.25), y se dice que para considerar una asociación de variables como
probablemente causal en un estudio observacional, debe presentar un OR >
3.0, para que resulte poco posible que el efecto observado se deba a un
confundidor, como ilustramos en este ejemplo didáctico.
La ventaja principal de esta elemental técnica de multivariado, es su
flexibilidad para realizar múltiples análisis estratificados, resolviendo el
investigador qué variable va a considerar confundidora y estratificando por ella
e ignorando las otras posibles. Y fijándose rápidamente si el resultado del
análisis estratificado difiere del no estratificado, por ejemplo en un análisis de
Mantel-Hanzel, porque de esa manera “ajusta” por la variable confundidora.
La principales desventajas del análisis estratificado es el limitado número de
variables que se pueden controlar simultáneamente. El número necesario de
estratos se calcula elevando el número de niveles de estrato de cada variable a
la potencia del número de variables consideradas. Por ejemplo si en la
asociación de beber café y el IM quisiéramos considerar como confundidores a
la edad, la presión sistólica, el colesterol en sangre, fumar cigarrillos y cantidad
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 12
de alcohol, dividiendo estas 5 variables en 3 niveles cada una, se requerirían
243 estratos (35 = 243).
Por otro lado si los niveles del estrato elegido son muy amplios, no podemos
conocer si existen diferencias dentro del estrato; por ejemplo si consideramos
fumadores y no fumadores, no podemos conocer si la diferencia ocurre dentro
de algún nivel de fumar cigarrillos o si hay efecto distinto entre fumar 5 o 40
cigarrillos.
Ajuste estadístico:
Los posibles factores “confundidores” pueden ser controlados por una de las
variadas técnicas de ajuste estadístico.
Estas técnicas crean diferentes modelos para anular “estadísticamente” el
efecto del confundidor.
Las ventajas de las técnicas de “análisis de ajuste estadístico multivariado” es,
como su nombre lo indica, la capacidad que tienen de controlar la influencia de
múltiples confundidores simultáneamente. Otra ventaja también interesante,
distinto que en el análisis estratificado, es que las “variables continuas” se
pueden utilizar en el modelo directamente en forma completa sin hacer
ninguna reducción. Hay que mencionar que es una técnica de análisis es tan
flexible y por supuesto tan reversible como el análisis estratificado.
Las técnicas de análisis multivariado no deben aceptarse en forma acrítica.
Siempre debe considerarse que para su realización se acepta un “modelo de
ajuste estadístico”, y que el mismo puede no ser el adecuado.
Los paquetes estadísticos para computadoras actuales, han hecho tan
accesible y fácil para el investigador la realización de diferentes análisis
multivariados, que éste no se detiene a pensar si está haciendo un uso
apropiado de ciertas pruebas. Por ejemplo, las pruebas más habituales,
asumen que la “relación es lineal” entre el predictor independiente y el
resultado dependiente. Para que su utilización sea apropiada y el efecto
independiente medido no sea incorrecto, el investigador debe buscar si la
relación entre la variable independiente y la dependiente es en realidad lineal.
Otro detalle importante es que el control de los confundidores en el modelo
utilizado puede ser incompleto, si se desconocen las investigaciones previas de
la existencia de otras variables confundidoras, que no se han relevado o
considerado en el análisis multivariado llevado a cabo.
Por último, los resultados una vez expresados, son difícil de entender
fácilmente. El “coeficiente de regresión logística” dividido por su error estándar
es menos comprensible para la mayoría de nosotros, que cuando se expresan
los resultados en una simple tabla de 2x2.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 13
ESTRATEGIAS DE EVIDENCIAS
RELACIÓN CAUSA-EFECTO
POSITIVAS
PARA
DETECTAR
LA
Hasta ahora nos hemos acercado a la posibilidad que la asociación fuera una
verdadera relación causa-efecto en forma negativa, descartando las 4
explicaciones de asociaciones que no se deben a una relación de causalidad,
las 2 asociaciones espurias (debido al azar o al sesgo) y las 2 asociaciones
reales pero no causales (relación efecto-causa y efecto-efecto o
confundidores).
Una estrategia complementaria y más comprensible es la que brinda
“evidencias positivas” para permitir detectar si existe una verdadera relación
causa-efecto. (*)
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
La pregunta que surge ante una asociación evidente y
significativa de la enfermedad y alguna característica es:
¿ RELACIÓN CAUSAL O MERA ASOCIACIÓN?
ASOCIACIÓN
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Magnitud de la asociación
Constancia
Especificidad
Relación en el tiempo
Gradiente biológico
Plausibilidad biológica
Coherencia
El experimento
Razonamiento por analogía
Figura 8
Sir Austin Bradford Hill que fue el creador de los modernos ensayos clínicos
randomizados (que no era médico, sino economista), analizó la existencia de
una serie de elementos de evidencia positiva, para considerar que la relación
no era una simple asociación sino una relación causal (*). Se enumeran en la
figura 8 los 9 factores considerados (*): magnitud de la asociación,
constancia, especificidad, relación en el tiempo, gradiente biológico,
plausibilidad biológica, coherencia, el experimento, y el razonamiento por
analogía.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 14
Magnitud de la asociación:
Bradford Hill coloca en primer término (*) la magnitud de la asociación (*)
o, para decirlo de otro modo, la incidencia relativa del estado que se estudia en
las poblaciones comparadas (*).
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Magnitud de la asociación
Esto significa que cuanto mayor es el grado o“magnitud”
de la asociación, es más fácil aceptar como explicación
probable la causalidad directa que un “confundidor”.
RR=10 entre fumadores/no fumadores para Ca. Pulmón.
En el primer análisis epidemiológico de John Snow en
1854 sobre la epidemia de cólera. La tasa de mortalidad
de los clientes que recibían el agua contaminada de la
Southwark & Vauxhall Company fue de 71 muertes por
10.000 casas, 14 veces la de 5 muertes por 10.000 casas
abastecidas por agua sin contaminación cloacal de la
Lambeth Company, su competidora.
Figura 9
Ya discutimos previamente que la magnitud importante de una asociación,
medida por un OR (odds ratio) mayor de 2.5 o 3.0, hace más difícil que esa
asociación se deba a un confundidor. (*)
Para tomar un ejemplo, las investigaciones prospectivas sobre tabaquismo
demuestran que la tasa de muerte por cáncer de pulmón es 9 a 10 veces
mayor en los fumadores de cigarrillos que en los no fumadores, y aún más, en
los grandes fumadores aumenta 20 a 30 veces. Para explicar este marcado
exceso por algún confundidor (ambiental o cualquier otro), haría falta una
variable tan íntimamente relacionada con el hábito de fumar, que sería
fácilmente detectada aun por cualquier investigador distraído. Como no
conocemos ninguna, lo más fácil es aceptar como explicación la causalidad
directa del cigarrillo; a menos que fuéramos dueño de una empresa de
cigarrillos y quisiéramos defender nuestras ganancias.
Convendría recordar como utilizó John Snow la magnitud de asociación para
detectar la causa de la epidemia de cólera en Londres en 1854 (ver lectura
complementaria). La tasa de mortalidad por cólera en las casas de los clientes
del agua contaminada de la Southwark & Vauxhall company fue de 71 muertes
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 15
por 10.000 casas, 14 veces la cifra de 5 muertes por 10.000 casas de las casas
abastecidas por el agua limpia de la Lambeth Company, que había mudado su
toma de agua en el Támesis río arriba, en zona no contaminada.
Constancia:
La segunda característica (*) que consideró, fue la constancia (*) de la
asociación observada. Si se repite en diferentes lugares, por distintos
investigadores y en diversas circunstancias y momentos (*).
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Constancia
Existe constancia si la asociación fue observada repetidas
veces por distintos investigadores, en distintos lugares, en
distintas circunstancias y en distintos momentos.
Hay que asignar mayor significación a los resultados
similares, obtenidos de maneras muy distintas, como en
investigaciones prospectivas y retrospectivas, por ejemplo
Retomando el ejemplo, la Comisión Asesora del Cirujano
General del Servicio de Salud Pública de EEUU halló
asociación entre tabaquismo y cáncer de pulmón en 29
investigaciones retrospectivas y en 7 prospectivas.
Figura 10
Por ejemplo (*), la Comisión Asesora del Cirujano General del Servicio de
Salud Pública de EE UU afirmó una relación causal entre el tabaquismo y el
cáncer de pulmón, porque esa asociación se encontró en 29 investigaciones
retrospectivas y en 7 investigaciones prospectivas. La lección que brindaba es
que se obtuvo la misma respuesta en una variedad muy grandes de diseños de
investigación y en variadas situaciones; por lo cual se podían descartar errores
o sesgos, ya que estos no podían afectar a todas las investigaciones por igual.
Especificidad:
(*) La tercera característica (*) considerada es la especificidad (*) de la
asociación.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 16
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Especificidad
Se piensa que existe mayor posibilidad de que la
asociación sea causal, si existe especificidad entre la
enfermedad y la característica que se considera.
No se debe exagerar la importancia de este factor ya
que, por ejemplo, la leche fue portadora de una
constelación de múltiples infecciones tan dispares como
la escarlatina, difteria, tuberculosis, fiebre ondulante,
faringitis, disentería y fiebre tifoidea; y antes que se
descubriese el origen bacteriano de la enfermedad,
habría sido dañoso enarbolar la especificidad.
Figura 11
(*) Si existiera una asociación que se limita solamente a determinados
trabajadores que manipulan una sustancia y determinado tipo de
enfermedades, y si no hay asociación entre esa ocupación del trabajador y
otras formas de enfermedades y muertes, no cabe duda que tenemos un firme
argumento, debido a la especificidad, a favor de la relación causa-efecto; aun
cuando no conociéramos el agente etiológico.
No se debería exagerar la importancia de esta característica o factor, ya que
en la crítica inicial a las investigaciones prospectivas de tabaquismo y cáncer
de pulmón (como el estudio longitudinal del hábito de Doll y Peto), se hablaba
de la ausencia de especificidad del cigarrillo; ya que la tasa de mortalidad por
cigarrillo se veía en diferentes enfermedades (cáncer de esófago, bronquitis
crónica, cáncer de vejiga, etc.) además del cáncer de pulmón.
Pero no existía ninguna duda que la magnitud de asociación más grande, por
lejos, era con el cáncer de pulmón. Por lo cual, de cierta manera, se podía
hablar que existía especificidad, era la especificidad en la magnitud de la
asociación.
Relación con el tiempo:
La cuarta característica (*) que consideró, fue la relación temporal (*) de la
asociación observada: ¿cuál es el carro y cual es el caballo?. (*) Este tema de
las asociaciones reales pero no causales debido a una relación efecto-causa, ya
la hemos discutido extensamente (*).
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 17
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Relación en el tiempo
Que relación temporal existe entre la asociación
observada: ¿cuál es el carro y cuál el caballo?
Este problema temporal puede no plantearse a menudo,
pero, por supuesto, es necesario recordarlo.
La pregunta es: ¿Una dieta determinada conduce a la
enfermedad o las etapas iniciales de la enfermedad
conducen a determinados hábitos dietéticos? ¿Alguna
ocupación favorece la infección por el bacilo de Koch, o
los que eligen ese tipo de trabajo son más propensos a
adquirir tuberculosis, o ya lo tienen de antemano?
Figura 12
Gradiente biológico:
(*) El quinto factor (*) es si la relación entre el predictor y el resultado se
presenta un gradiente biológico (*) o una curva dosis-respuesta.
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Gradiente biológico
Hay que buscar si la asociación presenta una curva
dosis-respuesta, o sea revela un gradiente biológico.
biológico
Una curva de dosis-respuesta nítida admite una
explicación sencilla, y esclarece mejor el argumento.
Por ejemplo, el hecho de que la tasa de mortalidad por
cáncer de pulmón muestre un ascenso lineal de acuerdo
con el número de cigarrillos que se fuman por día,
refuerza mucho la evidencia más simple de que los
fumadores tienen una tasa de mortalidad más alta que
los no fumadores.
Figura 13
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 18
(*) Supongamos que encontramos cierta asociación entre un polvillo que se
detecta en cierto tipo de fabrica y el aumento de incidencia de una enfermedad
específica. Si podemos establecer que a mayor polvo en diferentes lugares de
la empresa aparecen un mayor número de obreros enfermos, podemos
establecer una curva dosis-respuesta directa entre el polvo y la incidencia de la
enfermedad, por lo cual establecimos un gradiente biológico que refuerza la
relación causal.
En nuestras investigaciones debemos esforzarnos en encontrar mediciones
cuantitativas de la variable predictora que estamos considerando, para que nos
permita explorar si existe una curva de dosis-respuesta.
Plausibilidad biológica:
(*) Lo que es “plausible desde el punto de vista biológico”, (*) depende de los
conocimientos biológicos de la época (*). Snow estableció la transmisión por el
agua contaminada del cólera, muchos años antes que Koch descubriera el
vibrión colérico. La vacuna antivariólica se utilizó siglos antes que
conociéramos siquiera la palabra inmunidad.
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Plausibilidad biológica
Es mejor que la causa que sospechamos sea
biológicamente plausible,
plausible aunque esta característica no
puede ser exigida.
En el siglo XX no había conocimientos biológicos que
corroborasen la evidencia de los efectos que ejerce
sobre el feto la rubéola en la mujer embarazada.
La asociación registrada puede ser nueva para la
medicina, pero no por eso se la debe desechar con
ligereza por absurda y hasta imposible.
Figura 14
Por lo cual, si bien sería útil que la causa que sospechamos sea biológicamente
plausible, esta no debe ser una característica que pueda ser exigida siempre.
Bradford Hill cita un hecho histórico (*). “La falta de conocimientos biológicos
en el siglo XIX fue lo que indujo a un famoso ensayista, refiriéndose a la
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 19
utilidad y a la falacia de las estadísticas, a llegar a la conclusión de que, entre
otras asociaciones “absurdas”, era ridículo que el forastero que había pasado la
noche en el camarote de tercera clase de un barco atribuyese el tifus que
adquirió allí a los piojos con los cuales podrían estar infestados los cuerpos de
los enfermos.”
Coherencia:
Que la causalidad (*)(*) que se postula tenga coherencia, (*) significa que
la asociación encontrada no debería confrontar con los hechos generalmente
conocidos sobre la evolución natural y biológica de la enfermedad.
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Coherencia
La interpretación causal de una observación no debe
estar muy reñida con los hechos generalmente
conocidos sobre la evolución natural y biológica de la
enfermedad. Es decir debe tener coherencia.
coherencia
Puede aducirse, entonces, que la asociación del cáncer
de pulmón con el hábito de fumar es coherente con el
aumento temporal registrado en las dos variables en la
última generación y con la diferencia sexual en la
mortalidad.
Figura 15
El aislamiento en el humo del cigarrillo de factores cancerígenos para la piel de
los animales de laboratorio, y el hallazgo de alteraciones histopatológicas del
epitelio bronquial de los fumadores, contribuyen a la coherencia de la relación
causal del tabaco y el cáncer de pulmón. Sin embargo, a pesar que esos datos
de laboratorio refuerzan enormemente la relación causal, su ausencia no puede
negar la evidencia de los hallazgos epidemiológicos o clínicos (*).
Una vez más, la hipótesis de la propagación del cólera por el agua de John
Snow era cierta, aunque los referentes de su época no lo aceptaran. Hubieran
aceptado sin discusión la evidencia de Snow, si Koch si hubiera adelantado 30
años en demostrar el agente causal.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 20
El experimento:
A veces (*)(*), no en todas las ocasiones, se puede recurrir a las evidencias
experimentales (*). Encontramos en múltiples estudios observacionales de
cohorte que las mujeres que luego de la menopausia toman estrógenos,
presentan la mitad de eventos cardíacos isquémicos.
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
El experimento
A veces, se puede apelar a evidencias experimentales,
experimentales
que son la base más sólida de las hipótesis de causas y
efectos.
Por ejemplo si debido a la asociación independiente de
otros factores de riesgo, entre homocisteina y
enfermedad vascular, se planifica un ensayo controlado
de ácido fólico que disminuye la homocisteina; y esto
disminuye significativamente la enfermedad vascular.
Figura 16
En esa situación se planificó un ensayo clínico randomizado doble ciego,
asignando un grupo al tratamiento (estrógeno) y el otro a no tratamiento
(placebo). Esto se realizó en el estudio HERS, que no demostró beneficio, a
pesar del significativo mejoría que mostraban los estudios de seguimiento
longitudinal (*).
En este curso se discute extensamente que los ensayos clínicos randomizados,
que son experimentos clínicos, son la base más sólida para demostrar la
relación causa-efecto.
Razonamiento por analogía:
(*) La última característica considerada (*), es que en algunas circunstancias
es útil razonar por analogía (*).
(*) El conocer lo que pasó con un fármaco autorizado como la talidomida, que
produjo alteraciones congénitas severas como la focomelia, lleva a que
estemos más alerta y dispuestos a aceptar evidencias menos claras para evitar
suministrar una droga durante el período del embarazo.
Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 21
Por ejemplo es conocido que las drogas inhibidoras de la enzima convertidora
de la angiotensina producen alteraciones genéticas en el feto. Por lo tanto, a
las nuevas drogas que interfieren el eje renina-angiotensina, como lo
bloqueadores del receptor de la angiotensina, se las excluye en el tratamiento
de la hipertensión arterial en las mujeres en edad fértil, por el riesgo de que
queden embarazadas; aun cuando no hay evidencias clínicas de
malformaciones fetales. Este es un buen uso del razonamiento por analogía.
EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Razonamiento por analogía
A veces, en algunas circunstancias, sería justo juzgar
por analogía.
analogía
Al haber padecido los efectos de la talidomida, que es
una droga, y de la rubéola, que es una enfermedad,
estaríamos dispuestos a aceptar evidencias menos
destacadas, pero similares con otras droga o con otra
enfermedad viral en el embarazo.
Figura 17
Consideraciones finales del problema de las relaciones causales de los
estudios observacionales.
La mejor manera de finalizar este tema apasionante, (*) es citando
textualmente las sencillas y, a su vez, profundas reflexiones de Sir Austin
Bradford Hill (*):
“Es evidente que ninguno de estos 9 puntos de vista aporta una
evidencia indiscutible en pro o en contra de una hipótesis de
causas y efectos, y que tampoco ninguno de ellos es
imprescindible como condición sine qua non. Sin embargo,
contribuyen a esclarecer estas cuestiones fundamentales: ¿Hay
alguna otra manera de explicar el conjunto de hechos que
tenemos ante nosotros? ¿Existe alguna otra respuesta más
probable que la de causas y efectos?”.