TEMA 22. FARMACOCINÉTICA NO COMPARTIMENTAL

TEMA 22.
FARMACOCINÉTICA
NO COMPARTIMENTAL
Modelos
ModelosFarmacocinéticos
Farmacocinéticos
Inconvenientes
InconvenientesFarmacocinética
FarmacocinéticaCompartimental
Compartimental
Concepto
Conceptode
deFarmacocinética
FarmacocinéticaNO
NOCompartimental
Compartimental
MRT
MRTyyTratamiento
Tratamientode
deDatos
Datos
Datos
DatosIntravasculares
Intravasculares
Datos
DatosExtravasculares
Extravasculares
Ejemplo
Ejemplo
Concentración/Tiempo
Medicamento y Metabolitos
Sangre, Tejidos y Excretas
Respuesta Clínica e
Intensidad/ Tiempo
Tratamiento
Estadístico y
Correlaciones
Relaciones Matemáticas
Respuesta = F(Dosis/Tiempo)
Respuesta = F(Conc/Tiempo)
Elaboración de un
Modelo
Fase de Incorporación
MODELO
COMPLETO
Fase de Disposición
Estimaciónde
delalacinética
cinéticade
delos
losprocesos
procesosADME
ADMEyyde
delalaBiodisponibilidad
Biodisponibilidad
Estimación
Predicciónde
deNiveles
NivelesSanguíneos
Sanguíneos
Predicción
Cálculode
delas
lasDosis
Dosisde
deataque
ataqueyyRegímenes
Regímenesde
deDosificación
Dosificación
Cálculo
Dosificación
en
condiciones
Patológicas
Dosificación en condiciones Patológicas
Diagnósticode
deenfermedades
enfermedades
Diagnóstico
CorrelacionesEstructura-Actividad
Estructura-Actividad
Correlaciones
Interpretaciónde
delas
lasinteracciones
interaccionesde
demedicamentos
medicamentos
Interpretación
1
Estimación
Estimaciónde
dela
lacinética
cinéticade
delos
losprocesos
procesosADME
ADMEyyde
dela
laBD
BD
Predicción
de
Niveles
Sanguíneos
Predicción de Niveles Sanguíneos
Cálculo
Cálculode
delas
lasDosis
Dosisde
deataque
ataqueyyRegímenes
Regímenesde
deDosificación
Dosificación
Dosificación
en
condiciones
Patológicas
Dosificación en condiciones Patológicas
Diagnóstico
Diagnósticode
deenfermedades
enfermedades
Correlaciones
Estructura-Actividad
Correlaciones Estructura-Actividad
Interpretación
Interpretaciónde
delas
lasinteracciones
interaccionesde
demedicamentos
medicamentos
MODELOS
MODELOS FARMACOCINÉTICOS
FARMACOCINÉTICOS
Esquemas
Esquemasque
quese
seutilizan
utilizanpara
parala
lainterpretación
interpretaciónde
delos
los
fenómenos
que
ocurren
en
el
organismo
con
la
fenómenos que ocurren en el organismo con la
administración
administraciónde
deun
unfármaco.
fármaco.
CLASES
CLASES DE
DE MODELOS:
MODELOS:
COMPARTIMENTALES
COMPARTIMENTALES(Lineales
(LinealesyyNo
Nolineales)
lineales)
NO
COMPARTIMENTALES
o
Modelo
independientes
NO COMPARTIMENTALES o Modelo independientes
FISIOLÓGICOS
FISIOLÓGICOS
En
Enfunción
funcióndel
deltipo
tipode
dedatos:
datos:
INDIVIDUALES
INDIVIDUALES
POBLACIONALES
POBLACIONALES
2
AGUA TRANSCELULAR
Farmacocinética
Farmacocinética Compartimental
Compartimental
Medicamento
en orina
FLUÍDO
INTERSTICIAL
PLASMA
METABOLITOS
PLASMA
Lugar de
Absorción
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
METABOAGUA
LITOS
TEJIDOS INTRACELULAR
AGUA
INTRACELULAR
PROFUNDA
DEPOSITOS
INTRACELULARES
ASEQUIBLE
Metabolitos
orina
Farmacocinética
Farmacocinética Compartimental
Compartimental
Inconvenientes
Inconvenientes
Tratamiento
Tratamiento matemático
matemático complejo
complejo
En
En clínica
clínica se
se dispone
dispone de
de pocos
pocos datos
datos Cp
Cp
Fiabilidad
Fiabilidad de
de las
las constantes:
constantes:
-- Artificios
matemáticos
Artificios matemáticos
-- Función
Función del
del diseño
diseño elegido
elegido yy del
del ajuste
ajuste
Dificultad
Dificultad de
de un
un solo
solo modelo
modelo
--Todos
Todos los
los individuos
individuos
--Todas
Todas las
las formas
formas de
de dosificación
dosificación
3
Farmacocinética
Farmacocinética NO
NO Compartimental
Compartimental
"Tratamiento de los datos experimentales que
permite estimar los parámetros farmacocinéticos sin
necesidad de ajustarles a un modelo determinado"
Ventajas
Ventajas No
No Compartimental
Compartimental
••Es
Esposible
posibleestimar
estimarparámetros
parámetrosfarmacocinéticos
farmacocinéticos
••No
Noes
espreciso
precisodiscriminar
discriminarun
unmodelo
modelocinético
cinético
••Es
posible
predecir
Cp
tras
dosis
múltiples
Es posible predecir Cp tras dosis múltiples
La
Laevolución
evoluciónde
dela
laCp
Cppuede
puedeexpresarse
expresarsemediante
medianteuna
una
curva
de
distribución
normal
curva de distribución normal
La
La teoría
teoría de
de los
los momentos
momentos estadísticos:
estadísticos:
El
Elmovimiento
movimientoindividual
individualde
delas
lasmoléculas
moléculasde
defármaco
fármaco
aatravés
travésdel
delorganismo
organismoviene
vienegobernada
gobernadapor
porelelazar.
azar.
Tiempo que Permanece o Reside
PROBABILIDAD
P muy pequeña para: ti de residencia pequeños
ti de residencia muy prolongados
P mayor para ti de residencia intermedios entre estos
4
http://vam.anest.ufl.edu/simulations/firstorderstochasticsim.html#sim
http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim
5
Tiempo
Tiempo de
de residencia
residencia de
de un
un fármaco
fármaco en
en el
el organismo
organismo
una
unadistribución
distribuciónde
defrecuencias
frecuencias
con
una
media
y
una
con una media y unavarianza
varianza
MRT
MRT(Tiempo
(Tiempomedio
mediode
deresidencia
residenciaoode
depermanencia)
permanencia)
"Tiempo
"Tiempoque,
que,en
enpromedio,
promedio,residen
residenen
enelelorganismo
organismolas
lasmoléculas
moléculas
de
fármaco
o
que,
en
promedio,
tardan
en
abandonarlo"
de fármaco o que, en promedio, tardan en abandonarlo"
MRT
MRT(Tiempo
(Tiempomedio
mediode
deresidencia
residenciaoode
depermanencia)
permanencia)
Se
Sebasa
basaen
entener
teneren
encuenta
cuentaeleltiempo
tiempoque
quetardan
tardanlas
lasmoléculas
moléculasdel
del
fármaco
en
ser
eliminadas,
que
equivale
al
tiempo
fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempoque
quehan
han
permanecido
permanecidoen
enelelorganismo.
organismo.
6
Momento
Momento estadístico:
estadístico:
n
n
n
X 1 + X 2 + ......... + X m
X =
N
n
Farmacocinética
Farmacocinética NO
NO Compartimental
Compartimental
∞
Momento
Momento cero:
cero: AUC
AUCoo∞
Momento
Momento primero:
primero: MRT
MRT
Momento
segundo:
VRT
Momento segundo: VRT
Cp x t
MRT
MRT
TIEMPO TOTAL DE RESIDENCIA EN EL ORGANISMO
PARA TODAS LAS MOLÉCULAS
NÚMERO TOTAL DE MOLÉCULAS
=
60
50
Cp x t
40
Cp
MRT =
ó
20
Cp
30
10
Ti (h)
0
0
2
4
6
8
10
12
AUMCo∞
AUCo∞
14
AUMC
AUMCoo∞∞
Es
Es el
el Area
Areabajo
bajo la
la curva
curva que
que se
se obtiene
obtiene al
alrelacionar
relacionar
“C
“C··t”
t” frente
frente aa“t”
“t”
7
Tratamiento
Tratamiento farmacocinético
farmacocinético No
No Compartimental
Compartimental
1.1.-Diseño
Diseñoexperimento
experimento
2.2.-Obtención
Obtenciónde
dedatos
datosexperimentales
experimentales(Conc.
(Conc.Tiempo)
Tiempo)
3.Modelo
de
disposición
de
la
fase
terminal
3.- Modelo de disposición de la fase terminal
Estudio de la fase terminal de la curva (3 t1/2 mínimo)
Confirmación cinética de eliminación 1er orden (log Conc/tiempo)
Representación Cp/Tiempo
Cp x Tiempo/Tiempo
Calculo de las AUC (trapecios)
4.4.-Estimación
Estimaciónde
delos
losparámetros
parámetrosfarmacocinéticos
farmacocinéticos
Calcular
Kz
(es
la
Ke
o
la
β)
Calcular Kz (es la Ke o la β)yyMRT
MRT
Determinación
Determinaciónde
deClp
ClpyyVd
Vd
TTMAX
y C MAXse
secalculan
calculanexperimentalmente
experimentalmente
MAX y CMAX
Administración
AdministraciónIntravascular
Intravascular
Tratamiento
TratamientoCompartimental
Compartimental
1.1
8
Ct IV = C 0 ·e
6
0.9
− Ke· t
0.7
Log Cp
Conc. (µg/mL)
10
4
2
log Ct IV = log C 0 −
0.5
0.3
0.1
Tiempo (h)
Tiempo (h)
-0.1
0
0
5
10
15
-0.3
20
-0.5
Ke
·t
2 ,303
0
5
10
15
20
Tratamiento
TratamientoNo
NoCompartimental
Compartimental
Conc. ó Conc. x Tiempo
20
MRTIV =
15
10
AUMC 0∞
AUC 0∞
Cp
Cp x t
MRTIV =
5
Tiempo (h)
1
Kz
( Kz = Ke )
0
0
5
10
15
20
8
Administración
AdministraciónExtravascular
Extravascular
Tracto
Gastrointestinal
MIT
+ MAT
MIT == MDT
MDTinin vivo
vivo + MAT
MIT
MIT
circulación
sanguínea
Tiempo
Tiempomedio
mediode
deIncorporación
Incorporaciónaalalacirculación
circulaciónsistémica
sistémica
MDT
MDT
Tiempo
Tiempomedio
mediode
deDisolución
Disoluciónininvivo
vivo
MAT
MAT
Tiempo
Tiempomedio
mediode
deresidencia
residenciade
deuna
unamolécula
moléculade
defármaco
fármacoen
enlala
zona
de
absorción
hasta
alcanzar
la
circulación
sistémica
zona de absorción hasta alcanzar la circulación sistémica
MRT
= MIT + MRT IV
MRTEV
EV = MIT + MRTIV
MRT
= (MDT vivo ++ MAT)
MRTEV
MAT) ++ MRT
MRTIV
EV = (MDTinin vivo
IV
MRT
- MRT IV == MDT
+ MAT = MIT
MRTEV
MDTinin vivo
EV - MRTIV
vivo + MAT = MIT
9
MRT
= MAT + MRT IV
MRTSolución
Solución= MAT + MRTIV
MRT
- MRT IV == MAT
MRTSolución
MAT
Solución- MRTIV
MRT
– MRT Solución == MDT
MRTEV
MDTinin vivo
EV – MRTSolución
vivo
MRT
= 1/Kz
MRTIV
IV = 1/Kz
MRT
= 1/Kz + 1/Ka
MRTEV
EV = 1/Kz + 1/Ka
Farmacocinética No Compartimental
EJEMPLO.- En un estudio farmacocinético, al paciente X se le
administra una cápsula de 300 mg de Ibuprofeno en una primera fase y
7 días después otros 300 mg de fármaco, esta vez en solución. Las
concentraciones plasmáticas en ambos casos se indican en la tabla.
Cápsulas
Cápsulas de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ti (h)
Cp(µg/ml)
0,5
8,5
1 1,75 3
13,7 16,5 16,7
5
9,1
8
3,54
12
0,63
18
0,046
Solución
Solución de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ti (h)
0,15
Cp(µg/ml) 10
CALCULAR:
0,4
20
0,6
28
1
27,7
2
20,5
6
3,5
8
1,44
10
0,6
12
0,3
Tiempo medio de residencia (MRT)
Tiempo medio de absorción (MAT)
Tiempo medio de disolución (MIT)
Kz y Ka
10
Tratamiento Compartimental
Conc. plasma
Ti (h)
0.5
1
1.75
3
5
8
12
18
Cp
8.5
13.7
16.5
16.7
9.1
3.54
0.63
0.046
(Cext-Cp)
log Cp Log Cext Cext
Residuales
0.9294
1.9661
92.48
83.98
1.1367
1.8717
74.42
60.72
1.2175
1.7302
53.72
37.22
1.2227
1.4943
31.21
14.51
0.9590
1.1169
13.09
3.99
0.5490
Ordenada =
2.076
-0.2007
Pendiente =
0.2968
0
A (µg/mL) =
-1.3372
119.124
-1
Ka (h )=
0.684
Log Res
1.9242
1.7833
1.5708
1.1617
0.6008
Ordenada =
Pendiente =
0
C (µg/mL) =
-1
Kel (h ) =
2.0604
0.1887
114.921
0.4346
2.5
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
2.0
1.5
y = -0.1887x + 2.0604
R2 = 1
1.0
0.5
0.0
-0.5 0
tiempo
0
5
10
15
20
5
-1.0
-1.5
10
15
20
y = -0.2968x + 2.076
R2 = 0.9992
-2.0
Cápsulas
Cápsulas de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
Ti (h)
Cp
Cp x t
AUMC
AUC
log Cp
0
0.5
1
1.75
3
5
8
12
18
0
8.5
13.7
16.5
16.7
9.1
3.54
0.63
0.046
0
4.25
13.70
28.88
50.10
45.50
28.32
7.56
0.83
0
1.06
4.49
15.97
49.36
95.60
110.73
71.76
25.16
0
2.13
5.55
11.33
20.75
25.80
18.96
8.34
2.03
0.9294
1.1367
1.2175
1.2227
0.9590
0.5490
-0.2007
-1.3372
AREA18∞
2,15
0,11
AUC 0∞ = AUC 0tf + AUC tf∞
C tf
AUC tf∞ =
Kz
AUCo∞ = 94,98
60
Cp x t
Cp
50
Cp x tiempo
AUMC 0∞ = AUMC 0tf + AUMC tf∞
C tf · t f
C tf
AUMC tf∞ =
+
Kz
Kz 2
AUMCo∞ = 376,28
40
30
20
tiempo
10
0
0
5
10
15
20
11
Cápsulas
Cápsulas de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
2.5
2.0
1.5
Kz = 0,4346 h-1
MRTIV =1/Kz = 2,30 h
y = -0.1887x + 2.0604
R2 = 1
1.0
0.5
0.0
-0.5 0
T1/2 = 1,59 h
5
10
15
20
-1.0
-1.5
-2.0
AUMCo∞ = 376,28
AUCo∞ = 94,88
60
MRTCAPS= 376,28/94,88 = 3,96 h.
Cp x t
Cp
50
Cp x tiempo
40
MRTEV = MRTIV + MIT
MRTIV= 2,30 h
30
20
tiempo
10
MITCAPS= 1,66
Ka = 1/MIT = 0,60
h-1
0
0
5
10
15
20
Solución
Solución de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
Cp
0
10
20
28
27.7
20.5
3.5
1.44
0.6
0.27
Cp x t
0
1.50
8.00
16.80
27.70
41.00
21.00
11.52
6.00
3.24
AUMC
0
0.11
1.19
2.48
8.90
34.35
124.00
32.52
17.52
9.24
AREA12∞
8,87
AUC
0
0.75
3.75
4.8
11.14
24.1
48
4.94
2.04
0.87
log Cp
1.0000
1.3010
1.4472
1.4425
1.3118
0.5441
0.1584
-0.2218
-0.5686
0,62
50
∞
AUMCo = 239,18
AUCo∞ = 101,01
Conc. ó Conc. x t
Ti (h)
0
0.15
0.4
0.6
1
2
6
8
10
12
40
30
Cp x t
20
Cp
10
0
0
5
10 Tiempo (h) 15
12
Solución
Solución de
de Ibuprofeno
Ibuprofeno
MRTIV =1/Kz = 2,30 h
T1/2 = 1,59 h
AUMCo∞ = 239,18
MRTSOL= 2,37 h.
Conc. ó Conc. x t
50
kz = 0,4353 h-1
AUCo∞ = 101,01
MRTSOL = MRTIV + MAT
MRTIV= 2,30 h
MATSOL= 0,07 h
MDTCAPS = MRTCAPS - MRTSOL = 1,59 h
40
30
Cp x t
20
Cp
10
0
0
2.0
5
10 Tiempo (h) 15
log Cp
1.5
y = -0.189x + 1.681
R2 = 0.9997
1.0
0.5
Tiempo (h)
0.0
-0.5
0
5
10
15
-1.0
13