Predicción de preeclampsia en 1º trimestre

PREDICCIÓN
DE
PREECLAMPSIA
EN PRIMER TRIMESTRE
Setefilla López Criado, Irene Vico Zúñiga, Ángel Santalla Hernández,
Mari Paz Carrillo Badillo.
Introducción
La Preeclampsia, definida como la elevación de la tensión arterial
asociada a proteinuria que acontece por encima de las 20 semanas de
gestación1, es una entidad patológica que presenta una gran heterogenicidad
en sus formas de manifestación clínica, analítica así como en la morbimortalidad materno-fetal que provoca. Afecta a algo más de 8 millones de
mujeres cada año a nivel mundial y es el principal factor de riesgo de morbimortalidad materno fetal (10% de recién nacidos afectados).
Desde el punto de vista clínico muchos autores tienden a clasificarla
como leve o severa (según con el pronóstico maternofetal)2 y como precoz
(80% de los casos de preeclampsia definida así si el parto se produce antes de
las 32-37 semanas, de las cuales el 50% serán severas) o tardía
(constituyendo el 20% de los casos de preeclampsia y se produce posterior a
esta fecha, de las cuales el 90% son leves)3.
Su prevalencia se establece entre 2-7% de las embarazadas y sus
manifestaciones clínicas puede variar desde afectaciones muy leves en
gestaciones a término sin apenas repercusión maternofetal, hasta cuadros
realmente complicados que pueden provocar grave afectación neonatal y en un
extremo la muerte de la madre (15-20% de las muertes de causa obstétrica) o
perinatal. Los aspectos aún desconocidos de la etiopatogenia y fisiopatología
de la preeclampsia dificultan su prevención, tratamiento y la previsión de
complicaciones graves una vez desarrollada la enfermedad.
Es, al igual que la prematuridad, una entidad con una frecuencia de
aparición que se mantiene a lo largo de los años, debido al aumento del
número de casos por una mayor edad de gestación, más casos de obesidad y
la mayor incidencia de gemelaridad fundamentalmente. Por el contrario, sus
graves implicaciones en la salud de la madre o del recién nacido han podido
ser paliadas gracias a los grandes avances en los cuidados médicos
especializados en los últimos años. Sin embrago aún no se ha determinado un
método o tratamiento efectivo para lograr disminuir su incidencia o para evitar
sus síntomas o secuelas una vez establecidos. En los últimos años se persigue
el objetivo de hallar un método de screening sensible para las pacientes que
desarrollarán preeclampsia, o al menos, las formas más graves de la
enfermedad que son las que mayor afectación tienen. En el siguiente texto
profundizaremos sobre los factores que se pueden analizar en el primer
trimestre y sobre su capacidad predictiva de preeclampsia.
Fisiopatología
Es imprescindible explicar los acontecimientos que acontecen durante el
desarrollo de la enfermedad para poder entender cuáles podrían ser los
marcadores de enfermedad más adecuados en el primer trimestre:
La preeclampsia es una enfermedad que acontece en la segunda mitad
del embarazo que depende de los cambios en el organismo que acontecen en
la primera mitad. En primer lugar, es indispensable que en la placenta sucedan
una serie de acontecimientos que conlleven a una insuficiente vascularización
placentaria.
Durante la "oleada trofoblástica" de la placenta, se produce una invasión
de las arterias espirales maternas endometriales por el trofoblasto fetal, de tal
manera que los vasos sanguíneos modifican su capa muscular y se dilatan, y
su flujo sanguíneo aumenta. Esto acontece en dos tiempos en la 6-12 semanas
de gestación llamada "primera oleada" y en 14-20 semanas denominada
"segunda oleada". Una alteración en las modificaciones vasculares maternas
provoca vasos y vellosidades placentarias de mayor resistencia que
transportan
menor
cantidad
de
sangre
disminuyendo
el
intercambio
fetoplacentario.
El segundo paso etiopatogénco, se produce sucesivamente. La
disminución de los niveles de O2 placentario debido a su deficiente circulación
genera una serie de respuestas, por diferentes factores liberados al torrente
sanguíneo materno (endotelina, tromboxano), que provocan una reacción
inflamatoria y daño vascular a nivel placentario y sistémico materno
(aumentando la sensibilidad a angiotensina II y disminuyendo la producción de
vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina). Esto puede llegar a
provocar un aumento de las resistencias vasculares periféricas y placentarias
(HTA e insuficiencia placentaria con DPPNI y/o CIR) así como alteraciones de
la cascada de la coagulación y afectación de diferentes órganos por ambos
motivos: insuficiencia renal, fallo hepático, afectación pulmonar y neurológica
(edema y convulsiones).
Marcadores predictivos de preeclampsia en el primer trimestre
Se han descrito numerosas pruebas y sustancias que hasta la fecha han
intentado predecir en el primer trimestre el desarrollo de preeclampsia, sin
embrago, sólo algunos siguen en estudio o parecen prometedores en este
aspecto4. Los resumimos esquemáticamente según el lugar y el momento
fisiopatológico de su aparición.
-Producidos la alteración de la circulación placentaria: Ecografía
Doppler de las arterias uterinas en primer trimestre. Estudio de la morfología
placentaria. Traslucencia nucal.
-Producidos por las alteraciones endocrinas a nivel fetoplacentario:
Proteína plasmática A (PAPP-A), Gonadotripina coriónica humana (B-hCG),
Alfafetoproteína (AFP), Estriol, Inhibina A, Activina A, Proteína Placentaria 13
(PP13), ADAM 12.
-Producidos por la alteración vascular sistémica: Tensión arterial media
(TAM), Monitorización ambulatoria de la TA, Test de roll over y de ejercicio,
infusión intravenosa de angiotensina, Renina, DNA fetal circulante.
-Producidos por la afectación del endotelio vascular y por el stress
oxidativo: Activación de las plaquetas y de las moléculas de adhesión
endotelial, recuento plaquetario, factor de crecimiento placentario (PIGF),
hematocrito, proteínas totales, lípidos, resistencia insulina, leptina, fibronectina,
endotelina,
tromboxano,
antitrombina
III,
inhibidor
del
activador
del
plasminógeno, prostaciclinas, citoquinas, homocisteína, proteína C reactiva,
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor del VEGF (sFlt1),
endoglobina
(sEng),
anticuerpos
antifosfolípidos,
magnesio,
ferritina,
transferrina, calcio, haptoglobina, β2 microglobulina, péptido atrial natriurético,
pentraxin 3 (PTX 3), marcadores genéticos.
-Producidos por la afectación renal: Acido úrico sérico, calcio urinario,
microalbúmina urinaria, calicreina urinaria, microtransferrina urinaria, N-acetil-αglucosaminidasa.
A continuación hablaremos de aquellos con mayor utilidad clínica.
Ecografía Doppler de las arterias uterinas
El estudio de la Onda de velocidad de Flujo a nivel de las arterias
uterinas traduce qué grado de resistencia vascular existe en sus divisiones más
distales a en las arterias espirales, y en definitiva, en la circulación placentaria.
Si por la alteración en los fenómenos de las oleadas trofoblásticas el endotelio
vascular espiral no se ha transformado, aumentarán considerablemente las
resistencias a ese nivel y en definitiva a nivel de las arterias uterinas
traduciéndose en un aumento del IP. Debemos de recordar que de forma
natural la capacitancia de estos vasos aumenta a lo largo del embarazo
produciendo una disminución fisiológica del IP de las arterias uterinas. También
de forma fisiológica tras la primera oleada trofoblástica en la semana 10, aún
puede persistir cierto grado de elasticidad vascular, observando el Notch
protodiastólico en un 50% de las embarazadas. Sin embargo, tras la segunda
oleada a partir de la semana 20 la persistencia de este Notch bilateral traduce
aún mayor riesgo de desarrollar preeclapmsia.
El IP de las arterias uterinas en el primer trimestre se usa como cribado
de preeclampsia, sus valores varían de forma fisiológica según la semana de
gestación. No existe un punto de corte concreto sino un valor superior al
percentil 95 de la semana de gestación. El valor del Notch protodiastólico es
complementario al anterior ya que de por sí sólo no es sensible como predictor.
En el más importante metanálisis se establece para este método de cribado de
preeclampsia una sensibilidad (S) del 25% con un especificidad (E) del 95%
con una razón de verosimilitud positiva (RVP) de 5.4 en población de bajo
riesgo5. Importante es su valor predictivo negativo (VPN) que puede llegar al
99% cuando existe ausencia de notch bilateral y del 90% en unilateral 6.
En población de alto riesgo aún no existen resultados concluyentes de
este marcador en el primer trimestre7.
En conclusión, la ecografía Doppler de las arterias uterinas en primer
trimestre presenta por sí sola una S baja como predictor de preeclampsia por lo
tanto no se recomienda como cribado en el primer trimestre de forma aislada.
Si bien este marcador presenta mejor S en el segundo trimestre y para
aparición de preeclampsia precoz8, como se muestra en el gráfico inferior.
Figura 1: Sensibilidad de la ecografía Doppler de arterias uterinas
(IP>p95) en primer y segundo trimestre para preeclampsia precoz y tardía.
- Hemodinamia materna:
Durante el primer trimestre el árbol vascular materno se acomoda a las
necesidades de la gestación. Para ello se produce desde las 8 primeras
semanas un aumento de la frecuencia y del gasto cardiaco (50%) y una
disminución de las resistencias periféricas de hasta un 20%. Sin embargo en
pacientes que van a desarrollar preeclampsia estos cambios varían. Diferentes
estudios han demostrado en estas pacientes que su rigidez vascular ya está
aumentada en etapas precoces de la gestación observándolo mediante el
análisis de la onda de presión arterial periférica (TAM) y con tonometría de
aplanamiento (augmentation index ó Alx-75), mostrando una S del 57% con FP
del 10% para PE precoz9. Recientemente se han publicado datos que informan
de un aumento de la rigidez de la arteria carótida en estas pacientes10.Un
reciente metaanálisis con 23 estudios relevantes ha demostrado la relación
entre el aumento de la rigidez arterial (medido por diferentes parámetros como
la OVF carótido-femoral y el Alx aumentados) con el riesgo de padecer
preeclampsia, pudiendo jugar un papel importante el desarrollo de esta
afectación en un futuro riesgo cardiovascular11.
- Proteína Plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A):
Es una proteína de origen placentario que sirve como marcador de
cromosomopatías
en
el
primer
trimestre
en
el
cribado
combinado.
Fisiológicamente favorece la implantación y la invasión del trofoblasto. De
forma aislada, sus bajos niveles se han relacionado de forma bien establecida
con eventos adversos fetales como muerte, bajo peso o prematuridad. En el
caso de la aparición de preeclampsia, por sí mismo no es un buen marcador de
esta enfermedad. Se describe en el primer trimestre una S para preeclampsia
del 20% (FP 5-10%) y se observa que aumenta 3 o 4 veces el riesgo de
padecerla con valores inferiores al p5 (<0.4 MoM)12. Presenta sin embargo una
mayor S en combinación con el estudio Doppler de Arterias Uterinas. En los
diferentes estudios publicados su tasa de detección aislada varía desde 8 al
23% con RR de1.5-4.6131415.
En gestaciones de alto riesgo no es un buen marcador en el primer
trimestre16. En un reciente estudio prospectivo analizando diferentes factores
predictivos de preeclampsia en población de bajo riesgo el valor de la PAPP-A
en el primer trimestre obtuvo una tasa de detección para un 5 y 10% de FP del
44 y 55% respectivamente, pero del 94% y 96% en combinación con otros
marcadores como la historia, TA, PIGF y el estudio Doppler uterino17.
-Gonadotropina coriónica humana (β-hCG): Es una hormona sintetizada
por el tejido trofoblástico también usada como marcador de cromosomopatías
en el primer trimestre. Se ha comprobado mas asociación, aunque no elevada,
en sus valores en el segundo trimestre; en el primer trimestre no tiene valor
para predecir la aparición de preeclampsia pero su VPN aquí es alto (alta E)18.
-Inhibina A: Proteína de origen principalmente placentario en el
embarazo (sintetizada en otros tejidos también), que se encuentra elevada por
el daño trofoblástico existente en la preeclampsia19 aunque todavía es
necesario la publicación de estudios más extensos20 se describe una
sensibilidad del 33% para detección de preeclampsia precoz21.
- Factores de angiogénesis (sFlt1, VEGF, sEng): Con los dos primeros
no existen datos concluyentes como marcador y sobre el tercero parece que su
variación entre el primer y segundo trimestre se relaciona con la aparición de
enfermedad22 23.
-Factor de crecimiento placentario (PIGF): Es una proteína angiogénica
que se expresa en el tejido trofoblástico (además de en otros tejidos) que
pertenece a la familia de los factores de crecimiento endoteliales (VEGF)
siendo la más útil como marcador de preeclampsia. Valores disminuidos en
sangre tanto en primer como en segundo trimestre se observan en pacientes
con preeclampsia24. Se estima que tiene una S cercana al 30% y 50% para
predicción de PE precoz y tardía (con una E del 90%)25.
Pentaxin 3: Es una proteína inflamatoria de la familia de la proteína C
reactiva. Se expresa en aquellas células expuestas al proceso inflamatorio
como los macrófagos, monocitos, fibroblastos y células endoteliales. Sus
niveles se ven afectados en alteraciones vasculares. Su elevación en primer
trimestre se ha observado en preeclampsia precoz (1.44MoM; p<0.0083), no
así en tardía26.
Proteína plasmática 13 (PP13):
Proteína que sólo se produce en la placenta en la superficie de
separación maternofetal. Es un buen marcador de preeclampsia encontrándose
significativamente reducida en el primer trimestre en pacientes que van a
desarrollar la enfermedad.
Su mecanismo de acción parece que es influyendo en los cambios de
dilatación vascular que se producen en el remodelado de las arterias espirales
en las oleadas trofoblásticas y por lo tanto influye en la oxigenación del tejido
trofoblástico facilitando el proceso de la implantación placentaria.
En condiciones normales sus niveles aumentan lentamente a lo largo del
embarazo sobre todo al principio y final de la gestación pero en pacientes que
desarrollarán preeclampsia sus niveles son muchos más bajos al principio y
aumentan rápidamente después para alcanzar niveles normales o superiores al
final del embarazo27.
En los diferentes estudios publicados en pacientes de bajo riesgo la tasa
de detección de PP13 (punto de corte 0.25-045 MoM y FP del 10%) mejora en
preeclampsia precoz y disminuye en tardía (S que varía de 70-90% al 40-70%
respectivamente). Existen pocos estudios publicados en pacientes de alto
riesgo presentando buenos resultados con una S del 100% para la precoz y
73% para la tardía (0.50 MoM y FP del 20%)28.
-ADN fetal circulante: Es un buen marcador de preeclampsia debido a
que sus niveles aumentan en pacientes que van a desarrollar la enfermedad
precozmente, sin embargo este método por el momento es caro y se describe
como poco reproducible.
Modelos combinados
Mediante la historia materna se predice la aparición de PE precoz y
tardía sólo en un 30%-20% de los casos respectivamente (FP 5%).
Sin embrago los modelos predictivos con asociación de diferentes
marcadores han podido demostrar una mejor predicción de la enfermedad en
sus dos formas. El modelo pretende ser como el que se establece para el
screening de cromosomopatías en el primer trimestre detectando así aquellas
pacientes de riesgo sobre las que realizar un control estricto durante el
embarazo29
30
y utilizar sobre ellas aquellas medidas preventivas para la
aparición de enfermedad como el uso de aspirina31, calcio, etc. Estas medidas
han demostrado disminuir la incidencia de complicaciones mayores materno
fetales aunque no previenen de la aparición de enfermedad.
Modelos combinados de aquellos marcadores que cumplen los criterios
para ser usados como método de screening (reproducible, no caro y sensible),
que han demostrado una utilidad clínica como la historia materna, el IP de la
arteria uterina, la TA materna media, la PAPP-A, y el PIGF (así como otros más
específicos como IMC, edad, etnia, tabaco y paridad) han reflejado ser capaces
de predecir la aparición de PE en un 93% de los casos precoces pero en un
36% de los tardíos y en el 18% de los casos de hipertensión arterial inducida
por el embarazo (FP 5%)32 33
34 35 36
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