Fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina
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ANGIOTENSINOGENO 1 Fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina • Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAs) • Antagonistas A t it d dell receptor t AT1 de d angiotensina II (ARAII) • Inhibidores directos de renina (IDR) Profa. Mercedes Salaices Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Renina ANGIOTENSINA I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Enzima convertidora (ECA) Asp-aminopeptidasa ANGIOTENSINA II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Des-Asp-ANGIOTENSINA I Asp-aminopeptidasa ECA ANGIOTENSINA III H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Aminopeptidasas 16 de Marzo 2012 3 H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Ser-R Carboxipeptidasas Endopeptidasas FRAGMENTOS INACTIVOS Modulacion de la liberación de renina ANGIOTENSINOGENO Renina ECA-2 ANGIOTENSINA I Catepsina G CAGE Cimasa ANGIOTENSINA (1-9) ECA-1 ECA-1 Endopeptidasas ANGIOTENSINA II Asp-aminopeptidasa ANGIOTENSINA (1-7) ECA-2 ANGIOTENSINA III R-mas Aminopeptidasas Endopeptidasas Carboxipeptidasas Disminución Na+ en la mácula densa + Disminución presión + Liberación perfusión en de renina vasos preglomerulares Activación receptores -adrenérgicos en células yustaglomerulares + Formación de Angiotensina II Activación de AT1-R Vasodilatación Natriuresis FRAGMENTOS INACTIVOS Angiotensina II Receptor AT1 AT1A AT1B Receptor AT2 Ei Eicosanoides id H 2N Gi Gq, Gi, G12, G13 COOH 1 Angiotensina II AT1 AT1 AT1 Resistencia periférica Estructura cardiovascular Función renal Los efectos de angiotensina II sobre receptores AT2 son opuestos a los provocados por la activación AT1 Angiotensina II •Vasoconstricción directa •Aumento transmisión noradrenérgica periférica -Incremento Incremento liberación NA -Disminución de la recaptación -Incremento respuesta vascular •SNC: Aumento de la descarga simpática y liberación de vasopresina •Liberación de Aldosterona •Expresión aumentada de protooncogenes en la corteza suprarrenal -Incremento reabsorción Na • Incremento factores -Mayor eliminación K de crecimiento •Hemodinámica H di á i renall alterada: •Aumento síntesis de -Vasoconstricción renal directa proteínas de matriz -Incremento transmisión •Incremento de la noradrenérgica renal - Aumento del tono simpático postcarga cardiaca renal (SNC) •Liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal Respuesta presora rápida •Aumento de la tensión de la pared AT2 Riñón Arterias •Efecto antiproliferativo •Vasodilatación • Aumento flujo plasmático renal •Natriuresis R-mas ANGIOTENSINA (1-7) -bloqueantes - IDR Mecanismos compensadores que se desencadenan durante la insuficiencia cardíaca congestiva Renina ECA Angiotensina II ARAII - Receptor AT1 Aldosterona Espironolactona - Receptor AT2 Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares Mecanismo de acción Fármacos inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS) Grupo sulfidrilo: Captopril (fármaco prototipo) Grupo carboxilo: Enalapril Lisinopril Benazepril Cilazapril Espirapril Perindopril Quinapril Ramipril -----------Grupo fosofonilo: Fosinopril - IECAS Procesos de remodelado vascular y cardíaco presentes en diversas patologías cardiovasculares Mecanismos implicados en la nefropatía y retinopatía diabética Angiotensinógeno Angiotensina I Regulación de la presión arterial Patogenia de algunas formas de hipertensión •Tejidos embrionarios o en crecimiento •En adultos: pared vascular, glándulas suprarrenales suprarrenales, SNC, SNC ovario.. AT2 Respuesta presora Hipertrofia, remodelado vascular y cardiaco lenta Funciones fisiopatológicas del sistema renina angiotensina AT2: Rang y Dale, 6ª Ed 2 Efectos farmacológicos de los IECAS Angiotensina 1-7 Péptidos inactivos Angiotensina I ECA Bradicinina Angiotensina II - -Incremento liberación NA -Disminución Disminución recaptación -Incremento respuesta vascular IECAS Vasodilatación •Vasoconstricción directa •Aumento transmisión noradrenérgica periférica Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares Liberación aldosterona Efectos farmacológicos IECAS •Efecto hipotensor •Efecto beneficiosos en la IC: -Vasodilatación arteriovenosa -Aumenta el gasto cardiaco y la tolerancia al ejercicio -Aumenta la diuresis y natriuresis -Previenen hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis, hipertrofia vascular •Interfieren con la aterogénesis •Protegen la función renal el pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva ((pacientes i t con estenosis t i renall bilateral, insuficiencia cardiaca, deshidratación. Los ancianos son muy susceptibles) • • • • Hiperpotasemia Angioedema (0,1-0,2 %) Glucosuria Hepatotoxicidad -Incremento Incremento reabsorción Na -Mayor eliminación K •Aumento de la descarga •Hemodinámica renal simpática (SNC) alterada: •Liberación de -Vasoconstricción renal directa catecolaminas de la médula -Incremento transmisión noradrenérgica renal suprarrenal •Expresión aumentada de protooncogenes • Incremento factores de crecimiento •Aumento A t síntesis í t i de d proteínas de matriz •Incremento de la postcarga cardiaca •Aumento de la tensión de la pared - Aumento del tono simpático renal (SNC) Respuesta presora rápida Respuesta presora Hipertrofia remodelado lenta vascular y cardiaco Farmacocinética Profármaco Unión a proteínas (%) Eliminación T ½ (h) Captopril No 30 Renal 2 Benazepril Si 96 Renal/hepática Enalapril Si 50 Renal 11 Lisinopril No 0 Renal 12 Quinapril Si 35 Renal/hepática 15 Ramipril Si 56 Renal/hepática 13-17 Fosinopril Si 95 Renal/hepática 11 Efectos adversos IECAS • Hipotensión • Tos (15-20 %) • Insuficiencia renal •Aumento reabsorción Na en el túbulo proximal •Liberación de Aldosterona en la corteza suprarrenal Indicaciones terapéuticas IECAS • Toxicidad fetal • Neutropenia (<0,02%) (SH) • Disgeusia (SH) • Exantema cutáneo (SH) • • • • • Hipertensión Insuficiencia cardiaca Infarto de miocardio Nefropatía diabética Insuficiencia renal progresiva 3 Fármacos antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II (ARAII) Angiotensina II - Receptor ecep o AT1 ARAII Aldosterona Receptor AT2 Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares Fármacos antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) Peptídicos: Saralasina p No Peptídicos: •Losartán •Valsartán •Irbesartán •Eprosartán •Candesartán •Telmisartán Efectos adversos ARAII Efectos farmacológicos ARAII Bloquean los efectos de Ang II sobre: • • • • • • • • La contracción del músculo liso vascular La secreción de aldosterona La liberación de catecolaminas El incremento del tono simpático La respuesta presora rápida La respuesta presora lenta La hipertrofia e hiperplasia Los cambios en la función renal • Hipotensión p • Hipercaliemia • Insuficiencia renal • Toxicidad fetal •Efecto hipotensor •Efecto beneficioso en la IC Indicaciones terapéuticas de los ARAII • Hipertensión (eficacia comparable a los IECAs) Fármacos inhibidores de la renina - Aliskiren • Infarto de miocardio Renina Angiotensina I IECAS - ECA • Insuficiencia cardiaca (eficacia comparable a los IECAs) Angiotensinógeno Angiotensina II ARAII - Receptor AT1 (eficacia comparable a los IECAs) • Nefropatia diabética (eficacia comparable a los IECAs) Aldosterona - Espironolactona Receptor AT2 Vasoconstricción Estimulación simpática Hipertrofia Efectos renovasculares 4 Efecto de aliskiren sobre la presión arterial Mazon-Ramos et al., Rev Esp Cardiol. 2007 Feb;60(Supl.1):79-91 Jensen et al., Nature Reviews Drug Discovery | AOP, published online 14 May 2008 Diciembre 2011 Tratamiento de la hipertensión con Aliskiren •Aliskiren (Japón). Tekturna /Rasilez /Riprazo aprobado en 2007 (EE.UU y UE), en 2008 (Canada) , 2009 2010 (China) •Aliskiren + hidroclorotiazida Tekturna HCT/Rasilez HCT aprobado en 2008 (EE.UU) y 2009 (UE) •Aliskiren + valsartán Valturna aprobado en 2009 (EE.UU) •Aliskiren + Amlodipino ( Tekamlo aprobado en 2010 (EE.UU) y en Febrero 2011 (UE) •Aliskiren + Amlodipino + hidroclorotiazida Amturnide aprobado en Diciembre de 2010 (EE.UU) Interrupción del ensayo clínico ALTITUDE (Parving et al. Nephrol Dial Transplant 24(5):1663-71 2009) •Ensayo clínico controlado que incluía pacientes con diabetes tipo 2 y alteración renal y/o enfermedad cardiovascular. Los pacientes incluidos recibieron aliskireno o placebo de forma adicional al tratamiento con IECAs o ARAII. Objetivo: Evaluar la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal de la combinación en diabéticos tipo 2 Causas: La adición de aliskiren no proporcionó beneficio clínico a los pacientes, y se observaron más casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión. Restricciones de uso de aliskiren: • Contraindicado en combinación con IECA o ARAII en pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave. • Para los demás pacientes, no se recomienda su uso en combinación con IECA o ARAII. Indicaciones terapéuticas Fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina • Hipertensión: IECAS , ARAII, IDR • Insuficiencia cardiaca: IECAS, IECAS ARAII • Infarto de miocardio: IECAS, ARAII • Nefropatía diabética: IECAS, ARAII • Insuficiencia renal progresiva: IECAS 5
