LIBERACION CONTINUA DE PREPARADOS FARMACEUTICOS

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 053 470
kInt. Cl. : A61K 9/18
11 N.◦ de publicación:
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ESPAÑA
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A61K 9/52
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 87108670.8
kFecha de presentación : 16.06.87
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 249 949
kFecha de publicación de la solicitud: 23.12.87
T3
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k
54 Tı́tulo: Preparados farmacéuticos de liberacisóon retardada.
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73 Titular/es: Warner-Lambert Company
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72 Inventor/es: Sellassie, Issac Ghebre;
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74 Agente: Gómez-Acebo Pombo, J. Miguel
30 Prioridad: 17.06.86 US 875146
201 Tabor Road
Morris Plains New Jersey 07950, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.08.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.08.94
Aviso:
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Nesbitt, Russell, Jr.;
Iyer, Uma y
Fawzi, Mahdi B.
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
El tratamiento o revestimiento de sustancias
activas, tales como fármacos, vitaminas, minerales y similares, se ha traducido en una variedad
de formas de dosificación administrables por vı́a
oral. Uno de los principales objetivos en la formulación de dichas formas de dosificación suele ser
la liberación lenta y retardada del ingrediente activo en un perı́odo de tiempo relativamente largo,
por ejemplo, varias horas. Dichos perfiles de liberación retardada proporcionan generalmente ventajas tales como un suministro máximo en la dosificación con problemas mı́nimos en cuanto a la
condescendencia del paciente dado que, en el caso
de fármacos, no es necesario que el paciente tome
dosis repetidas al objeto de asegurar la liberación
del fármaco a largo plazo.
Se ha descubierto que pueden obtenerse preparados sólidos para la administración de productos farmacéuticos y otras sustancias activas
que presentan propiedades de liberación retardada cuando el fármaco u otro ingrediente activo se trata de acuerdo con un proceso que comprende:
a) absorber al menos una sustancia activa sobre al menos un material o adsorbente en
partı́culas iónicas seleccionado del grupo
consistente en caolı́n, arcilla caolı́nica, arcilla no caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales
o resinas de intercambio iónico que presentan carácter ácido o básico y mezclas de los
anteriores;
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b) aglomerar el producto de la etapa a) con
un aglutinante polimérico neutro consistente en resinas acrı́licas, éteres celulósicos
o ésteres de polivinilo, para formar un material compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, dicho material en partı́culas
y dicho aglutinante polimérico neutro, en
donde la sustancia activa se une al material
en partı́culas mediante pares iónicos; y
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c) revestir el producto de la etapa b) con un
polı́mero de revestimiento neutro para formar una membrana.
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El producto compuesto preparado según el
proceso de la invención se cree que es el resultado de la adsorción y/o unión iónica entre las
superficies de la sustancia activa, por ejemplo
un fármaco, y el material o adsorbente iónico en
partı́culas. Se cree que la unión es de naturaleza
más electrostática que quı́mica dado que no ha
podido demostrarse la alteración de la naturaleza
quı́mica de ninguno de los componentes. En USA-4.221.778 se describe la formación de un complejo de fármaco-resina. El proceso usa agentes
de solvatación y no describe el efecto aglomerante
proporcionado por los aglutinantes usados en la
presente invención.
El proceso de la invención presenta varias ventajas con respecto a métodos del estado de la
técnica referentes al tratamiento de sustancias activas. En primer lugar, los productos presentan
perfiles de liberación ventajosos. Es decir, los
fármacos u otros ingredientes activos se liberan
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en el sistema del paciente/consumidor gradualmente durante un perı́odo de hasta varias horas
y ello a régimen constante.
Por otro lado, las caracterı́sticas de permeabilidad de las membranas que contienen polı́meros
neutros pueden ser modificadas mediante un
ajuste adecuado de la proporción de los niveles
de revestimiento del polı́mero neutro.
Otras ventajas y aspecto de la invención serán
evidentes a partir de la siguiente descripción.
Se cree que la liberación de un fármaco es controlada por desorción a partir del adsorbente o
por disociación del par iónico y de la membrana
polimérica neutra envolvente (es decir, la pelı́cula
de revestimiento).
El componente o ingrediente activo a tratar según la invención es una sustancia
biológicamente activa. Queda contemplada una
amplia variedad de materiales activos. Entre
ellos se encuentran principalmente fármacos o
productos farmacéuticos, vitaminas, minerales y
otras sustancias fisiológicas que presentan efectos
biológicos ventajosos tras su ingestión.
A continuación se ofrece un simple muestreo de los tipos de sustancias activas que pueden ser empleadas. Dichas sustancias incluyen:
acetilcolina, noradrenalina, serotonina, calicretina, gastrina, secretina, adrenalina, insulina, glucagon, ACTH, hormona del crecimiento, hormona gonadotrópica, oxitocina, vasopresina, tiroxina, hormona testicular (testosterona), hormona
ovárica (estradiol), hormona del cuerpo lúteo,
hormona luteal (progesterona), hormona adrenocortical, prostaglandina, varios agentes antihistamı́nicos, antihipertensivos, vasodilatadores, vasoprotectores, estomáquicos y digestivos, antidiarreicos y absorbentes intestinales, anticonceptivos, antiflogı́sticos, ácidos acetilsalicı́lico, ibuprofen, fenacetina, ácido mefenámico, maproxen, tiaramida, indometacina, vitaminas, varios enzimas,
agentes antitumorales (bleomicina, sarcomicina,
actinomicina D, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trietilentiofosforamida, mercaptopurina,
metotrexato, torouracilo, mitomicina C, carsinofilina, cromomicina A, 1-2(2 -tetrahidro-furil)-5fluoruracilo, etc), productos radiofarmacéuticos,
antibióticos estreptomicinas, cloranfenicoles, tetraciclinas, eritromicinas, tricomicinas, bacitracinas, colistinas, polimixinas, gramicidinas, penicilinas, griseofulvinas, etc), sulfanilamida y sus
derivados, fármacos antituberculosos (preparados
TB), antisifilı́ticos, antilepra, diversos preparados biológicos (vacunas, antisueros, toxinas y antitoxinas, etc), amebicidas, antelmı́nticos, productos ataráxicos (agentes anticataratas, agentes
antiglaucoma et), diversos fármacos de pescado,
fármacos agrı́colas interferón, auxina, giberelina,
citoquinina, ácido absı́ntico, otras fitohormonas,
feromona sexual, feromona de agregación, feromona de alarma, feromona de indicio, feromona
de grupo, otras feromonas y similares. Se pueden
emplear mezclas.
El ingrediente activo constituirá en general de
0,001 a 50% en peso, con preferencia de 0,001
a 40% en peso aproximadamente de la forma de
dosificación final, basado en el peso total.
La porción de aglutinante o matriz polimérica
neutra del material compuesto preparado según
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el presente proceso es un material polimérico que
no tiene grupos ionizables en su espina dorsal o
en cualquier otra parte de su estructura. Por
la expresión “grupos ionizables” se quiere dar
a entender grupos que, cuando están presentes
en un vehı́culo o vehı́culos adecuados, se disocian para suministrar especies positiva y negativamente cargadas. Un polı́mero iónicamente
neutro tı́pico es la hidroxipropilcelulosa. Los
polı́meros de revestimiento que forman la membrana polimérica neutra se derivan de ésteres
acrı́licos, ésteres y éteres celulósicos y polivinı́licos
y/u otros monómeros funcionalmente equivalentes. Aunque los polı́meros finales son esencialmente neutros, puede permitirse la presencia de
ácido, sal u otras mitades que no afecten de manera importante a la neutralidad iónica de los
polı́meros.
Los polı́meros de revestimiento útiles se suministran normalmente como dispersiones acuosas.
También pueden consistir en sistemas de revestimiento a base de disolventes. Se contempla la
posibilidad de utilizar uno o más co-diluyentes.
Sin embargo, por motivos de seguridad se prefieren las dispersiones que contienen agua como
único diluyente.
En la forma de dosificación final, el material
polimérico constituye del 10 al 50% en peso, con
preferencia del 10 al 40% en peso aproximadamente, basado en el peso total.
Materiales en partı́culas iónicas útiles son
aquellos cuyo carácter iónico los hace candidatos
para participar en la unión o adsorción por pares
iónicos que ha de formarse entre la superficie de la
sustancia activa y la superficie de los materiales
en partı́culas iónicas.
Aunque el tamaño de partı́cula no es crı́tico,
en general es aconsejable emplear partı́culas cuyas propiedades reológicas, en combinación con
el componente aglutinante polimérico acuoso, hagan que sean adecuadas como componentes de
núcleos de liberación lenta para sustancias ingeribles. Normalmente, los materiales en partı́culas
iónicas aquı́ usados tendrán tamaños de partı́cula
del orden de malla 325 o menos aproximadamente, preferentemente del orden de malla 400
o menos aproximadamente, basado en la serie de
tamices normalizados U.S.
Los materiales en partı́culas iónicas usados
son generalmente inorgánicos, por ejemplo minerales y arcillas, u orgánicos, por ejemplo resinas
de intercambio iónico, polı́meros neutros modificados. Pueden emplearse mezclas de cualquiera
de estos tipos. Igualmente, se pueden emplear dos
o más del mismo tipo.
Los materiales en partı́culas iónicas son preferentemente materiales siliciosos, por ejemplo,
caolı́n, arcilla caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales,
etc., o materiales orgánicos iónicos, tal como copolı́meros de estireno que portan grupos iónicos
funcionales, y similares. Ejemplos de tales copolı́meros iónicos son los copolı́meros de estirenodivinilbenceno que portan sustituyentes sulfonato, carboxilato, amonio cuaternario y/o amino.
El carácter iónico de los minerales y otras
partı́culas siliciosas útiles está en general asociado
con sus valores pKa en medios acuosos. Normalmente, pueden emplearse caolı́n y otras arcillas o
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materiales de tipo arcilla que tienen una importante densidad de carga superficial.
Sin que ello suponga una limitación a cualquier teorı́a en particular, la entidad solicitante
cree que ocurre una unión electroquı́mica semejante a la adsorción y posiblemente implicando
a esta última entre los ingredientes activos y el
material en partı́culas iónicas.
En general, las cantidades de materiales en
partı́culas iónicas a emplear serán tales que la
forma de dosificación final contendrá de 20 a 90%
en peso y con preferencia de 30 a 80% en peso
aproximadamente de este ingrediente. En las presentes formulaciones se pueden emplear también
otros excipientes e ingredientes tradicionalmente
usados en las formulaciones orales para la administración de sustancias activas biológicamente
beneficiosas.
El proceso aquı́ descrito es adecuado para
producir una variedad de formas de dosificación/administración sólidas. Pueden obtenerse
polvos, pellets, gránulos y tabletas que contienen
uno o más ingredientes activos y el revestimiento
o membrana requerido de material en partı́culas
y polı́mero.
Aunque se prefieren los productos sólidos,
también pueden tratarse los semisólidos y lı́quidos
de acuerdo con la invención.
En general, en la realización de la invención se
puede usar cualquier aparato que adecuadamente
sea adecuado para la manipulación de materiales
y sustancias de los tipos aquı́ descritos.
Un esquema de producción preferido, a partir del cual el experto en la materia podrı́a hacer
extrapolaciones, implicarı́a las siguientes etapas:
a) absorber el ingrediente activo sobre un sustrato o adsorbente en partı́culas iónicas;
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b) aglomerar el producto de la etapa (a) con un
aglutinante polimérico neutro y formar un
producto compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, material en partı́culas y aglutinante polimérico neutro;
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c) revestir el producto de la etapa (b).
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A continuación se ofrece un proceso tı́pico
para la formación en capas en suspensión de granos de azúcar:
Se revistieron granos de azúcar únicos de
un tamaño de malla 14-16 con una suspensión
de fármaco, caolı́n y aglutinante para producir
pellets de fármaco esféricos extremadamente uniformes. Estos pellets fueron posteriormente revestidos con una dispersión polimérica.
El procedimiento empleado fue el siguiente:
Se suspendió caolı́n en agua. Se absorbió hidrocloruro de difenhidramina sobre el caolı́n de
la suspensión. A la mezcla de fármaco/caolı́n, se
añadió una solución aglutinante acuosa de hidroxipropilcelulosa y agua. La suspensión resultante
se pulverizó a una velocidad de 1 ml/minuto sobre un lecho fluidificante de granos de azúcar para
obtener ası́ pellets.
Los pellets se revistieron entonces con una dispersión polimérica acuosa de etilcelulosa (AquaR
) y se secaron durante la noche a 40◦C.
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Se estudió la liberación de fármacos a partir
de los pellets revestidos y se encontró que seguı́a
orden cero hasta agotarse el fármaco en un 90%.
La figura 1 muestra el perfil de liberación de
los pellets indicados en el ejemplo. La curva superior muestra el perfil para los pellets sin caolı́n.
La inferior muestra el perfil para los pellets con
caolı́n.
Ejemplo
Se mezclaron completamente 100 g de caolı́n
con 500 g de agua desionizada. En la suspensión
se agitaron 50 g de hidrocloruro de difenilhidramina y se agitó. Se disolvieron 35 g de hidroxiproR
) en 165 g de agua desionipilcelulosa (Klucel zada y se mezcló con la suspensión. La mezcla-se
pulverizó sobre 150 g de granos sueltos de malla
14-16. Los pellets en capas de fármaco se revistieR
) a un nivel de
ron con etilcelulosa (Aquacoat revestimiento de 7% aproximadamente. La liberación de fármaco a partir de los pellets en capas
en agua se comparó con la de pellets de hidrocloruro de difenilhidramina similarmente revestidos.
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en capas
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pellets regulares
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mar una membrana.
REIVINDICACIONES
1. Un proceso de tratamiento de una sustancia biológicamente activa con el fin de impartir
en la misma propiedades de liberación retardada,
caracterizado porque comprende las etapas de:
a) absorber al menos una sustancia activa sobre al menos un material o adsorbente en
partı́culas iónicas seleccionado del grupo
consistente en caolı́n, arcilla caolı́nica, arcilla no caolı́nica, sı́lice, silicatos minerales
o resinas de intercambio iónico que tienen
carácter ácido o básico y mezclas de los anteriores;
b) aglomerar el producto de la etapa a) con
un aglutinante polimérico neutro consistente en resinas acrı́licas, éteres celulósicos
o ésteres polivinı́licos para formar un producto compuesto de núcleo de dicha sustancia activa, material en partı́culas y
aglutinante polimérico neutro, en donde
la sustancia activa se une al material en
partı́culas mediante pares iónicos; y
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c) revestir el producto de la etapa b) con un
polı́mero de revestimiento neutro para for-
2. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el polı́mero de revestimiento
se suministra como una dispersión acuosa que
contiene un copolı́mero derivado de monómeros
seleccionados entre ésteres acrı́licos, ésteres metacrı́licos y mezclas de los mismos.
3. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el material en partı́culas
es una resina de intercambio iónico que tiene
carácter ácido o básico.
4. Un proceso según la reivindicación 3,
caracterizado porque la resina de intercambio
iónico contiene al menos un grupo iónico seleccionado del grupo consistente en grupos sulfonato,
carboxilato, amonio cuaternario y amino y mezclas de los mismos.
5. Un proceso según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque la resina de intercambio
iónico es fuertemente ácida.
6. Un proceso según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque el material compuesto
del núcleo se encuentra en capas como una suspensión sobre un material inerte sólido.
7. Un producto preparado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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