Característiques de la cèl·lula tumoral

Característiques de la cèl·lula
tumoral
Gabriel Capellá.
Laboratori de Recerca Translacional.
Institut Català d’Oncologia.
e-mail: [email protected]
Los tumores son
expansiones clonales
Normal
Tumor
Genética y Cáncer
Todos los tumores son
secundarios a alteraciones
genéticas.
Oncogenes
Genes normales
(regulan el
crecimiento
celular)
ras, myc
1ª mutación
(Conduce a una
aceleración de la
división celular)
Dominante: La mutación en 1 alelo (copia) es suficiente
para tener un papel en el desarrollo tumoral
Genes Supresores Tumorales
Genes normales
(previenen el
cáncer)
p53, p16
1ª mutación
(portador susceptible)
2ª mutación o
pérdida (conduce al
cáncer)
Recesivo: La mutación en los 2 alelos (copias) es necesaria
para evidenciar todo el potencial oncogénico
El cáncer como enfermedad genética:
Carcinogénesis secuencial
Normal
epithelium
Hyperproliferativ epithelium
Aberrant crypt foci
Sobreexpresión
COX-2
mutación en el
gen APC
Small
adenoma
Big
adenoma
Carcinoma
Pérdida 18q
mutaciones
K-ras
Smad4
Mutaciones
p53
APC es un gen supresor tumoral “portero” (gatekeeper)
VIA ONCOGENICA WNT/β-CATENINA/ TCF ESTÁ
ACTIVADA EN EL 100% DE LOS CCR
Tipo Wnt-1
transformante
Frizzled
Mutaciones 80-90% CCR
APC
Dsh
AXIN
Pi
E-cadherina
β-CATENINA
p120
GSK3β
γ-CATENINA
Pi
β-CATENINA
Mutaciones exon 3
10% CCR
Tcf4 Mutaciones 40% CCR MIN(+)
CBP
c-myc
ciclina D1
matrilisina
COX-2
E-cadherina
Tcf1
El cáncer como enfermedad genética:
Carcinogénesis secuencial
Normal
epithelium
Hyperproliferativ epithelium
Aberrant crypt foci
Sobreexpresión
COX-2
mutación en el
gen APC
Small
adenoma
Big
adenoma
Carcinoma
Mutaciones
p53
Pérdida 18q
mutaciones
K-ras
Smad4
p16
El número d’alteracions genètiques
que afecten a proteïnes és molt elevat
El número d’alteracions genètiques driver o
funcionalment clares és menor
1ª mutación
(Conduce a una
aceleración de la
división celular)
Genes ras
•Oncogenes activados
con mayor frecuencia
en tumores humanos
•Mutaciones localizadas
en codones 12 y 13
Codones
12 y 13
VIA ESTIMULADORA EGFR/RAS
EGF
EGFR
K-ras
+CiclinaD1/cdk4
?
p16
RB/RBPi
VIA ESTIMULADORA EGFR/RAS
EN CANCER DE PANCREAS
EGF
Expresión ligandos
30-50%
EGFR
Sobreexpresión 100%
K-ras
Mutaciones puntuales
66-100%
?
+CiclinaD1/cdk4
•NO ES TANTO UNA ALTERACION EN UN
Pérdidas en
p16
GEN
COMO
UNA
ALTERACION
EN UNA RUTA
homozigosis 80%
RB/RBPi
DE SEÑALIZACIÓN.
•ALTERACIONES EN DIFERENTES GENES
No LOH
PUEDEN TENER EL MISMO SIGNIFICADO
BIOLÓGICO.
El ciclo celular
G1
M
(crecimiento
(mitosis) celular)
Oncogenes
G2
S (síntesis)
Genes reparadores
del ADN
G0 (reposo)
Genes supresores tumorales
RESISTENCIA A LA MUERTE CELULAR
•La tasa de muerte celular es también
fundamental para controlar la
homeostasis tisular.
•La apoptosis es la forma más frecuente
de muerte celular fisiológica
•Se asocia a:
• condensación cromatínica
• digestión DNA
• encogimiento celular
APOPTOSIS Y PROCESO TUMORAL
a) Célula normal
PROLIFERACION
HIPERPROLIFERACION
APOPTOSIS
APOPTOSIS
↑ c-myc, E2F1, ras
Mecanismo de protección contra el stress oncogénico
(las mutaciones en oncogenes)
APOPTOSIS Y PROCESO TUMORAL
b) Célula tumoral
HIPERPROLIFERACION
X
APOPTOSIS
↑ c-myc, E2F1, ras
SEÑALES DE SUPERVIVENCIA
Factores de crecimiento
(obtenidos del exterior)
Moléculas de adhesión
(integrinas)
(supervivencia con adhesión al
substrato)
OTROS MECANISMOS DE RESISTENCIA A
MUERTE CELULAR: AUTOFAGIA
DESTRUYE ORGANÚLOS INTRACELULARES OFRECIENDO
METABOLITOS QUE PERMITEN SOBREVIVIR EN
CIRCUNSTANCIAS ADVERSAS
OTROS MECANISMOS
MUERTE CELULAR: NECROSIS
Visión clásica:
muerte celular asociada a la ruptura de
la célula
Visión emergente:
Muerte celular que puede ser regulada
Libera señales proinflamatorias que
inducen respuesta immunitaria o incluso
señales de supervivencia a células del
entorno (IL1a).
SÍNTESIS DE ADN Y CROMOSOMA
•Los telómeros son secuencias repetidas de los
extremos del cromosoma
•Su función es evitar que la célula reconozca
los extremos de los cromosomas como roturas
de doble cadena
La acumulación de
duplicaciones celulares es
el procesos que más afecta
la longitud de los
telómeros.
EXISTE UNA ESTRECHA
ASOCIACIÓN ENTRE
TELOMERASA (LA ENZIMA
QUE ALARGA LOS
TELÓMEROS) E
INMORTALIZACION
CELULAR
Entre el 85-90% de los tumores en algún momento de su
evolución reactivan la telomerasa
HIPOXIA, ANGIOGENESIS Y ADAPTACIÓN
METABÓLICA
T 02= 0.2%
T 02= 2%
La célula tumoral es altamente resistente a la
hipoxia y con metabolismo con alto consumo de
glucosa.
La célula tumoral no está sola.
Para su crecimiento utiliza, al máximo, su
entorno.
Las células normales ayudan a las células
tumorales a crecer.
LOS VASOS TUMORALES DEL TUMOR
Son diferentes de los
vasos normales:
• son permeables y
tortuosos de diámetro
irregular y con paredes
delgadas.
•expresan otro repertorio
de moléculas
•lo componen también las
células tumorales
Angiogénesis y cáncer
9 El crecimiento progresivo de los tumores
depende de la angiogénesis.
9 Cuando un grupo de células adquieren el
fenotipo angiogénico, el tumor empieza a
crecer de manera rápida y detectable
NATURE REVIEWS |
CANCER 3:1-6, 2003
LA INTERACCIÓN CÉLULA TUMORALESTROMA OTRA VEZ
Fibroblastos
MMPs
Fibroblastos deficientes
en MMP-11, -2 y -9
retrasan el crecimiento
tumoral
Expresión de MMP3 y
14 y 7 aumenta los
tumores de mama
Células del
sistema inmune
Tumor
LA IMPORTANCIA DE LA TRANSICIÓN
EPITELIO-MESÉNQUIMA
Programa de desarrollo embrionario
crucial en la transformación de la
célula epitelial en una célula que
invade y disemina
Este programa puede ser inducido
por señales externas a la célula
neoplásica
¿Cómo se sustenta esto a nivel celular?
MUCHAS REDES DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR CONVERGEN EN PROGRAMAS
TRANSCRIPCIONALES QUE SUSTENTAN
ESTAS CARACTERÍSTICAS
SCIENCE
1 October 1976, Volume 194, pp. 23-28
The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations
Peter C. Nowell
Heterogeneity
Selection
THE MUTATOR PHENOTYPE HYPOTHESIS
ERRORS IN
DNA
SYNTHESIS
CARCINOGEN
EXPOSURE
Polymerase errors
Mismatches during
Homologous recombination
DNA REPAIR
Early in
tumorigenesis an
alteration in
gene/s maintaining
genome instability
must occur
En todos los estadios de
la progresión tumoral la
inflamación puede jugar
un papel relevante
Año 2000
La célula tumoral no está sola.
Para su crecimiento utiliza, al máximo, su entorno.
Las células normales comunican a las células
tumorales sus señales de crecimiento
Año 2011
Ya tiene repercusiones terapéuticas