Análisis volumétrico mesiotemporal: valores

ORIGINAL
Análisis volumétrico mesiotemporal:
valores normativos del hipocampo, la amígdala y
el córtex entorrinal en la población adulta portuguesa
P.M. Gonçalves Pereira a,b,c, E. Oliveira d, R. Insausti e
QUANTITATIVE VOLUMETRIC ANALYSIS OF THE HIPPOCAMPUS, AMYGDALA AND
ENTORHINAL CORTEX: NORMATIVE DATABASE FOR THE ADULT PORTUGUESE POPULATION
Summary. Introduction. Atrophy of the hippocampus, amygdala and entorhinal cortex can be found in neurodegenerative
diseases, head trauma and epilepsy and are expressed by means of volume reductions. The ability to detect these changes
quantitatively depends on accurate comparisons with normative databases. Aim. To present standard magnetic resonance
imaging (MRI) volumes of the mesio-temporal lobe structures and an objective statistical methodology for contrasting
pathological states. Subjects and methods. Volumes of the right and left hippocampi, amygdalae and entorhinal cortex were
measured from MRI in 34 right-handed healthy volunteers, aged 19-52 years. Data were normalized for the individual
variation in total intracranial volume. Reproducibility was confirmed by intra/inter-observer tests. The statistical analyses
included asymmetry comparisons, correlations between volumes and tests to assess the influence of age, gender and general
morphometry (body mass index and height). For each volume, we further defined a normative interval by means of 99%
confidence ellipses, accordingly to Hotteling’s method. Results. Right-left asymmetry in the volumes of the hippocampus and
entorhinal cortex was a normal finding. Structures located in the right hemisphere were larger than the left by a small but
statistically significant amount. No asymmetry was found in the amygdala. There was no correlation in-between these
volumes. Gender differences were exclusively noted in the absolute amygdala volumes (male > female) but were eliminated by
the normalization procedure. No effect of age or morphometry was seen in the absolute or normalized volumes (except for a
milder correlation between hippocampal volumes and height). Confidence ellipses were built for every structure and provided
a precise reading of the data. Particularly, it allowed for a clear distinction of pathological asymmetries and bilateral cases.
Conclusion. These normative volumes serve as a reference for the assessment of pathologic groups within similar age-range.
The use of a single graphic representation simplifies the clinical interpretation and enhances the precision of the results. [REV
NEUROL 2006; 42: 713-22]
Key words. Amygdala. Entorhinal cortex. Hippocampus. Magnetic resonance imaging. Normative database. Portuguese
population. Volumetry.
INTRODUCCIÓN
El hipocampo, la amígdala y el córtex entorrinal son estructuras
límbicas mesiotemporales implicadas en la fisiopatología de la
enfermedad de Alzheimer [1,2], las perturbaciones de la memoria [3,4], la esquizofrenia [5,6], el traumatismo [7] y la epilepsia parcial compleja temporal [8,9].
En estos pacientes es común que se produzca una atrofia
mesiotemporal. La selectividad, la magnitud y la extensión de
la atrofia se pueden cuantificar de manera no invasiva a través
de la medición de los volúmenes de las estructuras individuales
mediante resonancia magnética (RM) [10,11].
Aceptado tras revisión externa: 16.01.06.
a
Departamento de Imaginología. Hospital de Pedro Hispano. Matosinhos.
Universidad de Beira Interior. Facultad de Ciencias de la Salud. Covilhã.
c
Instituto Politécnico de Oporto. Escuela Superior de Tecnología de la
Salud. Oporto. d Departamento de Estadística. Instituto Superior de Ciencias de la Salud Sur. Monte de Caparica, Portugal. e Universidad de Castilla-La Mancha. Facultad de Medicina. Laboratorio de Neuroanatomía Humana. Albacete, España.
b
Correspondencia: Dr. Pedro M. Gonçalves Pereira. Departamento de Imagiologia. Hospital de Pedro Hispano. Rua Dr. Eduardo Torres. 4454-509
Matosinhos, Portugal. Fax: +351 229 391 005. E-mail: [email protected]
Agradecimientos. A la Dra. Constança Jordão, al Dr. Pedro Evangelista y a
Cristina Menezes, del Centro de Resonancia Magnética de Caselas, Lisboa; y al Dr. Alberto Leal, del Servicio de Neurofisiología del Hospital Julio de Matos, Lisboa.
Este trabajo contó con el apoyo de la Fundación para la Ciencia y la Tecnología (BD 18498/98) y de la Fundación Grünenthal.
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2006; 42 (12): 713-722
Las técnicas de volumetría del hipocampo y la amígdala se
consideran más sensibles y específicas en comparación con
los análisis de la RM cuantitativa. Se recomiendan especialmente en el contexto de la cirugía de epilepsia [12,13], donde
contribuyen en la definición de subclases patológicas [14] y
en la evaluación de cuadros demenciales, que permiten identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar la enfermedad de
Alzheimer [15-17].
Recientemente, estudios de RM de las cortezas mesiales demostraron que resultaba posible identificar lesiones de estas
estructuras a través de variaciones cuantitativas. Las evaluaciones volumétricas del córtex entorrinal [2,18-22], perirrinal [18,
21,23], y piriforme (periamigdalino) [24] mostraron lesiones
concordantes con la clínica. Estas lesiones, importantes en el
contexto etiológico, resultan difícilmente detectables en la inspección visual.
Para determinar los límites patológicos es esencial establecer los valores de referencia y asimetría en los grupos de control, y verificar la variabilidad en función de la edad, el sexo y la
dominancia hemisférica.
El objetivo de este trabajo es describir el método y los resultados de los análisis volumétricos del hipocampo (HCVOL), la
amígdala (AMYVOL) y el córtex entorrinal (ECVOL) en una
población de adultos sanos de nacionalidad portuguesa.
Además, también se propone un método de análisis estadístico simple y objetivo, destinado a discriminar con mayor precisión los casos patológicos de los estudios cuantitativos efectuados con RM.
713
P.M. GONÇALVES-PEREIRA, ET AL
Masculino
N.º de sujetos
Femenino
Edad
Figura 1. Individuos de la muestra dispuestos por edad y sexo. La distribución de los voluntarios procuró incluir a sujetos de todos los años de cada
década y alternados entre sexos.
Tabla I. Principales características de la población estudiada.
Década
n
Edad
(años)
Sexo (M/F) y
edad (años)
Índice de
masa corporal
Altura
(cm)
Escolaridad
(años)
Mini-Mental
State Examination
3.ª
12
23,4 ± 3,5
(19-29)
6 (22,5 ± 3,3) / 6 (24,3 ± 3,8)
22,2 ± 2,3
(19-25)
1.716 ± 78
(1.610-1.750)
14,5 ± 3,0
(9-18)
29,0 ± 1,3
(26-30)
4.ª
12
33,9 ± 2,9
(30-39)
6 (34,5 ± 2,8) / 6 (33,3 ± 3,1)
23,7 ± 3,9
(19-31)
1.738 ± 70
(1.640-1.830)
13,6 ± 3,9
(9-20)
28,0 ± 1,1
(27-30)
5.ª
10
45,9 ± 3,3
(40-52)
5 (47,8 ± 3,7) / 5 (44,0 ± 1,6)
25,3 ± 3,3
(21-32)
1.711 ± 98
(1.600-1.930)
15,4 ± 4,7
(4-18)
28,7 ± 1,2
(26-30)
Grupo
34
33,7 ± 9,7
(19-52)
17 (34,2 ± 9,7) / 17 (33,3 ± 8,6)
23,6 ± 3,4
(19-32)
1.722 ± 80
(1.600-1.930)
14,5 ± 3,8
(4-20)
28,6 ± 1,3
(26-30)
Valores medios ± 1 desviación estándar y valores máximos y mínimos. M: masculino. F: femenino.
SUJETOS Y MÉTODOS
Muestra
El grupo de estudio estaba formado por 40 voluntarios caucasianos diestros
(20 hombres y 20 mujeres) procedentes de instituciones de salud (Hospitales Egas Moniz y Fernando Fonseca), de enseñanza superior (Facultades de
Medicina y de Motricidad Humana) y del Centro de Resonancia Magnética
de Caselas, en el distrito de Lisboa (Portugal).
Para poder evaluar las relaciones eventuales de los resultados del análisis
con la edad y el sexo, se seleccionó el mismo número de sujetos para cada
década correspondiente a la edad adulta (décadas tercera, cuarta y quinta).
Se procuró alternar la distribución de la edad y el sexo de manera que no se
concentraran todos los individuos en ninguno de los extremos del grupo de
edad (Fig. 1). Asimismo, se seleccionó a individuos de todos los niveles de
estudios (Tabla I).
De los 40 voluntarios, 34 se seleccionaron basándose en su historia clínica (ausencia de enfermedad crónica o infecciosa en general y del sistema
nervioso en particular; sin historia de cirugía con anestesia general, traumatismo, coma, dependencias medicamentosas, etc.). Además, todos los voluntarios realizaron un examen neurológico y un test neuropsicológico básico (Mini-Mental State Examination [25,26]). Estos exámenes se realizaron
bajo la supervisión de un neurólogo.
Resonancia magnética
Todas las secuencias se consiguieron con el mismo aparato de 1,5 T (GE
CV/i-NV/i. General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, EE. UU.);
se utilizó la antena estándar del fabricante. Se prestó atención especial a la
714
posición de los participantes para así garantizar la simetría de las referencias epicraneales.
Las secuencias para la volumetría se orientaron en el plano coronal oblicuo al eje mayor de los lóbulos temporales y paralelo a la línea anatómica
que una la comisura posterior al óbex del IV ventrículo [27]. Tras la adquisición de la orientación sagital spin-echo (TR = 600 ms, TE = 15 ms,
NEX = 2, FOV = 24 cm, espesor = 5 mm, intervalo = 1 mm, matriz = 512 ×
192 mm), se obtuvo la serie volumétrica coronal SPGR (TR = 20-30 ms,
TE = Min.Full, NEX = 2, FOV = 24 cm, espesor = 1,5 mm, sin intervalo,
matriz = 512 × 224 mm) de todo el encéfalo. Ambas secuencias en ponderación T1. El tiempo de adquisición de estas secuencias fue de 15 minutos.
Se revisaron todas las imágenes para excluir cualquier anormalidad morfológica o de señal.
Volumetría
El procesamiento de la imagen se realizó en una estación de trabajo SUN
(SPARC 4.1, Sun Mycrosystems, Mountain View, California, EE. UU.), con
software del fabricante (Advantage Windows 3.1).
Los volúmenes del hipocampo (HCVOL), la amígdala (AMYVOL) y el
córtex entorrinal (ECVOL) se cuantificaron en imágenes ampliadas cuatro
veces según los métodos descritos [10,11,28], con algunas modificaciones.
El HCVOL incluye los volúmenes del giro dentado, hilus, cuerno de
Amón, complejo subicular, alveus y fimbria (Figs. 2a-2i). En el segmento
anterior (cabeza del hipocampo), el área de transición hipocampo-amigdalina se incluyó en el HCVOL, ya que constituye una prolongación de CA1 en
dirección a la amígdala [29]. Los límites posterior y anterior de cada hipo-
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VOLÚMENES NORMATIVOS MESIOTEMPORALES
a
g
b
h
c
i
d
j
e
k
f
l
Figura 2. Imágenes representativas de la volumetría del hipocampo (a-i) y
amígdala (j-l) en un individuo de 32 años. En general, el límite posterior del
hipocampo (a) se sitúa a 3 mm (dos cortes) detrás de la cruz del fórnix, por
lo que se debe incluir en el cálculo del volumen. a, b) Zona caudal del hipocampo; c) Transición caudal-cuerpo; d, e) Cuerpo del hipocampo; f) Transición cuerpo-cabeza; g, h, i) Cabeza del hipocampo. La identificación de los
límites entre el hipocampo y el complejo amigdalino se hace por la diferencia de contraste entre la fimbria y las digitaciones hipocámpicas. j) Límite posterior de la amígdala; k) Apariencia completa del complejo amigdalino; l) Límite anterior de la amígdala con las referencias externas (flechas) utilizadas para su definición (último corte donde el receso infundibular es visible y donde se observa la aparente continuidad del III ventrículo).
Números: 1: hipocampo derecho, 2: hipocampo izquierdo, 3: esplenio del
cuerpo calloso, 4: ventrículo lateral, 5: fórnix, 6: giro parahipocámpico posterior, 7: cruz del fórnix, 8: tentorio, 9: cuerno temporal del ventrículo, 10:
subículo, 11: giro dentado, 12: asta de Amón, 13: córtex entorrinal, 14: fisura del hipocampo, 15: III ventrículo, 16: amígdala derecha, 17: amígdala
izquierda, 18: área de transición hipocampo-amígdala, 19: cuerpos mamilares, 20: vías ópticas, 22: surco entorrinal, 23: receso infundibular, 24: aparente continuidad del III ventrículo. Escala (en L): 10 mm.
campo se identifican en la imagen parasagital correspondiente a través de la
proyección de las imágenes volumétricas (Fig. 3). De esta manera, se adapta el cálculo del volumen para cada hipocampo y se respeta la variabilidad
anatómica individual.
El AMYVOL incluye los volúmenes de los núcleos profundos de la amígdala (lateral, basal, accesorio-basal y paralaminar), superficiales (cortical
anterior, medial, córtex periamigdalino, cortical posterior y núcleo del haz
olfativo posterior), así como de los restantes núcleos de este complejo (área
amigdalina anterior, núcleo central e intercalado) [30] (Figs. 2j, 2k, 2l).
A pesar de la resolución y el contraste optimizados de las secuencias utilizadas, no es posible identificar el verdadero límite anterior de la amígdala.
Así, definimos ese límite en el último corte donde el receso infundibular es
visible y donde se observa la aparente continuidad del III ventrículo (Fig.
21) (corresponde a la sección de corte inmediatamente posterior al plano en
el que el quiasma óptico aparece continuo, utilizado por Achten et al [31]).
Al adoptar una referencia externa independiente del parénquima, se minimizan las variaciones patológicas que afectan a surcos [32], estructuras adyacentes [33] o que provoquen distorsión cisternal [34]).
Actualmente, la identificación del límite posterior no presenta los problemas de los primeros estudios [35]; es posible distinguirlo por su contraste
diferente y el plano evidente de clivaje con el hipocampo (Fig. 2j). Lo mismo sucede en relación con los otros límites (superior, inferior, medial, lateral). No obstante, la mayoría de los estudios continúa limitando la zona superior por la línea horizontal en la continuación del surco endorrinal [36].
El ECVOL se consiguió según el método descrito por Insausti et al [11].
Con el fin de adaptar las referencias histiológicas que permiten identificar
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Figura 3. Corte parasagital con representación esquemática de los planes
coronales oblicuos en el límite posterior del hipocampo (a), transición caudal-cuerpo (b), transición cuerpo-cabeza (c), límite posterior de la amígdala
(d) y límite anterior del hipocampo (e). El límite anterior de la amígdala no
se distingue. Números: 1: región caudal del hipocampo derecho, 2: cuerpo, 3: cabeza, 4: amígdala, 5: alveus-fimbria, 6: fisura del hipocampo, 7: giro del parahipocampo, 8: polo temporal, 9: cruz del fórnix, 10: surco entorrinal, 11: asta temporal del ventrículo, 12: atrio ventricular. Escala: 60 mm.
los principales límites del córtex entorrinal en imágenes RM, la secuencia
coronal fue reformada en cortes contiguos de 2 mm de grosor, orientados en
el plano perpendicular a la línea bicomisural (Fig. 4).
El límite anterior se definió en la sección de corte inmediatamente posterior (2 mm) a la limen insulae (Fig. 4a). En los cortes más anteriores, la
frontera medial se extiende hasta el surco semianular (Fig. 4c) o, en ausencia de éste, hasta el punto donde una línea imaginaria trazada según el eje
mayor de la sustancia blanca subentorrinal intersecciona con la mayor convexidad del giro del parahipocampo. En los planos del hipocampo y la
amígdala, es posible orientarnos mediante el plano de clivaje del subículo
en relación con el córtex entorrinal. El límite lateral se define en la vertiente media del surco colateral (véanse las excepciones en [11]) y el límite posterior (Fig. 4f) en el corte inmediatamente posterior al giro intralímbico
(Fig. 4g).
En cada corte, las estructuras de interés fueron identificadas y su contorno delineado. El área conseguida se multiplica entonces por el grosor del
corte respectivo y los volúmenes parciales sumados de acuerdo con el principio de Cavalieri [37]; se consiguieron valores absolutos para HCVOL,
AMYVOL y ECVOL. Los volúmenes absolutos fueron corregidos (patronizados o ‘normalizados’) para la morfometría craneal individual de acuerdo
con Cendes et al [38], con algunas modificaciones. En lugar del volumen
cerebral total, utilizamos el área cerebral que se correlaciona mejor con éste
(el área intracraneal obtenida en el corte coronal en la comisura anterior
[39]). La ecuación utilizada para obtener volúmenes normalizados es (I):
Vol. norm. =
AM × Vol. abs.
Ai
(I)
donde Vol. norm.: volumen normalizado; Ai: área intracraneal en la comisura anterior del individuo; AM : media de las áreas intracraneales del grupo de
control; y Vol. abs.: volumen absoluto.
Sin embargo, antes de aplicar este principio en todos los casos, verificamos la correlación (coeficiente de correlación lineal de Pearson [40]) entre
el volumen cerebral y el área intracraneal en 10 individuos (cinco hombres,
cinco mujeres) de nuestra muestra, escogidos de manera aleatoria.
Para todos los volúmenes se calculó un índice de simetría (A.I.) entre los
valores izquierdo y derecho de acuerdo con la fórmula (II) [19]:
A.I. = 100 ×
(R–L)
R+L
2
(
)
(II)
donde R: valor del volumen derecho; y L: valor del volumen izquierdo.
Análisis estadístico
Los tests estadísticos se realizaron con los programas SPSS v. 10 para Macintosh y Statistica para Windows.
715
P.M. GONÇALVES-PEREIRA, ET AL
Las diferencias entre los valores medios derechosizquierdos de cada variable se analizaron con la función t de Student al 95% para muestras pareadas. Para
verificar el grado de interdependencia entre volúmenes diferentes, en el mismo lóbulo temporal, se utilizó
el coeficiente de correlación lineal de Pearson [40].
Para determinar la influencia de los parámetros morfométricos se compararon las variables (volúmenes)
en función de la edad, la altura, el índice de la masa
corporal y el sexo de la muestra estudiada –análisis de
varianza ANOVA (one-way) y coeficiente de correlación de Pearson–.
Al observarse una distribución normal de los valores de la muestras (test de Kolmogorov-Smirnov [41] y
Lilliefors [42]), se construyeron las elipses de confianza para los valores medios de cada variable para establecer los límites a partir de los cuales podemos definir
una patología con una precisión del 99%. Además de
proporcionar una mayor seguridad estadística, esta
metodología permite analizar los pares de variables simultáneamente en una única representación gráfica.
Las elipses de confianza se determinaron por el método de Hotelling [43], teniendo en cuenta la dimensión de la muestra. Las elipses dependen bien del coeficiente de correlación (Pearson), bien de la dispersión
de los datos elementales (Fig. 5). Así, la fórmula utilizada (III) incluye la media, la varianza y la covarianza
de los valores conseguidos en ambos lóbulos temporales, derecho e izquierdo:
n[x – μ ]T S–1 [x – μ ] ≤
a
b
c
d
e
f
Figura 4. Imágenes representativas de la volumetría del córtex entorrinal. De acuerdo con el
análisis histológico [11], el límite anterior se sitúa 2 mm atrás (b) de la limen insulae (a) y el límite posterior 2 mm atrás (f) del corte donde se identifica el giro intralímbico (e). El límite lateral
se define por el surco colateral (a-f) y el límite medial por el surco semianular (c) (en su ausencia, por la línea imaginaria trazada a partir de la sustancia blanca subentorrinal en dirección a la
convexidad mayor del giro del parahipocampo). Números: 1: limen insulae; 2: córtex entorrinal,
3: surco colateral, 4: amígdala, 5: surco semianular, 6: hipocampo, 7: giro intralímbico, 8: subículo.
Escala (en F ): 10 mm.
p>0
p=0
p<0
(n–1)p
(n–p)
Fp,n – p (α)
(III)
donde n: número de individuos (en este caso: 34); [x –
μ]: matriz de las distancias en relación con el valor
medio; [x – μ]T: matriz transportadora de las distancias; S–1:matriz inversa de las varianzas/covarianzas; y
p: número de variables (en este caso: 2, derecho e izquierdo).
La posición exacta de las elipses se determinó calculando el ángulo formado entre el eje mayor de éstas
y el eje de abscisas, de acuerdo con la ecuación (IV):
θ=
1
2
arctg ×
(
2 × ρ × σ1× σ2
σ 12– σ 22
)
(IV)
donde θ: ángulo formado con el eje de abscisas; ρ:
coeficiente de correlación entre los valores derecho/
izquierdo del par; y σ: desviación patrón de cada valor derecho (1) e izquierdo (2) del par.
Para comprobar la reproducibilidad de las mediciones, el mismo observador efectuó, con seis semanas
de intervalo, mediciones independientes de 20 hipocampos. Un segundo observador realizó mediciones
para el volumen de los hipocampos. La variación intra
e interobservador se analizó mediante el método de
Bland y Altman [44], que considera los límites de concordancia y correlación entre observaciones (se consideró p < 0,05).
En la representación gráfica se observa la reproducibilidad siempre que todos los valores se encuentren
en el intervalo medio ± 2 desviación estándares (al
95%, por cada 20 casos se admite uno fuera del intervalo). Por otro lado, la reproducibilidad se refuerza si
se obtiene un elevado coeficiente de correlación lineal
entre las dos mediciones.
El test intraobservador para el HCVOL (Fig. 6a)
mostró una variación de las dos mediciones en el intervalo del 95% y correlación significativa entre éstas
(r = 0,95, p < 0,01). El test interobservador (Fig. 6b)
716
Figura 5. Elipses de confianza. Posibles configuraciones de la elipse en función de la variabilidad de los datos de las dos variables y de la correlación entre ellas. La determinación de la
patología depende de la configuración y de la posición de la elipse que se calcula basándose en
los casos normales. ρ: coeficiente de correlación; σ: desviación estándar; θ: ángulo de la elipse.
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VOLÚMENES NORMATIVOS MESIOTEMPORALES
b
Diferencia de volumen (mm3)
Diferencia de volumen (mm3)
a
Media
Media
Volumen medio (mm3)
Volumen medio (mm3)
Figura 6. Resultados de los tests de repetibilidad intra (a) e interobservador (b) para HCVOL, de acuerdo con el método de Bland y Altman [44].
Tabla II. Resultados del estudio. Volumetría.
Derecho (mm3)
Izquierdo (mm3)
Índice de simetría
N.º de cortes
3.599 ± 398 (3.119-4.790) a
3.549 ± 394 (3.024-4.665)
4,3 ± 2,1 (0,8-7,4)
29,4 ± 2,2 (26-33)
a
3.468 ± 344 (3.019-4.310)
0,99 ± 2,5 (0,72-9,00)
10,3 ± 0,8 (9-12)
6,2 ± 4,6 (0,76-17,4)
14,4 ± 1,5 (12-17)
Hipocampo
Absoluto
Normalizado
3.604 ± 352 (3.095-4.516)
Amígdala
Absoluto
1.892 ± 157 (1.535-2.262)
1.906 ± 125 (1.682-2.130)
Normalizado
1.893 ± 108 (1.692-2.076)
1.909 ± 97 (1.698-2.099)
Absoluto
1.693 ± 192 (1.406-2.080) a
1.604 ± 153 (1.368-2.010)
Normalizado
1.698 ± 196 (1.317-2.175) a
1.610 ± 176 (1.333-2.088)
Córtex entorrinal
Valores medios ± 1 desviación estándar. El número de cortes es el utilizado para la estimación. a p < 0,01 con relación al contralateral.
obtuvo reproducibilidad y correlación significativa (r = 0,93, p < 0,01). El
test intraobservador para AMYVOL y ECVOL obtuvo valores en el intervalo de significancia (y correlaciones r = 0,87, p < 0,01 y r = 0,88, p < 0,01,
respectivamente).
RESULTADOS
Normalización de volúmenes
La correlación entre el volumen cerebral y el área intracraneal obtenida en
el plano coronal a nivel de la comisura anterior es elevada y significativa
(n = 10, r = 0,91, p < 0,01). El volumen cerebral medio y la desviación
estándar (extremos) para los 10 casos estudiados fue de 1.173 ± 143 mm3
(993-1.443).
Cuando correlacionamos el parámetro de normalización con los volúmenes absolutos del hipocampo y la amígdala, verificamos que existía una
correlación entre estos volúmenes y el área cerebral (n = 34; hipocampo
izquierdo: r = 0,54, p < 0,01; hipocampo derecho: r = 0,51; p < 0,01; amígdala izquierda: r = 0,73, p < 0,01; amígdala derecha: r = 0,74, p < 0,01). No
obtuvimos correlación entre los volúmenes del córtex entorrinal izquierdo
o derecho y el área cerebral (n = 34; izquierdo: r = 0,18, p > 0,05; derecho:
r = 0,25, p > 0,25). Estos resultados están de acuerdo con estudios similares
[23,45] y sugieren que el ECVOL no necesita de corrección para las variaciones individuales.
REV NEUROL 2006; 42 (12): 713-722
Volumetría
Los valores absolutos y normalizados para HCVOL, AMYVOL y ECVOL,
y las respectivas asimetrías están representados en la tabla II. Las elipses de
confianza de los valores normales se describen en la figura 7. Ninguno de los
casos estudiados obtuvo valores fuera de las elipses.
El hipocampo y el córtex entorrinal mostraron asimetrías valorizables,
bien en los valores absolutos, bien en los normalizados. El HCVOL derecho
es significativamente mayor que el izquierdo (p < 0,01; intervalo de confianza de los valores normalizados: 106-182 mm3). De igual manera, el ECVOL derecho difiere significativamente del izquierdo (p < 0,01; intervalo de
confianza: 50-124 mm3). No se encontraron diferencias lado a lado en el volumen amigdalino.
Las correlaciones de volúmenes entre las tres estructuras mostraron una reducida asociación entre los volúmenes del hipocampo y la amígdala (volúmenes derechos: r = 0,32, volúmenes izquierdos: r = 0,31, ambos p < 0,05).
Entre sexos apenas se registraron diferencias significativas en el volumen
absoluto de la amígdala, mayor en el sexo masculino (AMYVOL derecho:
p < 0,01; AMYVOL izquierdo: p < 0,05). Tras la normalización, esta diferencia deja de existir.
En relación con la edad, no se verificaron diferencias significativas en los
valores medios de los volúmenes en las tres décadas estudiadas, ni correlaciones de los volúmenes con la edad de los individuos. Tampoco se comprobó ninguna relación entre los volúmenes y el índice de masa corporal, los
717
P.M. GONÇALVES-PEREIRA, ET AL
Cuestiones metodológicas
El plano anatómico de referencia fundamental en este estudio es
la línea de la comisura posterior-óbex del IV ventrículo [27,46].
La principal ventaja de esta referencia es la independencia en
relación con los objetos del análisis. En condiciones patológicas, la angulación tradicional del lóbulo temporal puede ser enderezada por alteraciones estructurales. Además, incluso los individuos sanos presentan variaciones en la inclinación de los
lóbulos temporales [47], por lo que la elección de un plano parasagital para la orientación de las secuencias de la RM oblicuas
introducirá efectos de volumen parcial en las estructuras contralaterales. La línea PC-OB minimiza esos errores y permite una
mayor estabilidad en la definición del plano perpendicular del
eje mayor del lóbulo temporal.
La metodología para la obtención de los volúmenes sigue,
en líneas generales, los protocolos de otros trabajos con algunas
modificaciones. Se complementó el estudio anatómico con observaciones de casos de autopsia [24] y con trabajos fundamentales [29,46,48-51]. Todos los resultados fueron testados para
asegurar la reproducibilidad de las mediciones. Sin embargo,
tan sólo para HCVOL pudimos realizar el test con un segundo
observador. Esta limitación debe considerarse en estudios futuros para detectar imprecisiones del observador principal.
En la determinación de los volúmenes procuramos, siempre
que fue posible, cuantificar las imágenes correspondientes a la señal T1 intrínseco de la estructura. Esta metodología mejora la precisión anatómica y permite aproximar el cálculo del volumen
real. En el caso del hipocampo, nos basamos en la señal multipla-
718
Izquierdo
Derecho
b
Izquierdo
DISCUSIÓN
La evaluación biométrica no invasiva de las estructuras del sistema nervioso central contribuye en la caracterización fisiopatológica de las enfermedades neurológicas. La identificación de
los valores medios y de las variaciones normales en poblaciones
sanas constituye el paso inicial antes de la aplicación del método en la definición de patología. Este estudio definió los valores
normativos, con un 99% de confianza, de los volúmenes de las
estructuras límbicas del lóbulo temporal a partir de métodos
anatomicorradiológicos consistentes y reproducibles. Los cuatro resultados principales son:
– En el hipocampo y el córtex entorrinal existen asimetrías de
volumen, las cuales deben considerarse en la definición de
los límites patológicos.
– Las influencias de los parámetros morfométricos en los valores absolutos se esfuman en el proceso de normalización.
Este proceso reduce la variabilidad de los volúmenes y facilita las comparaciones entre individuos, particularmente en
el caso del hipocampo y la amígdala.
– La utilización de elipses de confianza es una forma precisa
para determinar los valores patológicos. Y, en este caso, donde se analizan las estructuras pares, también permite una
lectura simple y concluyente de los datos.
– Los volúmenes de las tres regiones no se correlacionan entre
sí, lo que sugiere que la ausencia de atrofia se deberá verificar en todas las estructuras antes de concluir por la ausencia
de lesión.
a
Derecho
c
Izquierdo
años de escolaridad o con los resultados del test minimental. Se obtuvieron
correlaciones moderadas, pero significativas, entre la altura de los individuos y el volumen de los hipocampos (r = 0,59, p < 0,01).
Derecho
Figura 7. Elipses de confianza para HCVOL (a), AMYVOL (b) y ECVOL (c).
Las elipses definen intervalos del 99% de confianza para los valores de la
muestra, en que el eje de ordenadas representa los volúmenes derechos,
y el eje de abscisas, los volúmenes izquierdos. Todos los casos normales
encuentran representación dentro de la elipse.
nar de este núcleo para cuantificar toda su extensión e incluimos
el área de transición hipocampo-amígdala del velo terminal [29].
En total, medimos una extensión media anteroposterior de 4,5 cm.
Este valor corresponde a la longitud media del hipocampo en
nuestro análisis histológico [24], así como en la de otros autores
[52]. El HCVOL calculado está de acuerdo con el volumen de
otros trabajos que utilizan una metodología parecida [10,23,28].
En el caso de la amígdala, apenas es posible localizar su límite posterior con exactitud. El límite anterior depende de las
referencias externas. Para identificar este límite utilizamos dos
estructuras que deben ser visibles en el mismo corte coronal y
que son independientes de eventuales alteraciones parenquimatosas secundarias. La longitud media de la amígdala en esta población fue de 1,5 cm, ligeramente superior al valor histiológico
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VOLÚMENES NORMATIVOS MESIOTEMPORALES
Vol. izquierdo
Normales
Asimétricos
Bilaterales
Unilaterales
los sectores CA3-2 en relación con el contralateral).
El volumen del hipocampo es, de media, mayor en el
sexo masculino que en el femenino [47]. Sin embargo, en cuanto se ‘normaliza’ el volumen absoluto,
deja de existir una diferencia evaluable [58]. No se
conocen diferencias significativas en el volumen del
córtex entorrinal entre sexos [11].
La existencia de asimetría en el volumen de la
amígdala no es consensuada [36]. Algunos autores
señalan un mayor volumen derecho [59], y otros, un
mayor volumen izquierdo [31,60], por lo que son necesarios estudios complementarios. No obstante, en
la mayoría de los trabajos, el volumen absoluto de la
amígdala resulta significativamente mayor en el sexo
masculino [36].
Influencia de la edad
El volumen del hipocampo es relativamente estable
durante la edad adulta (20-60 años) [58,61,62]. Existe una discusión acerca de la disminución del voluFigura 8. Demostración de la utilidad de la elipse de confianza al 99% en la determimen con la edad en individuos sin patología. No es
nación de patología. Con una representación gráfica única, se obtiene una lectura directa del estado de ambas estructuras (derecha e izquierda). En el caso de que se reaseguro que la disminución ‘fisiológica’ del volumen
licen comparaciones con los valores medios y desviación estándar (método de los
cerebral a partir de los 55 años [63,64] (y que afecta
intervalos de confianza), son necesarios los cálculos adicionales para valorar las asipreferentemente al sexo masculino [65]) se produzca
metrías patológicas. μ: valor medio; σ: desviación-patrón; μ ± 3σ: media ± 3 desviaciones estándares (define un intervalo de confianza).
de manera homogénea en todas las estructuras cerebrales [66] –por ejemplo, para la discriminación entre la atrofia fisiológica del córtex y de la sustancia
(1,2 cm) [24], pero comparable a otros trabajos de la RM [32]). blanca, véanse [67,68]–. En el caso del hipocampo existen datos
Es probable, por tanto, que este método sobrestime el volumen contradictorios. Algunos autores indican disminuciones signifide la amígdala. No obstante, el AMYVOL que determinamos se cativas a partir de los 60 años [69,70], pero otros no confirmaencuentra en el intervalo de referencia para estudios similares ron esas observaciones [71,72]. Estos hechos derivan del núme[28,31,36]. Asimismo, el valor de ECVOL (calculado de acuer- ro reducido de estudios sobre el desarrollo [73] y senescencia
do con el protocolo anatomicorradiológico [11]) es comparable [63,70] típicos del cerebro humano, que utilizan métodos no
a estudios que utilizan la misma metodología [45].
invasivos como la RM.
El único trabajo que conocemos que analizó el efecto del
Morfometría y normalización
envejecimiento de los individuos sanos en el volumen del córtex
Las variaciones morfométricas de este estudio fueron de entra- entorrinal [11] no determinó diferencias significativas entre los
da las esperadas, lo cual refuerza las características normativas 21 y los 79 años.
de la muestra seleccionada.
Los individuos de mayor estatura y volumen corporal tienen Determinación de patología
mayor capacidad craneal con cerebros e hipocampos más volu- Una de las características de los estudios cuantitativos cerebraminosos [47, 53]. Este efecto también se observa en el caso de la les es el de, en pocas excepciones, analizar pares anatómicos. Ésamígdala. Así, para realizar comparaciones entre individuos, es tos acostumbran a ser funcionalmente interdependientes [74];
necesario ‘normalizar’ el volumen absoluto con relación al volu- se tiene que considerar la hipótesis de que exista patología conmen cerebral. Sin embargo, dado que el volumen cerebral es tralateral a la lesión clínicamente esperada.
relativamente lento de calcular, existen métodos que permiten
Siempre que se determina una distribución multivariante
obtener una estimación [54]. Alternativamente, se puede utilizar binormal de los valores de los pares, es posible calcular elipses
otra fórmula de corrección del valor absoluto [28,39,55]. Se tra- de confianza centradas en la media de esos datos. En nuestro
ta de la corrección para el área intracraneal obtenida en un corte análisis utilizamos elipses de confianza con dos entradas para
coronal en la comisura anterior. Este parámetro se correlaciona cada variable (derecho e izquierdo) para determinar el intervalo
directamente con el volumen de cada individuo [39,45,56] y se de valores normales. De esta forma, se simplifica la detección
calcula rápidamente. No se describieron variaciones morfomé- de casos patológicos, donde los análisis cuantitativos tradicionatricas que se relacionen con el volumen del córtex entorrinal.
les basados en la comparación con valores medios y desviaciones estándares pueden revelar poca exactitud o necesitar de cálAsimetrías en individuos normales
culos adicionales (generalmente el índice de simetría de las vaEl mayor volumen del hipocampo y córtex entorrinal derechos riables) para valorar diferencias lado a lado. El método de las
encontrados en este estudio concuerdan con otros trabajos [10, elipses de confianza, al analizar los pares simultáneamente, per11] y en relación con las cuantificaciones estereológicas del nú- mite una lectura directa de la relación patológica. Es particularmero absoluto de células del hipocampo, donde se determinó mente útil en los casos que tienen valores en el intervalo normal
que el hipocampo derecho tiene mayor densidad celular [57] y diferencias lado a lado (asimetrías) significativas, así como en
(más del 20% de las células en el giro dentado y más del 14% en todos los casos bilaterales (Fig. 8).
Vol. derecho
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719
P.M. GONÇALVES-PEREIRA, ET AL
Aplicación clínica
Dado que resulta necesario normalizar los volúmenes absolutos
con relación al volumen intracraneal total, es posible acortar el
tiempo de obtención de las imágenes en 6 minutos (cerca de 64
cortes sobre el lóbulo temporal, con los mismos parámetros). El
tiempo empleado en el cálculo de los volúmenes es variable de
acuerdo con el entrenamiento del observador. En nuestra experiencia, el tiempo total empleado hasta la realización de la descripción clínica es de 20-30 minutos (volúmenes del hipocampo
y amígdala). La lentitud de estos estudios se debe especialmente al método de cuantificación manual utilizado. Se espera, sin
embargo, que los avances recientes en esta área [37,75-78] permitan simplificar todo el proceso.
Determinadas patologías se benefician de la realización de
estos estudios. Los síndromes demenciales y los síndromes epilépticos, por ejemplo, están mejor caracterizados por la simultánea determinación del grado y la localización (lo que incluye extensión) de la lesión que por la simple afirmación de su existencia.
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ANÁLISIS VOLUMÉTRICO MESIOTEMPORAL:
VALORES NORMATIVOS DEL HIPOCAMPO,
LA AMÍGDALA Y EL CÓRTEX ENTORRINAL
EN LA POBLACIÓN ADULTA PORTUGUESA
Resumen. Introducción. La atrofia selectiva del hipocampo, la amígdala y el córtex entorrinal se puede detectar en enfermedades neurodegenerativas, traumatismo y epilepsia. La magnitud de la lesión
se puede cuantificar mediante técnicas volumétricas y comparando
con valores de individuos sanos. Objetivo. Determinar los volúmenes normativos de las estructuras mesiotemporales y proponer la
metodología estadística objetiva para el análisis de casos patológicos. Sujetos y métodos. Las cuantificaciones de los volúmenes de
los hipocampos, los complejos amigdalinos y las cortezas entorrinales se realizaron a partir de los exámenes de resonancia magnética de 34 individuos sanos, diestros y con edades entre 19 y 52
años. Los valores se normalizaron para las diferencias del volumen
ANÁLISE VOLUMÉTRICA MESIO-TEMPORAL:
VALORES NORMATIVOS DO HIPOCAMPO,
AMÍGDALA E CÓRTEX ENTORINAL NA
POPULAÇÃO PORTUGUESA ADULTA
Resumo. Introdução. A atrofia selectiva do hipocampo, amigdala
e córtex entorrinal pode ser detectada em doenças neurodegenerativas, trauma e epilepsia. A magnitude da lesão pode ser quantificada por técnicas volumétricas e em comparação com valores de
indíviduos saudáveis. Objectivo. Determinar os volumes normativos das estruturas mesio-temporais e propor uma metodologia
estatística objectiva para a análise de casos patológicos. Sujeitos
e métodos. As quantificações dos volumes dos hipocampos, complexos amígdalinos e cortices entorrinais foram realizados a partir dos exames de resonância magnética de 34 indíviduos saudáveis, dextros e cujas idades extremas variaram entre 19-52 anos.
Os valores foram normalizados para as diferenças do volume in-
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P.M. GONÇALVES-PEREIRA, ET AL
intracraneal de cada individuo. Se realizaron tests intra/interobservador para determinar la reproducibilidad. Los análisis estadísticos incluyeron las comparaciones de asimetrías, correlaciones entre volúmenes y test para cotejar la influencia de la edad, el sexo y
la morfometría general (índice de la masa corporal y la altura).
Para cada estatura definimos un intervalo normativo según el método de Hotteling de elipses de confianza (99%). Resultados. Los volúmenes del hipocampo y del córtex entorrinal derechos son mayores que los volúmenes izquierdos. El valor de la asimetría es pequeño, pero significativo. Los volúmenes de la amígdala no mostraron
asimetrías. No se verificaron correlaciones entre volúmenes de estructuras diferentes. Las diferencias relacionadas con el sexo apenas existen en los volúmenes absolutos de la amígdala (hombre >
mujer). Sin embargo, tras la normalización, esas diferencias se eliminan. No se comprobó ningún efecto de la edad o la morfometría
(a excepción de una correlación moderada entre la altura y los
volúmenes del hipocampo). Las elipses de confianza de los valores
normales proporcionaron una lectura precisa de los datos. En particular, permiten valorar con seguridad las asimetrías patológicas y
los casos con lesión bilateral. Conclusión. Estos valores normativos sirven de referencia para los estudios de casos patológicos a
partir del momento en que se incluyen en el mismo grupo de edad.
El uso de una representación gráfica única basada en las elipses de
confianza al 99% simplifica la interpretación clínica y mejora la
precisión de los resultados. [REV NEUROL 2006; 42: 713-22]
Palabras clave. Amígdala. Córtex entorrinal. Hipocampo. Población
portuguesa. Resonancia magnética. Valores normativos. Volumetría.
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tracraniano de cada individuo. Foram realizados testes intra/interobservador para determinar a reproducibilidade. As análises estatísticas incluiram comparações de assimetrias, correlações entre
volumes e testes para aferir a influência da idade, sexo e morfometria geral (índice de massa corporal e altura). Para cada estrutura, definimos um intervalo normativo segundo o método de Hotteling de elipses de confiança (99%). Resultados. Os volumes do
hipocampo e córtex entorrinal direitos são maiores do que os
volumes esquerdos. O valor da assimetria é pequeno, mas significativo. Os volumes da amígdala não mostraram assimetrias. Não
se verificaram correlações entre volumes de estruturas diferentes.
As diferenças relacionadas com o sexo apenas existem nos volumes absolutos da amígdala (homem > mulher). Contudo, após
normalização, essas diferenças foram eliminadas. Não se verificou qualquer efeito da idade ou morfometria (com excepção de
uma correlação moderada entre a altura e os volumes do hipocampo). As elipses de confiança dos valores normais proporcionam uma leitura precisa dos dados. Em particular, permitem valorizar com segurança as assimetrias patológicas e os casos com
lesão bilateral. Conclusão. Estes valores normativos servem de
referência para os estudos de casos patológicos, desde que sejam
incluídos no mesmo grupo etário. A utilização de uma representação gráfica única baseada em elipses de confiança a 99% simplifica a interpretação clínica e melhora a precisão dos resultados.
[REV NEUROL 2006; 42: 713-22]
Palavras chave. Amígdala. Córtex entorrinal. Hipocampo. População
portuguesa. Resonância magnética. Valores normativos. Volumetria.
REV NEUROL 2006; 42 (12): 713-722