Tema 11. LABORATORIOS FARMACEUTICOS 11.1

La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Tema 11. LABORATORIOS FARMACEUTICOS
MARCO NORMATIVO REGULADOR
Legislación Española
Legislación Europea
TEMA DESARROLLADO
11.1.Consideraciones previas
11.2.Autorización y Requisitos de un Laboratorio Farmacéutico
11.3. Obligaciones del Titular de la autorización
11.4. Garantía de Calidad: Normas de Correcta Fabricación
11.5. Dirección Técnica
11.5.1. Requisitos del Director Técnico
11.5.2.Funciones del Director Técnico
11.5.3. Nombramiento del Director Técnico
11.6. Instalaciones de un Laboratorio Farmacéutico
11.7. Trámites de apertura, modificación, traslado y transmisión de un
Laboratorio Farmacéutico
11.8. Fabricación por terceros
11.9. Inspecciones a la Industria Farmacéutica
11.10. Laboratorios de Especialidades Farmacéuticas con medicamentos
especiales
11.10.1.Medicamentos biológicos y vacunas
11.10.2.Medicamentos de origen humano
11.10.3. Medicamentos de estupefacientes y psicotropos
11.10.4. Medicamentos veterinarios
11.10.5. Radiofármacos
11.10.6. Medicamentos homeopáticos de uso humano
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
MARCO NORMATIVO REGULADOR
Legislación Española
-
Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Título IV, Capítulo primero, de
los laboratorios farmacéuticos.
-
Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad . Título V, de los productos
farmacéuticos. Artículo 100.
-
Real Decreto 380/1980, de 22 de febrero, sobre Industria Farmacéutica.
-
Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el
régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de
medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial.
-
Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos
inmunológicos de uso humano.
-
Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos
derivados de la sangre y plasma humano.
-
Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos
radiofármacos de uso humano.
-
Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los
medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial.
Legislación Europea
-
Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se
establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los
medicamentos de uso humano.
TEMA DESARROLLADO
11.1.Consideraciones previas
Un Laboratorio Farmacéutico desde el punto de vista jurídico se puede definir
como: “Todas las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la fabricación de
especialidades farmacéuticas o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender,
incluso los de envasado, acondicionamiento y presentación para la venta, que cuenten
con la autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo”.
El Real Decreto 1564/1192, de 18 de diciembre, por el que se regulan los
laboratorios farmacéuticos no incluye una definición de los mismos, por lo que hay que
acudir a un Decreto de 10 de agosto de 1963 que dice lo siguiente: “Se considerará
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
laboratorio de especialidades farmacéuticas al local o conjunto de locales que formen
una unidad de explotación, con sus instalaciones adecuadas, destinado a llevar a cabo
las operaciones que requiera el proceso de elaboración de aquéllas, en la forma y bajo
las condiciones que se señalan en la presente disposición “.
El objetivo primordial de la regulación del medicamento es el de contribuir a la
existencia de medicamentos seguros, eficaces y de calidad, correctamente identificados
y con la información apropiada. Es por esto que la Garantía de calidad farmacéutica
afecta a toda actividad que se desarrolla entorno al medicamento, incluyendo
naturalmente el desarrollo industrial del mismo.
El Real Decreto 1564/1992, establece que se entenderá por garantía de calidad
farmacéutica el conjunto de medios personales y materiales, así como de operaciones
que se han de realizar en un laboratorio, necesarias para conseguir la elaboración
uniforme de medicamentos, asegurando la homogeneidad de los lotes y controlando los
niveles de calidad, de forma que pueda certificarse la conformidad de cada lote con las
especificaciones autorizadas.
La garantía de calidad farmacéutica comprende, no sólo al laboratorio que fabrica
totalmente un medicamento, sino también a todos aquellos laboratorios que, sin
desarrollar el proceso completo, participan en la puesta en el mercado de medicamentos,
asumiendo el control, la elaboración de alguna fase del proceso completo, el envasado,
el acondicionamiento, etcétera.
La Ley General de Sanidad dispone que es competencia de la Administración
del Estado, exigir una licencia previa, a las personas físicas o jurídicas que se dediquen
a la importación, elaboración, fabricación, distribución o exportación de medicamentos
y otros productos sanitarios y a sus laboratorios y establecimientos. Además establecerá
normas de elaboración, fabricación, transporte y almacenamiento.
11.2.Autorización y Requisitos de un Laboratorio Farmacéutico
La Ley del Medicamento dispone cuales son los requisitos que debe cumplir un
solicitante para conseguir la autorización de laboratorio farmacéutico. Los requisitos
son los siguientes:
1) Detallar las formas farmacéuticas que pretenda fabricar, así como el
lugar, establecimiento o laboratorio de fabricación y control.
2) Disponer de locales, equipo técnico y de control adecuados y
suficientes para una correcta fabricación, control y conservación que
responda a las exigencias legales.
3) Disponer de un Director Técnico( requisito establecido en la Ley
General de Sanidad), un responsable de fabricación y un responsable
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
de control de calidad 1 . Estos dos últimos estarán, en todo caso, bajo la
autoridad del Director Técnico.
El Ministerio de Sanidad y Consumo concederá la correspondiente autorización
sólo después de comprobar que se cumplen los requisitos legales exigidos. La
autorización se otorgará en un plazo que se determinará reglamentariamente. Dicho
plazo quedará interrumpido si la Administración requiere al solicitante información
complementaria hasta que le satisfaga.
11.3. Obligaciones del Titular de la autorización
En la Ley del Medicamento se recogen las obligaciones del titular de la
autorización de un laboratorio farmacéutico. Son las siguientes:
1. Disponer de personal suficiente y con la calificación técnica necesaria
para garantizar la calidad de las especialidades fabricadas y la
ejecución de los controles procedentes con arreglo a lo dispuesto en
la ley.
2. No suministrar las especialidades autorizadas más que de acuerdo con
la legislación vigente.
3. Tener abastecido continuamente el mercado con los productos
registrados, pudiendo suspenderse tal abastecimiento sólo tras
disponer de la correspondiente autorización por el MSC.
4. Comunicar la suspensión o cese de sus actividades.
5. Permitir, en todo momento, el acceso a sus locales y archivos a las
autoridades competentes para realizar inspecciones.
6. Facilitar el cumplimiento de sus funciones al Director Técnico, y
cuidar de que disponga de los medios necesarios para ello.
7. Responder de las obligaciones que les sean exigibles durante el
tiempo de su actividad y cinco años más después de clausurarla o
suspenderla.
8. Garantizar que el transporte de los medicamentos hasta el destino, sea
a almacenes de mayoristas o servicio u oficinas de farmacia, se
realiza cumpliendo las obligaciones impuestas en la autorización de
los mismos.
El fabricante de especialidades farmacéuticas también cuenta entre sus
obligaciones la realización de los controles de calidad, pureza, estabilidad, potencia y
demás que procedan, sobre las materias primas, los productos intermedios de
fabricación y el producto terminado de acuerdo con los métodos y técnicas
generalmente aceptados. Para llevar a cabo estas actividades cada laboratorio de
fabricación de especialidades farmacéuticas debe contar con una Unidad de Control y
Garantía de Calidad de los productos, procesos y procedimientos. Será obligatorio que
tanto los procesos como los procedimientos estén validados.
1
Cuando se trate de laboratorios que fabriquen pequeñas cantidades o productos simples, el Director
Técnico podrá ser también el responsable de control de calidad, pero sin embargo la Dirección de
fabricación deberá corresponder siempre a otra persona.
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Los titulares de una autorización de laboratorio deben cumplir las Normas de
Correcta Fabricación promulgadas por el MSC, así como las Buenas Prácticas de
Laboratorio. Estas normas serán adaptadas periódicamente al estado de la ciencia y de la
técnica.
El Real Decreto 1564/1992 recoge esto último de la siguiente forma: “La
autorización de laboratorios comprenderá, por tanto, la evaluación de los medios
personales y materiales junto a la capacidad en cada caso de fabricar, controlar o
participar en alguna de las fases del proceso de fabricación, conforme a las normas de
correcta fabricación vigentes en el derecho farmacéutico español.”
11.4. Garantía de Calidad: Normas de Correcta Fabricación
El sector farmacéutico de la Comunidad Europea aplica normas estrictas en
materia de garantía de calidad en la elaboración, fabricación y control de los
medicamentos. En 1991 la Comisión adoptó dos Directivas por las que se establecen los
principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación para los medicamentos,
la primera se refiere a los medicamentos de uso humano (Directiva 91/356/ CEE) 2 y las
segunda para los medicamentos veterinarios (Directiva 91/412/CEE) 3 .
El MSC publica una guía detallada de las normas de correcta fabricación que
contienen las directrices detalladas establecidas de acuerdo con estos principios. La guía
de Normas de Correcta Fabricación se utiliza para evaluar las solicitudes de
autorización de fabricación y como base para las inspecciones de los fabricantes de
medicamentos. La guía recoge en una serie de capítulos los aspectos generales de las
normas de correcta fabricación vigentes en el derecho farmacéutico veterinario, a los
que acompañan anexos que tratan de actividades específicas. Esta guía es
periódicamente actualizada conforme al estado de los conocimientos científicos y
técnicos, a la que se añadirán, cuando sea necesario, directrices complementarias, de
aplicación más particular.
Los principios de las Normas de correcta fabricación y las directrices son
aplicables a todas las operaciones que requieren la autorización a que hace referencia el
artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE y en el artículo 24 de la Directiva 81/851/CEE.
Estos principios se aplican igualmente a todos los procesos de fabricación industrial de
medicamentos, como a los que se llevan a cabo en los hospitales, y a la preparación de
productos destinados a ensayos clínicos.
2
Directiva de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de
las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano. (Aplicación nacional Real
Decreto 1564/92, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los
laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación
industrial).
3
Directiva de la Comisión, de 23 de julio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de
las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios. (Aplicación nacional Real
Decreto 109/95, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios).
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Estas normas afectan a los siguientes sectores:
Normas sobre la gestión de la calidad
Los laboratorios deben establecer y aplicar un sistema eficaz de garantía de calidad
farmacéutica, en el que participarán activamente la dirección y el personal de los
distintos servicios implicados.
Normas relativas al personal
Los laboratorios deben disponer de personal suficiente y con la cualificación
técnica necesaria para garantizar la calidad de las especialidades farmacéuticas. Las
tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el personal cualificado, deben
definirse en la descripción de funciones.
Normas relativas a los locales y equipo
Los locales y el equipo destinado a la fabricación deben estar ubicados, diseñados,
construidos, adaptados y mantenidos de forma adecuada a las operaciones que deban
realizarse. La disposición, el diseño y la utilización de los locales y equipos deben tener
por finalidad reducir al mínimo los riesgos de errores y hacer posible una limpieza y
mantenimiento eficaces, con objeto de evitar la contaminación, contaminación cruzada
y cualquier otro efecto negativo sobre la calidad del producto.
Normas relativas a la documentación
Los laboratorios deberán disponer de un sistema de documentación escrita,
compuesto por las especificaciones, la fórmula y método patrón, instrucciones de
elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos relativos a las diferentes
operaciones de elaboración que llevan a cabo.
El conjunto de documentos deberán permitir reconstruir el proceso de fabricación de
cada lote.
La documentación relativa a cada lote deberá conservarse hasta dos años después de la
fecha de caducidad o, como mínimo, hasta cinco años desde la aprobación de puesta en
el mercado de cada lote.
Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico, fotográfico o de otro
tipo, en lugar de documentación escrita, los fabricantes deberán obtener la validación
del sistema , demostrando que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el
periodo previsto.
Normas relativas a la producción
Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de acuerdo con
instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de conformidad con las
normas de correcta fabricación. Se adoptarán las medidas técnicas y/o de organización
adecuadas para evitar la contaminación cruzada y las mezclas de productos. Cualquier
nueva fabricación o modificación importante de un proceso de fabricación deberá ser
validada; las fases críticas de los procesos de fabricación serán revalidadas
periódicamente.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Normas de control de calidad
Los laboratorios adoptarán los sistemas de control conforme a las especificaciones
autorizadas contando para ello con un departamento de control de calidad.
Normas relativas a las reclamaciones y retirada de productos
Los laboratorios deberán disponer de un sistema de registro y de examen de las
reclamaciones, así como de un sistema eficaz de retirada rápida y permanente de los
medicamentos presentes en la red de distribución.
Normas de autoinspección
Todo laboratorio debe llevar a cabo periódicamente autoinspecciones que formarán
parte del sistema de garantía de calidad para controlar la aplicación y el respeto de las
normas de correcta fabricación y para proponer cualquier medida correctora necesaria.
11.5. Dirección Técnica
La Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad establece en su artículo 100
que los laboratorios fabricantes y mayoristas deben contar con un Director Técnico,
Farmacéutico o Titulado Superior suficientemente cualificado, de acuerdo con las
directivas de la Comunidad Económica Europea.
De forma similar, la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento
establece entre los requisitos del solicitante de autorización de laboratorio farmacéutico
el de disponer de un Director Técnico. El técnico debe reunir las condiciones siguientes:
1. Disponer del título de licenciado en farmacia u otro título superior
igualmente calificado de acuerdo con la normativa vigente.
2. Tener la experiencia profesional en fabricación y control de
especialidades farmacéuticas que reglamentariamente se determine.
11.5.1. Requisitos del Director Técnico
El Real Decreto 1564/1992 establece por su parte una serie de requisitos mínimos
de cualificación para el Director Técnico que son los siguientes:
1- Ser licenciado en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Química, Química
y Tecnología Farmacéutica o Biología.
2- Contar con una experiencia mínima de dos años en un laboratorio
farmacéutico acreditada por el Director Técnico del mismo en :
- Análisis cualitativo de medicamentos
- Análisis cuantitativo de principios activos
- Pruebas y verificaciones para asegurar la calidad de los
medicamentos.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Esta experiencia práctica podrá reducirse a un año y medio cuando la
carrera del interesado cuente con seis años de duración.
3- Acreditar una formación teórico-práctica , refrendada por la autoridad
académica universitaria en las siguientes disciplinas:
- Física experimental
- Fisiología
- Química general
- Microbiología
- Química inorgánica
- Farmacología
- Química orgánica
- Tecnología farmacéutica
- Química farmacéutica
- Toxicología
- Bioquímica general y aplicada - Farmacognosia
No será necesario acreditar la formación teórico-práctica de las
disciplinas citadas, cuando estas formen parte de las licenciaturas
previstas en el primer apartado.
El cargo de Director Técnico se declara incompatible con otras actividades de
tipo sanitario que supongan intereses directos con la distribución o dispensación de
medicamentos, o que vayan en detrimento del exacto cumplimiento de sus funciones.
11.5.2.Funciones del Director Técnico
La Ley del Medicamento responsabiliza al Director Técnico de lo siguiente:
a) De que cada lote de especialidades farmacéuticas se fabrique,
controle y conserve conforme a lo que establece la Ley del
Medicamento y según los términos de la autorización de la
especialidad farmacéutica correspondiente.
b) De que cada lote de fabricación cumpla las mencionadas condiciones
formalizando su garantía mediante los documentos y registros
adecuados, que deberá tener permanentemente actualizados y a
disposición de los inspectores acreditados, por los menos, hasta dos
años después de la fecha de caducidad.
El Real Decreto 1564/1992 le asigna las funciones siguientes:
1) Firmar todos los documentos de carácter técnico-sanitario.
2) Aprobar y responsabilizarse de toda la documentación técnica relativa al
registro de medicamentos y a la autorización del laboratorio.
3) Velar por el correcto cumplimiento de las especificaciones autorizadas para
cada medicamento de los que el laboratorio esté autorizado a fabricar, y
cuidar que los procedimientos y controles se actualicen conforme al avance
de los conocimientos científicos y técnicos.
4) Responsabilizarse personalmente de la vigilancia y control de los procesos
de elaboración y coordinar el conjunto de los departamentos que intervienen
en la fabricación.
5) Garantizar la aplicación de las Normas de correcta fabricación, incluso
cuando algunas de las operaciones estén encomendadas a terceros por
contrato.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
6) Aprobar los procedimientos de fabricación y control, así como la
documentación requerida.
7) Ordenar y supervisar las validaciones periódicas.
8) Autorizar la puesta en el mercado de cada lote de medicamentos, una vez
certificada su conformidad con las especificaciones autorizadas. Habrá de
formalizar esta garantía mediante documentos y registros adecuados, que
deberá tener permanentemente actualizados y a disposición de los
inspectores acreditadas, por lo menos hasta dos años después de la fecha de
caducidad.
La obligación de certificar la conformidad y autorizar cada lote subsiste,
incluso, en el caso de que en la fabricación hayan intervenido otros
laboratorios.
9) Auxiliar a las autoridades en el ejercicio de sus funcionas inspectoras.
10) Ordenar la retirada de los lotes del mercado cuando sea necesario y
comunicar a las autoridades inspectoras esta decisión.
11) Verificar la correcta distribución de los medicamentos y promover lo
conveniente para la inmediata localización y retirada de los lotes.
11.5.3. Nombramiento del Director Técnico
Corresponde al laboratorio la tarea de nombrar al Director Técnico. Este
nombramiento ha de ser notificado por el representante legal del laboratorio a la
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, por medio de una instancia
firmada por dicho representante y el Director Técnico propuesto, a la que acompañará la
documentación necesaria para poder acreditar la adecuación de la persona para el puesto
de dirección técnica.
Verificada la documentación y si se declara conforme, la Dirección General de
Farmacia y Productos Sanitarios ordenará que se levante acta de toma de posesión en
presencia de un inspector, con la comparecencia del representante del laboratorio y del
Director Técnico. El laboratorio deberá comunicar a las autoridades competentes de la
Comunidad Autónoma donde esté establecido el nombramiento del Director Técnico.
También deberá de comunicar de la misma manera la sustitución del mismo.
Cuando el cargo de Director Técnico quede vacante se deberá comunicar a la
DGFPS y la comunidad autónoma competente la causa del cese y el nombre del
sustituto de aquel con carácter provisional. El laboratorio podrá nombrar uno o más
directores técnicos suplentes que han de reunir los mismos requisitos que el titular, al
que podrán sustituir en caso de ausencia, enfermedad o vacante.
11.6. Instalaciones de un Laboratorio Farmacéutico
El Real Decreto 1564/1992 establece los requisitos materiales y técnicos para la
fabricación de medicamentos. Dispone que en todo laboratorio fabricante deberán
existir las siguientes instalaciones, independientes y adecuadas al contenido y carácter
de la solicitud de autorización: almacenes, locales de fabricación y departamento de
control.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
____Almacenes____
En los almacenes deben distinguirse dos zonas separadas, una para materias
primas y otra para productos acabados. A su vez, en cada una de las zonas deberá haber
espacios independientes para los productos en cuarentena y para los ya aprobados por el
departamento de control de calidad. Existirán zonas acondicionadas especialmente para
la conservación de las determinadas sustancias y algunos medicamentos, de acuerdo con
su naturaleza y peligrosidad, por ejemplo: estupefacientes, psicotropos, sustancias muy
activas, peligrosas, inflamables, explosivas,etc.
____Locales de fabricación____
En los locales de fabricación deberán existir los departamentos siguientes:
- De elaboración y envasado de formas farmacéuticas
- De acondicionamiento de formas farmacéuticas
En función de la diversidad de formas farmacéuticas a fabricar y la posible
incompatibilidad o peligro de contaminación cruzada, en los locales podrán distinguirse
a su vez
____Departamento de Control____
Los laboratorios fabricantes deberán contar con un departamento de control de
calidad independiente de cualquier otro, para garantizar la calidad de los productos. La
DGFPS podrá autorizar el control de calidad de medicamentos fuera del centro de
fabricación, en empresas contratadas al efecto, siempre que las mismas dispongan de
locales e instalaciones en los términos a los que se refiere el Real Decreto 1564/1992.
Este departamento deberá contar con los elementos necesarios para realizar los
ensayos y determinaciones físicas, físico-químicas, químicas, biológicas o
microbiológicas precisas, de acuerdo con la autorización del medicamento.
Como mínimo se deberá realizar un control de fabricación en los puntos clave
del proceso, y un control analítico de calidad para garantizar que todos los ejemplares
de un medicamento son idénticos en su composición y reúnen los requisitos exigidos
por las disposiciones legales.
El departamento de control de calidad debe de contar con los medios materiales y
personales para llevar a cabo los análisis y pruebas necesarias en relación con los
materiales de partida y los materiales de acondicionamiento, así como los controles de
los productos intermedios y acabados. Durante el control definitivo de los productos
acabados, previamente a su venta o distribución, además de los resultados analíticos, se
deberá tener en cuenta otros elementos indispensables, como las condiciones de
producción, los resultados de los controles durante el proceso, el examen de los
documentos de fabricación y la conformidad de los productos con sus especificaciones
(incluido el acondicionamiento final).
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Es obligatorio guardar muestras de cada lote de productos acabados durante al
menos un año a partir de la fecha de caducidad. También se deben conservar muestras
de los materiales de partida (exceptuando disolventes, gases y agua), durante un mínimo
de dos años desde la liberación del producto terminado. Dicho periodo podrá abreviarse
si su estabilidad ,establecida en la especificación pertinente, es inferior a esos dos años.
Estas muestras de referencia deben estar a disposición de las autoridades inspectoras y
deben tener el tamaño suficiente para permitir, al menos, un análisis completo. Para
determinados medicamentos fabricados individualmente o en pequeñas cantidades, o
cuando su almacenamiento pueda plantear problemas especiales, la DGFPS podrá
autorizar otras condiciones de muestreo y de conservación de muestras.
Todo departamento de control de calidad debe mantener protocolos de las
muestras
analizadas,
donde
debe
consignar,
además
de
la
individualización=identificación detallada y precisa de las mismas, lo siguiente:
r Resultados de los análisis ejecutados, incluyendo observaciones y
datos de cada prueba efectuada.
r Referencia al patrón de control aplicado.
r Nombre y firma de las personas que hayan efectuado el análisis.
r Informe final, fechado y firmado por el jefe del departamento o del
laboratorio externo según proceda.
11.7. Trámites de apertura, modificación, traslado y transmisión de un
Laboratorio Farmacéutico
Independientemente de los requisitos que tenga establecido el Ministerio de
Industria, un laboratorio necesita la autorización por parte de la DGFPS para su
apertura. La evaluación previa a la concesión de la autorización tiene por objeto la
comprobación de que el solicitante cuenta con los medios personales y materiales
adecuados y establecidos para garantizar la calidad farmacéutica en cada una de las
operaciones objeto de la solicitud, y para que las actividades que se realicen no pongan
en peligro la salud pública y el medio ambiente.
En la solicitud de autorización debe constar la siguiente información:
• Nombre y domicilio del solicitante y, en caso de tratarse de una persona
jurídica, certificación de inscripción en el Registro Mercantil
• Emplazamiento del laboratorio
• Actividades para las que se solicita la autorización, especificando los
medicamentos y las formas farmacéuticas que se vayan a fabricar, controlar,
acondicionar y presentar para la venta.
• Nombre y titulación del Director Técnico responsable.
• Memoria técnica en la que se incluirá:
•Planos del laboratorio y características generales de los distintos
departamentos y secciones.
• Características especiales de los lugares destinados a elaboración, control,
envasado, acondicionamiento de las formas farmacéuticas o a la manipulación de
productos.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
• Relación y características del utillaje, aparatos y máquinas utilizadas en la
elaboración, control, envasado y acondicionamiento.
• Sistemas de tratamiento de los residuos y de prevención de riesgos para la
salud pública y el medio ambiente, si procede.
• Relación y clasificación del personal técnico responsable.
• Informe final suscrito por el Director Técnico, en el que se justifique la
adecuación de los medios personales y materiales a los fines o actividades para las
que se solicita la autorización y se pruebe que reúnen las condiciones adecuadas
para la garantía de calidad farmacéutica, conforme a la legislación vigente sobre
Normas de correcta fabricación
• Declaración del interesado solicitando la realización de visita de inspección
a los locales.
Una vez que la DGFPS concede la autorización al solicitante, el Director
Técnico del laboratorio farmacéutico comunicará a la DGFPS y a las autoridades
sanitarias de la Comunidad Autónoma donde radique el establecimiento la fecha
efectiva de la apertura del establecimiento.
Cualquier modificación en los locales, medicamentos, formas farmacéuticas y
operaciones para las que el laboratorio ha sido autorizado así como el traslado, requiere
autorización previa. El plazo previsto para resolver estas modificaciones es de 30 días,
pudiendo excepcionalmente prorrogarse hasta 60.
En el caso de transmisión o transferencia de un laboratorio se deberá comunicar
en un plazo de 30 días tanto a la DGFPS como a la Comunidad Autónoma donde esté
establecido el laboratorio.
Cuando se suspenda la comercialización como consecuencia de una
transferencia, el nuevo titular de la autorización tiene la obligación de respetar la
continuidad en el servicio 4 . El nuevo titular deberá adoptar las medidas necesarias para
que la especialidad sea comercializada en el curso del año siguiente, debiendo
comunicar a la DGFPS la fecha prevista para la fabricación del primer lote, así como su
puesta en el mercado. La fecha prevista para la puesta en el mercado de la especialidad
deberá asimismo ser comunicada a la comunidad autónoma correspondiente, la cual
informará a la DGFPS de la efectiva comercialización de la misma. En el caso de que
no se cumpla lo anteriormente dicho se anulará el registro de la especialidad
farmacéutica
Tanto la resolución que autoriza la instalación de un laboratorio, así como
cualquier transmisión, modificación o extinción se debe inscribir en el Registro
Unificado de Laboratorios Farmacéuticos. La autorización, así como su extinción, se
publicarán en el Boletín Oficial del Estado.
4
Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y
condiciones de dispensación de las especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano
fabricados industrialmente.
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11.8. Fabricación por terceros
La Ley del Medicamento dispone que los fabricantes de especialidades
farmacéuticas pueden encomendar a terceros la realización de actividades de fabricación
o controles para las especialidades farmacéuticas, siempre que el tercero cuente con una
autorización sanitaria de fabricante de especialidades farmacéuticas y que el contratante
cuente con una autorización específica para la fabricación por terceros concedida por el
Ministerio de Sanidad y Consumo.
El Real Decreto 1564/1992 establece que cuando la participación por terceros
esté establecida de forma permanente en una fase de fabricación o control, la
autorización de fabricación o control por terceros se concederá conjuntamente con la
autorización del medicamento por parte de la DGFPS. Toda modificación en las
condiciones autorizadas que afecten a la intervención por terceros se deberá regir por las
normas establecidas para las modificaciones en el Registro de Especialidades
Farmacéuticas.
En el caso de que intervención de un tercero sea transitoria, ésta tendrá carácter
excepcional y no será necesario efectuar modificaciones en el Registro de
Especialidades Farmacéuticas.
En la solicitud de autorización para que intervengan temporalmente otros
laboratorios en alguna fase de fabricación o control se deberán especificar los
medicamentos, las formas farmacéuticas implicadas y el o los laboratorios que vayan a
participar.
Es importante destacar que el tercero no podrá subcontratar ninguna parte de los
trabajos que le hayan sido confiados en virtud del contrato sin la autorización escrita de
la otra parte contratante.
11.9. Inspecciones a la Industria Farmacéutica
Se efectuarán inspecciones periódicas para comprobar la aplicación de las
Normas de correcta fabricación y el cumplimiento de las prescripciones legales
vigentes. Será la DGFPS y las autoridades sanitarias de las Comunidades Autónomas
con competencias de ejecución en legislación de productos farmacéuticos quienes
mantendrán el servicio de inspección, realizando visitas periódicas a los laboratorios.
El personal encargado de las autorizaciones está autorizado para:
p Entrar libremente y sin previa notificación , en cualquier momento, en
todas las instalaciones del laboratorio.
p Realizar las pruebas, investigaciones o exámenes necesarios para
comprobar el cumplimiento de la norma legal relativa a la fabricación de
medicamentos.
p Tomar o sacar muestras , en orden a la comprobación del
cumplimiento de lo previsto en la legislación vigente.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
p Realizar cuantas actuaciones sean precisas en orden al cumplimiento
de las funciones inspectoras que desarrollen.
Al término de cada una de las inspecciones se levantará una acta de inspección
reglamentaria. Las autoridades de las Comunidades Autónomas en caso de ser ellas
quienes lleven a cabo la inspección deberán enviar copias de las actas de inspección
levantadas a la Administración Central ya que éstas se auxilian mutuamente a efectos de
la inspección.
11.10. Laboratorios de Especialidades Farmacéuticas con medicamentos
especiales
Los laboratorios que fabrican medicamentos especiales además de cumplir
todas las normas de un laboratorio de especialidades farmacéuticas, se les exigen
normas propias, en función de los medicamentos que elaboran.
11.10.1.Medicamentos biológicos y vacunas
El Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los
medicamentos inmunológicos de uso humano, dispone que los procesos y
procedimientos empleados en la fabricación de dichos medicamentos, deben estar
autorizados por el Ministerio de Sanidad y Consumo y además deben de ajustarse a las
normas de correcta fabricación específicas para los mismos. Los fabricantes deberán
poner a disposición de las autoridades sanitarias competentes, los protocolos de
producción y control, materias primas, productos intermedios o lotes finales cuando les
sean solicitados.
En lo que respecta a las entidades fabricantes de vacunas individualizadas,
deberán contar también con la autorización previa de la Administración Sanitaria del
Estado o de las Comunidades Autónomas competentes. Dicha autorización será
otorgada cuando se verifique que la entidad dispone de los medios mínimos materiales,
técnicos y personales para la adecuada fabricación y control y bajo la responsabilidad de
un técnico superior calificado, de acuerdo con la normativa vigente.
En los anexos del Real Decreto 288/1991 se dictan normas de correcta
fabricación y control de calidad de las vacunas de uso humano y de los alergenos que
pretenden facilitar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación y control de
calidad de los medicamentos, aprobadas por Orden de 19 de abril de 1985, y que
suponen una adaptación específica a la elaboración y control de vacunas de uso
humano.
11.10.2.Medicamentos de origen humano
Los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humano se regulan por el
Real Decreto 478/1993, de 2 de abril, el cual establece que la autorización del
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laboratorio fabricante de medicamentos de origen humano es condición previa a la
autorización de un medicamento hemoderivado.
El Real Decreto 478/1993 recoge una serie de Directrices complementarias a las
normas de correcta fabricación, que no pretenden sustituir los conceptos básicos, sino
complementar puntos y facilitar su cumplimiento y adaptación específica para la
elaboración y control de los medicamentos hemoderivados.
Se define:
- Fraccionamiento: proceso de separación de las proteínas plasmáticas
por métodos físicos/químicos convenientemente validados.
- Plasma fresco congelado: plasma proveniente de un solo donante,
congelado en un período de tiempo y a una temperatura adecuada para
mantener en actividad los factores lábiles de coagulación. Debe asegurar
un mínimo del 70% del Factor VIII originariamente existente y una
cantidad similar del resto de los factores de coagulación.
- Plasma recuperado: todo plasma que no cumpla los requisitos del
plasma fresco congelado en cuanto a los factores lábiles de fabricación.
El centro que realice el fraccionamiento debe estar bajo la autoridad de un
Director Técnico. El personal responsable de las operaciones de fraccionamiento del
plasma, producción, almacenamiento y distribución de hemoderivados debe poseer la
titulación académica, formación y experiencia necesaria para asegurar el cumplimiento
de sus funciones y garantizar que el producto final posee las características de
seguridad, pureza, potencia, identidad, calidad y eficacia.
En el laboratorio deberán existir las siguientes instalaciones independientes:
almacenes, locales de fabricación y un laboratorio de control. En los almacenes deben
diferenciarse áreas de almacenamiento de materias primas (con perfecta separación
entre el plasma pendiente de ensayos de confirmación y el plasma ya confirmado), zona
de almacenamiento de material de acondicionamiento, zona de producto terminado y
zona para la destrucción del plasma en el que se haya confirmado contaminación y/o
defectos graves de actividad; esta última zona debe estar aislada del resto.
En las directrices complementarias también se dan normas para el material de
partida, para los procedimientos normalizados de fabricación y para la documentación
que es necesario llevar.
11.10.3. Medicamentos de estupefacientes y psicotropos
Los laboratorios que pretendan fabricar sustancias o productos estupefacientes y
psicotrópicos, así como el Director Técnico responsable, deberán estar autorizados por
el Ministerio de Sanidad y Consumo e inscritos en el Registro correspondiente de la
Dirección General de Farmacia.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
Dichos laboratorios deben llevar libros de contabilidad de folios numerados,
diligenciados y sellados por el órgano sanitario competente, en los que deben figurar las
entradas, salidas y existencias, dedicando un folio a cada sustancia y sin dejar renglones
en blanco.
Debido al estricto control que ha de llevarse con estas sustancias, anualmente o
con la frecuencia que se señale, el laboratorio debe remitir un parte por duplicado del
movimiento habido, al órgano sanitario competente.
____Especialidades farmacéuticas con estupefacientes____
Los laboratorios que fabriquen especialidades farmacéuticas con estupefacientes
deben llevar libros de contabilidad en los que especifiquen las cantidades de materia
prima adquiridas, para lo que se utilizarán vales oficiales, y los ejemplares cuali y
cuantitativamente elaborados y destinatarios. Todo esto deberá reflejarse con exactitud
en los partes mensuales que se presenten a la Dirección General de Farmacia.
Ninguna especialidad farmacéutica con estupefacientes podrá salir del almacén
del laboratorio sin contar con un vale oficial de petición del distribuidor autorizado o de
la oficina de farmacia o servicio farmacéutico. Estos vales deberán conservarse junto
con los de devolución, quedando reflejados todos estos movimientos en los libros de
contabilidad.
Debido al carácter especial de estos productos, tanto las especialidades
farmacéuticas de estupefacientes como las materias primas y productos intermedios que
las contengan deberán almacenarse en el laboratorio de fabricación en condiciones de
seguridad.
____Especialidades farmacéuticas con psicotropos____
Los laboratorios farmacéuticos llevarán dos libros de contabilidad, uno para las
sustancias de las Listas II, III y IV y otro para las especialidades farmacéuticas que las
contengan.
Para las sustancias de las citadas Listas los laboratorios sólo podrán hacer uso de
ellas, bien para la elaboración de las especialidades farmacéuticas de las que sean
titulares, bien para exportación o bien para venta o entrega a las personas autorizadas a
utilizarlas.
Los laboratorios deberán enviar a la Subdirección genera de Control
Farmacéutico, trimestralmente, información sobre los ejemplares de las especialidades
farmacéuticas que contengas sustancias psicoactivas. La resolución de 4 de abril de
1984, de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, por la que se dictan
normas complementarias para el control de determinadas sustancias psicoactivas afecta
a las sustancias siguientes:
- Todas las incluidas en las listas II,III y IV del anexo I del Real Decreto
2829/1997, de 6 de octubre.
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La Ley del Medicamento Inter@ctiva
- Bultabital, cloracepato, clordiazepóxido, dextropropoxifeno, diacepan y
flunitrocepan.
Para las especialidades farmacéuticas que contengan dichas sustancias, los
laboratorios sólo las entregarán a los almacenes farmacéuticos o a las Oficinas de
Farmacia o bien podrán destinarlas a exportación. Todos estos movimientos deberán
realizarse con los correspondientes vales oficiales.
11.10.4. Medicamentos veterinarios
Las personas físicas o jurídicas que se dediquen a la fabricación de
medicamentos veterinarios o a cualquiera de los procesos que ésta pueda comprender,
incluso los de envasado, acondicionamiento y presentación para la venta, deberán estar
autorizados previamente por la Dirección General de Sanidad de la Producción Agraria
del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, de acuerdo con la DGFPS del
MSC. Esta autorización al igual que su extinción se publicarán en el Boletín Oficial del
Estado a iniciativa del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación.
Los requisitos para obtener la autorización de laboratorio fabricante de
medicamentos de uso veterinario, así como sus obligaciones una vez que se obtiene
dicha autorización, son los mismos que para un laboratorio que fabrique medicamentos
de uso humano.
11.10.5. Radiofármacos
Los laboratorios que fabriquen medicamentos radiofármacos están obligados a
cumplir las Normas de Correcta Fabricación establecidas para los medicamentos en
general, pero adaptadas a las especiales características de estos medicamentos.
El Real Decreto 479/1993, de 2 de abril que regula los medicamentos
radiofármacos de uso humano establece una serie de normas suplementarias para la
fabricación de los mismos.
Se establece que todo el personal empleado en las zonas en donde se fabriquen
estos medicamentos deben de recibir una información adicional sobre este tipo de
productos, puesto que son potencialmente peligrosos por la radiación que emiten. Es
por esto, que se debe de proporcionar al personal información detallada y una formación
adecuada sobre la protección a dichas radiaciones.
Todos los productos radiactivos se deben guardar, procesar, empaquetar y
controlar en instalaciones de auto-contención dedicadas especialmente para ellos.
Respecto a los equipos que se utilicen en la fabricación de estos productos, se deben
reservar exclusivamente para este uso. Se debe evitar la producción de distintos
productos radiactivos en las mismas estaciones de trabajo y al mismo tiempo, con el fín
de reducir al mínimo el riesgo de contaminación cruzada o de que se produzcan
mezclas. En lo que respecta a la validación del proceso, a los controles que se hacen
durante el mismo y a la monitorización o vigilancia de los parámetros y ambiente del
susodicho proceso, adquieren una importancia especial en los casos en los que sea
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necesario tomar la decisión de comercializar o rechazar un medicamento radiofármaco
antes de finalizar todos los ensayos.
Es obligatorio mantener unos archivos o registros de la distribución del producto
y debe haber procedimientos que describan las medidas a emprender para detener la
utilización de los productos que resulten defectuosos.
11.10.6. Medicamentos homeopáticos de uso humano
El Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regula los
medicamentos homeopáticos de uso humano de fabricación industrial dispone en
relación a los fabricantes de dichos medicamentos, que tendrán la consideración de
laboratorios farmacéuticos y que por lo tanto deberán estar sometidos a todos los efectos
a las disposiciones que establece el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el
que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e
importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial.
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