Sd de Sjogren y deterioro progresivo de la función renal

Alumnos Sexto Medicina UAH
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
SÍNDROME DE SJÖGREN Y DETERIORO PROGRESIVO
DE FUNCIÓN RENAL.
JA San Deogracias1, D Roa Alonso1, FJ Torres González1, D Rodríguez Pujol 2
1
2
Autores: Estudiantes de Sexto de Medicina de La Universidad de Alcalá de Henares.
Tutor: Jefe de sección de Nefrología del Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Sjögren primario
(SSp) es una enfermedad crónica
autoinmunitaria, de avance lento
caracterizada por una infiltración de
linfocitos T en las glándulas
exocrinas,
preferiblemente
en
salivales y lagrimales que acaban
produciendo
xerostomía
y
queratoconjuntivitis (lo que es
conocido como sindrome seco). Con
frecuencia asocia manifestaciones
extraglandulares
requiriendo
la
mayoría de las veces una
perspectiva multidisciplinar para
afrontar el tratamiento de esta
enfermedad 1.
Hoy por hoy la etiopatogenia es
desconocida. La biopsia de las
glándulas accesibles muestra un
proceso
autoinmune.
La
exocrinopatía puede ser detectada
por sí sola en el SSp o en presencia
de otros trastornos autoinmunes
tales como: artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistémico o
esclerosis sistémica progresiva en
el Síndrome de Sjögren secundario
(SSs) 2.
02/05/2014
El tejido es invadido por linfocitos
T CD4+, con producción de
citocinas Th1 e hiperreactividad de
los linfocitos B que determinan la
aparición de autoanticuerpos y la
hipergammaglobulinemia policlonal
típica en estos pacientes. La lesión
linfoepitelial puede constituir un
estadio premaligno para la posterior
aparición de linfomas en un
porcentaje
pequeño
pero
no
despreciable.
Dentro de las manifestaciones
extraglandulares existe la afectación
renal con
prevalencia variable;
desde un 4.2 – 67 % según
diferentes
publicaciones.
Esta
variabilidad se debe en parte a
diferentes definiciones de afectación
renal,
diferentes
criterios
de
diagnóstico utilizados, diferentes
diseños de estudio, así como al
sesgo de selección 3.
Presentamos el caso de una
mujer con diagnóstico de SSp que
presentó deterioro progresivo de la
función renal, así como alteraciones
urinarias compatibles con afectación
tubular sobreañadida.
1
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
PRESENTACIÓN DEL CASO
Mujer
de
35
años
que
presentaba, como antecedentes
personales
de
interés,
SSp
(diagnosticado en 2006 y en
seguimiento por Reumatología),
fibroadenoma
de
mama
y
depresión. No tenía factores de
riesgo cardiovascular,
alergias
conocidas ni hábitos tóxicos.
Antecedentes familiares sin interés.
Tratamiento habitual: Hierro oral.
En el seguimiento del SSp se le
había
realizado
un
TAC
toracoabdominal, sin encontrarse
alteraciones relevantes.
Es remitida a consulta de
Nefrología en 2010 tras objetivarse
deterioro progresivo de función
renal así como alteraciones en el
sedimento.
En la anamnesis dirigida, no
había datos de depleción de
volumen, de uropatía obstructiva ni
de ingesta reciente de AINEs u
otros
nefrotóxicos.
Únicamente
refería astenia, polidipsia, poliuria y
nicturia en los últimos tres meses.
Exploración física anodina. En
controles analíticos del seguimiento
por Reumatología, mantenía niveles
de creatinina en torno a 1.2 en los
últimos 3 años.
En el estudio complementario por
Nefrología
se
obtuvieron
los
siguientes parámetros:
02/05/2014
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
-Hemograma: Hb 11.4gr/dl, VCM
93.6fl, Leucocitos 7700, Plaquetas
292000.
-Bioquímica en suero: Creatinina
1.8 mg/dl, urea 88mg/dl, proteínas
totales 9.7mg/dl, LDH 216 UI, sodio
135mEq/l,
potasio
3.3mEqv/L,
Fósforo 4, pH 7.30, CO2 44,
bicarbonato 18mmol/l, IST 16,
Ferritina 18 ng/ml, B12 394 pg/ml,
Acido folico 4.2 ng/ml, 25-OH
11ng/ml, PTH 39.
-Sedimento de orina: Densidad
1010, con piuria moderada y
abundantes células epiteliales en
vías bajas.
- Bioquímica en orina 24hrs: Ccr
29ml/min, RTP 63%, proteinuria 393
mg/24h.
- Recuento de Igs: IgG suero
4200mg/dl. Complemento normal.
-EEF:
hipergammaglobulinemia
policlonal.
-Ecografía renal: riñones normales
y sin alteraciones significativas.
Dado el señalado empeoramiento
progresivo de la función renal y los
antecedentes
personales
que
previamente fueron expuestos, se
decidió realizar biopsia renal que
se informa del siguiente modo: El
material remitido consistía en un
pequeño fragmento de corteza
renal, con un glomérulo sin lesiones.
El intersticio mostraba un discreto
infiltrado con células de tipo
linfoplasmocitarias con sólo mínima
atrofia tubular y fibrosis. Los vasos y
túbulos no mostraban alteraciones.
2
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
La zona de la médula mostraba leve
infiltrado inflamatorio mixto. Esta
imagen podría corresponder a un
Síndrome de Sjögren. No hubo
material para inmunofluorescencia
ni para microscopía electrónica.
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
creatinina de 1.4 mg/dl en su última
revisión en diciembre de 2013.
INFORME
HISTOPATOLOGICO:
Nefritis intersticial compatible con
síndrome de Sjogren.
Con estos resultados se decide
comenzar
tratamiento
con
esteroides (prednisona 1mg/Kg) que
se correspondían a con 50mg/v.o.
La evolución de la función renal tras
iniciar tratamiento se muestra en la
figura 1.
Se objetivó disminución de los
valores de creatinina trás el primer
mes de tratamiento corticoideo,
manteniendo la estabilidad en
controles posteriores, permitiendo
iniciar
pauta
descendente.
Coincidiendo con la misma, se
observó un deterioro lento y
progresivo de la función renal,
requiriendo aumentar nuevamente
la dosis de la prednisona (5mg/día).
Trás el primer año de seguimiento y
dada la estabilidad de la función
renal se descienden y finalmente
retiran los esteroides.
Actualmente nuestra paciente se
encuentra con insuficiencia renal
crónica estadio III, estable sin tomar
prednisona y con niveles de
02/05/2014
Imagen 1: Nefritis intersticial con
infiltrado
multifocal
de
células
linfoplasmocitarias.
Imagen 2. Electroforesis con
hipergammaglobulinemia policlonal
3
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
DISCUSIÓN
El SSp afecta principalmente al
sistema glandular exócrino con la
infiltración linfocitaria del mismo y
un
consiguiente
proceso
inflamatorio que ocasionan la
disfunción/atrofia
glandular.
La
afectación sistémica
traduce la
existencia
de
manifestaciones
extraglandulares, como por ejemplo
la debilidad,
la astenia, o la
anorexia. La afectación articular
también es frecuente, incluyendo
artralgias, o cuadros de oligoartritis
o poliartritis, con frecuente rigidez
matutina, que afectan sobre todo a
pequeñas articulaciones de ambas
manos.
La principal forma de afectación a
nivel
renal
es
la
nefritis
3 4
. caracterizada
tubulointersticial
histológicamente, por un infiltrado
intersticial que puede afectar los
túbulos (en nuestro caso, la
reabsorción tubular de fósforo
estaba disminuida). El glomérulo es
normal en la mayoría de las
ocasiones y muy raramente se ha
descrito glomerulonefritis (GMN)
mediada por inmunocomplejos. La
clínica de la nefritis consiste en una
elevación moderada de la creatinina
plasmática y una función alterada
del túbulo, que puede incluir
síndrome de Fanconi, acidosis
tubular renal distal o tipo I (ATR I),
hipopotasemia y diabetes insípida
nefrogénica.
02/05/2014
En un estudio publicado en el
2009 se analizan las biopsias de 24
pacientes con SSp que presentaban
afectación renal 4. El 71% fueron
casos de nefritis túbulo-intersticial,
siendo la forma crónica, la más
presentada, suponiendo el 65% de
todas ellas. La Nefritis intersticial se
manifiesta
principalmente
por
proteinuria y disfunción tubular con
evidencia de infiltrados locales
linfoplasmocíticos. En esta serie se
demuestra que el
diagnóstico
histopatológico orienta en las
decisiones
de
tratamiento
inmunosupresor, por lo tanto se
recomienda realizar la biopsia renal
en casos de progresión.
Por otro lado, en publicaciones
recientes el pronóstico de la
enfermedad se ha visto claramente
relacionado con la afectación renal
severa 5. El análisis de KaplanMeier mostró una reducción de la
supervivencia
estadísticamente
significativa para los pacientes con
SSp y afectación renal en
comparación con aquellos que no la
mostraban. La tasa general de
supervivencia a los 5 años fue del
85 %.
Respecto al tratamiento de la
nefritis intersticial en el contexto del
SSp, existen pocas referencias. En
ausencia de datos concretos,
resulta razonable la prescripción de
glucocorticoides si la nefritis se hace
severa y activa, ya que parece
4
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
ralentizar la progresión de la
enfermedad
renal;
pero
la
estabilización y mejoría del paciente
tratado, es anecdótica 4 6. Aunque
se requieren más estudios para
determinar
correctamente
las
indicaciones y las dosis de
tratamiento inmunosupresor en
pacientes con afectación renal del
SSp, algunos de los posibles
tratamientos son: Prednisona a
1mg/kg/día (máximo 60mg día,
variando la dosis dependiendo de la
respuesta clínica) y Azatioprina
como terapia de mantenimiento a
dosis de 1-2mg/kg/día, en casos de
cortico dependencia. Un estudio
publicado en el 2013 establece el
tratamiento con glucocorticoides
como primera línea de terapia
inmunosupresora en pacientes con
SSp y afectación renal; además la
suplementación de electrolitos y/o
bicarbonato en los pacientes que lo
requieran es necesaria para evitar
complicaciones3. Aparte de los
corticosteroides, tambien existen
tratamientos de inmunosupresores
alternativos como hidroxicloroquina,
rituximabo o ciclofosfamida, en base
a los resultados de la biopsia renal y
a las comorbilidades asociadas. En
nuestro caso, ante el deterioro
progresivo de función renal y
biopsia renal compatible con nefritis
intersticial,
se
decidió
iniciar
tratamiento
con
Prednisona
(50mg/día), lográndose la mejoría
de función renal que permitió reducir
dosis en pauta descendente (hasta
02/05/2014
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
llegar a 5mg/48h). Posteriormente,
se
reinició
tratamiento
con
esteroides, tras objetivarse nuevo
empeoramiento coincidiendo con
dosis
reducidas,
volviendo
a
mantener
posteriormente
la
estabilidad, con nueva reducción de
las dosis hasta suspensión.
La ATR I es una manifestación
frecuente en los pacientes con SSp.
Un estudio transversal publicado
recientemente
describe
una
prevalencia de ATR I en el 24% de
los casos7. La mencionada ya
hipergammaglobulinemia policlonal
(presente en nuestro caso), se ha
visto relacionada como marcador
predictor de aparición de dicha
manifestación8.
La acidosis metabólica que se da
en estos sujetos es normalmente
moderada, pero en ocasiones con
concentraciones de bicarbonato en
plasma inferiores a 10 mEq/L y
valores de potasio entre 1,5 -2
mEq/L, asociados a pérdidas
urinarias del mismo.
El
mecanismo de la acidosis
tubular renal distal en el SSp no
está claro. En algunos pacientes el
análisis inmunohistoquímico del
tejido renal biopsiado, mostraba una
ausencia completa de la bomba HATPasa en las células intercaladas
del túbulo colector, que son las
responsables de la secreción distal
de protones. Se conoce otro posible
mecanismo que es la presencia de
5
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
títulos elevados de anticuerpos
contra la anhidrasa carbónica tipo II,
dando lugar a la inhibición de esta
enzima y a la generación dentro de
la célula de un menor número de
iones hidrogeno disponibles para la
secreción 9.
Es importante considerar el
diagnostico de SSp en pacientes
con ATR I sin una causa aparente,
ya que el tratamiento para la
enfermedad podría, parcialmente,
corregir la acidificación. En nuestro
caso, se objetivaron datos de
hipopotasemia (aunque no fue
mantenida), así como de acidosis
metabólica.
Por otro lado, puede haber
hipopotasemia sin acidosis tubular
por un mecanismo diferente al de
acidosis tubular distal. La lesión
tubular inducida por la nefritis
intersticial conduce indirectamente a
la pérdida de potasio y en ocasiones
a la hipopotasemia potencialmente
grave. El defecto primario se piensa
que es la perdida de sodio y por
ende, el aumento de la actividad de
la aldosterona frente a la depleción
de volumen, aumentándose así la
secreción de potasio. A diferencia
de los pacientes con ATR I, estos
pacientes pueden acidificar la orina
normalmente y no tienen acidosis
metabólica.
La parálisis muscular y el paro
respiratorio han sido descritas como
consecuencia de la hipopotasemia,
02/05/2014
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
siendo incluso en ocasiones la
parálisis muscular, el síntoma de
presentación del SSp 10.
Otra complicación frecuente en el
SSp es la Diabetes insípida
nefrogénica 11. La poliuria y la
polidipsia son las manifestaciones
clínicas
características.
Es
importante descartar el SSp en
cualquier adulto con síntomas de
diabetes insípida nefrogénica, que
no presente ninguna de las dos
etiologías más comunes: la ingesta
crónica de litio y la hipercalcemia.
En nuestro caso, la paciente refería
poliuria y polidipsia, pero sin claro
aumento de diuresis en orina de 24
horas ni otros datos sugestivos.
La enfermedad glomerular es
mucho menos común que la nefritis
intersticial en el SSp 3 4 12. Los
procesos más comunes son la GMN
Membranoproliferativa y también la
Nefropatia membranosa. No están
claros los mecanismos por los que
se producen, aunque se cree que
está relacionada con el depósito de
inmunocomplejos circulantes. El
tratamiento óptimo es incierto.
Algunos pacientes con GMN
Membranoproliferativa han sido
tratados con prednisona con o sin
terapia
citotóxica
(como
la
ciclofosfamida o el rituximab), con
diversos informes de resultados
exitosos. Pero también se han
registrado casos de GMN que no
han respondido a la terapia
inmunosupresora llegando a ser
6
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
necesaria
plazo12.
hemodiálisis
a
largo
En nuestro caso, tras instaurar
tratamiento corticoideo, se objetivó
mejoría progresiva de función renal
hasta su estabilización tanto en la
fase inicial del cuadro, como en la
recidiva; por lo que en caso de
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
mostrar corticodependencia con
nueva recidiva, se deberá plantear
la posibilidad de nueva pauta de
tratamiento inmunosupresor como
se ha descrito en los estudios
publicados hasta el momento, para
evitar los efectos a largo plazo del
tratamiento esteroideo.
Figura 1: Evolución de la función renal
02/05/2014
7
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
CONCLUSION
La afectación renal en el SSp se
presenta fundamentalmente en forma
de nefritis tubulointersticial. La
acidosis
tubular
se
asocia
aproximadamente en un 25% de los
casos, siendo en ocasiones, la
primera manifestación clínica de la
misma; por lo que en adultos con
acidosis tubular distal sin causa
aparente, debería considerarse el
SSp como diagnostico probable así
como sucede en los casos de
diabetes insipida nefrogénica, sin
datos objetivos de las causas más
comunes
(ingesta
de
litio
o
hipercalcemia).
Es fundamental la realización de
biopsia renal en casos de progresión
de enfermedad renal, dado los
distintos
patrones
anatomopatológicos descritos en el
SSp y la variabilidad del tratamiento a
instaurar en función de los hallazgos.
El pronóstico de la enfermedad se
ha visto claramente relacionado con
la afectación renal severa, siendo su
presencia un marcador asociado con
disminución de la supervivencia a
largo plazo; por lo que es importante
detectarla e instaurar tratamiento en
caso de precisarlo.
El presente caso, de forma similar
a los casos previamente publicados
en la literatura, muestra que la
afectación renal en el SSp, sobre todo
en casos de lesión activa y severa,
puede mejorar con el tratamiento
02/05/2014
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
inmunosupresor con corticoides e
incluso, se han obtenido resultados
exitosos con otras pautas de
tratamiento
en
caso
de
corticoresistencia/dependencia
u
otras comorbilidades asociadas; pero
se
necesitan
más
estudios
prospectivos y controlados para
determinar las indicaciones concretas
de estos fármacos y dosis adecuadas
en el manejo de estos pacientes.
BIBLIOGRAFIA
1.
Schmidt R E, Witte T, Dörner T.
Sjögren´s syndrome. Zeitschrift für
Rheumatologie, EISSN 1435-1250.
2010; 69 (1): 9-10.
2.
Fox R I. Sjögren´s syndrome.
Lancet, ISSN 0140-6736. 2005, 366
(9482): 321 – 331.
3.
Kronbichler A, Mayer G. Renal
involvement in autoimmune connective
tissue diseases. BMC Med. 2013,
4;(11):95.
4.
Maripuri S1, Grande JP, Osborn
TG. Renal involvement in primary
Sjögren's syndrome: a clinicopathologic
study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009.
4(9):1423-31
5.
Goules
AV,
Tatouli
IP,
Moutsopoulos HM. Clinically significant
renal involvement in primary Sjögren's
syndrome: clinical presentation and
outcome.
Arthritis
Rheum.
2013;65(11):2945-53.
8
Caso clínico nefropatologÍa
HUPA
6.
Kaufman I, Schwartz D, Caspi
D. Sjögren's syndrome - not just Sicca:
renal
involvement
in
Sjögren's
syndrome. Scand J Rheumatol. 2008;
37 (3): 213-8.
7.
Duffles Amarante GB, Zotin MC,
Rocha E. Renal tubular dysfunction in
patients
with
primary
Sjögren
syndrome. in Nephrol. 2014;81(3):18591.
8.
Pertovaara M, Korpela M,
Pasternack A. Factors predictive of
renal involvement in patients with
primary Sjögren's syndrome. Clin
Nephrol. 2001; 56(1):10-12.
9.
Takemoto F, Hoshino J, Sawa
N. Autoantibodies against carbonic
anhydrase II are increased in renal
tubular acidosis associated with
02/05/2014
JA San Deogracias, D Roa, FJ Torres - UAH
Sjogren syndrome.
2005;118(2):181.
Am
J
Med.
10.
Khandelwal D, Bhattacharya S,
Khadgawat R. Hypokalemic paralysis
as a presenting manifestation of
primary Sjögren's syndrome: A report of
two cases. Indian J Endocrinol Metab.
2012;16(5):853-5.
11.
Zhang J1, Lin H, Yu C. Multiple
autoimmune syndrome revealed by
nephrogenic diabetes insipidus and
hypokalaemic
paralysis.
Lupus.
2013;22(11):1178-81.
12.
Wang WJ1, Wu HS, Chu TS.
Anti-neutrophil cytoplasmic antibodyassociated Pauci-immune crescentic
glomerulonephritis
complicating
Sjögren's syndrome. J Formos Med
Assoc. 2011;110(7):473-7.
9