Protocolo POISE en español aprobado por el

Estudio POISE
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The Poise Study
PeriOperative ISchemic Evaluation study
Un ensayo clínico de eficacia y seguridad de metoprolol vs placebo en
pacientes que van a ser sometidos a cirugía no cardiaca y que estén en riesgo
moderado o alto de sufrir eventos cardíacos perioperatorios
Una colaboración internacional
Grupo de Coordinación del estudio y dirección principal
Oficina del Proyecto
CCC, Population Health Research Institute, Universidad McMaster
HGH-McMaster Clinic
237 Barton St East
Hamilton, Ontario
L8L 2X2
CANADA
Tel: +1-905-527-4322 (X44998)
Fax: +1-905-577-1403
Este protocolo ha sido desarrollado por el comité rector del POISE y es propiedad intelectual
de este grupo. Es delito cualquier reproducción o uso de la información y datos de este
protocolo para cualquier otro propósito diferente al del estudio POISE sin previa aprobación
de la oficina central de coordinación del estudio.
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Flujograma del Estudio
Pacientes que van a ser sometidos a cirugía no cardiaca con:
1. Edad > 45
2. Hospitalizacion anticipada > 24 horas
3. Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o alto riesgo de enfermedad
coronaria
Consentimiento Informado
Aleatorización
ciego
Metoprolol
VO or IV x 30 días
Placebo
VO or IV x 30 días
Seguimiento a corto plazo 30 días#
Seguimiento a corto plazo 30 días#
Seguimiento a largo plazo*
Seguimiento a largo plazo*
# ECG: 6-12 hs postoperatorio, día 1 y día 2, CK-MB: 6-12 hs postoperatorio, día 1, 2 y 3
Contacto telefónico/visita a los 30 días, buscando puntos finales.
* Contacto telefónico/visita al año, buscando puntos finales.
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Tabla de Contenido
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1. Introducción..........................................................................................................................
1.1 Planteamiento del problema.................................................................................................
1.2 Cambios fisiológicos en cirugía no cardiaca.......................................................................
1.3 Los Beta bloqueadores causan efectos potencialmente benéficos en pacientes quirúrgicos
1.4 Los betabloqueadores pueden reducir a corto plazo el riesgo de eventos cardíacos
perioperatorios......................................................................................................................
1.5 Los betabloqueadores perioperatorios reducen el riesgo de eventos cardíacos a largo
plazo.....................................................................................................................................
1.6 Resumen...............................................................................................................................
1.7 Medicamento a Investigar....................................................................................................
2. Objetivos................................................................................................................................
2.1 Objetivo general del proyecto..............................................................................................
2.2 Objetivos secundarios..........................................................................................................
2.3 Objetivos de Seguridad........................................................................................................
3. Metodología propuesta.........................................................................................................
3.1 Diseño del estudio................................................................................................................
3.2 Tamaño de muestra..............................................................................................................
4. Criterios de elegibilidad.......................................................................................................
4.1 Criterios de inclusión...........................................................................................................
4.2 Criterios de exclusión..........................................................................................................
5. Reclutamiento de pacientes y consentimiento informado.................................................
6. Aleatorización.......................................................................................................................
7. Administración del medicamento a estudio.......................................................................
7.1 Metoprolol o placebo...........................................................................................................
8. Monitoreo y ajuste de la dosis del medicamento a estudio...............................................
8.1 Metoprolol- placebo..............................................................................................................
9. Otros manejos a discreción del médico tratante................................................................
9.1 Abordaje de potenciales complicaciones..............................................................................
10. Seguimiento........................................................................................................................
10.1 Seguimiento a corto plazo..................................................................................................
10.2 Seguimiento a largo plazo..................................................................................................
11. Desenlaces...........................................................................................................................
11.1 Sub clasificación de muerte................................................................................................
11.2 Infarto del miocardio no fatal.............................................................................................
11.3 Paro cardíaco......................................................................................................................
11.4 Insuficiencia Cardiaca Congestiva.....................................................................................
11.5 Bradicardia clínicamente significativa...............................................................................
11.6 Hipotensión clínicamente significativa..............................................................................
11.7 Fibrilación Auricular clínicamente significativa................................................................
11.8 Rehospitalización por razones cardíacas............................................................................
12. Juzgamiento central de eventos clínicos...........................................................................
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13. Reporte de eventos adversos ..............................................................................................
14. Otras consideraciones........................................................................................................
14.1 Aprobación del protocolo del estudio.................................................................................
14.2 Confiabilidad y enmascaramiento......................................................................................
14.3 Mantenimiento de Registros...............................................................................................
14.4 Desenmascaramiento..........................................................................................................
14.5 Pérdidas..............................................................................................................................
15. Análisis de los datos............................................................................................................
15.1 Análisis principal................................................................................................................
15.2 Análisis secundarios...........................................................................................................
15.3 Análisis de seguridad..........................................................................................................
15.4 Análisis interior y monitoreo de datos................................................................................
15.5 Monitoreo de eficacia y perjuicios.....................................................................................
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1. INTRODUCCION
La cirugía no cardiaca se asocia con una significativa morbimortalidad. Existen explicaciones
biológicas y prometedores datos basados en observaciones fisiológicas y ensayos clínicos preliminares
que sugieren que los betabloqueadores pueden prevenir eventos cardiacos perioperatorios a corto plazo
(primeros 30 días) y tal vez a largo plazo (6-12 meses postoperatorios). Estamos emprendiendo un gran
ensayo clínico mult icéntrico controlado (RCT) para evaluar definitivamente a corto y a largo plazo la
eficacia perioperatoria del metoprolol (antagonista selectivo de receptores adrenérgicos ß1) versus placebo
y su impacto sobre eventos cardiovasculares en pacientes en moderado o alto riesgo cardiovascular que
van a ser sometidos a cirugía no cardiaca.
1.1
Magnitud del problema y patrón actual de práctica médica
Los eventos cardiacos perioperatorios frecuentemente complican las cirugías cardiacas
representando mortalidad, morbilidad y costos (1). En 1990, aproximadamente 25 millones de
estadounidences fueron sometidos a cirugía no cardiaca, de los cuales 7 a 8 millones estuvieron en alto
riesgo de enfermedad coronaria. Más de 1 millón de estos pacientes tuvieron complicaciones cardiacas
perioperatorias, lo que representó un costo de alrededor de 20 billones de dólares (2).
A pesar de la magnitud del problema, pocos estudios han evaluado intervenciones que
disminuyan el riesgo cardiaco perioperatorio (3). Un reciente estudio canadiense demostró importantes
variaciones en la práctica prequirúrgica que pueden afectar el destino de pacientes con enfermedad
coronario en alto riesgo de adquirirla (4). Este estudio demostró que la incidencia total de uso de
betabloqueadores en la práctica prequirúrgica fue de tan solo 11% (4). Hasta que exista evidencia clara
proveniente de estudios adecuadamente diseñados, controlados y aleatorizados la sub-utilización de estos
medicamentos en la práctica clínica persistirá, porque no existe certeza del beneficio que puedan ofrecer.
1.2
Cambios Fisiológicos en Cirugía no Cardiaca
Pacientes que van a cirugía no cardiaca entran en un estado caracterizado por un aumento en las
concentraciones sanguíneas de epinefrina, norepinefrina y cortisol (5, 6,7). Estos factores aumentan la
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frecuencia cardiaca perioperatoria con el consiguiente aumento de la demanda de oxigeno (5, 6).
Igualmente, varios estudios han demostrado la asociación entre taquicardia e isquemia en el periodo
perioperatorio (8, 9,10).
Las concentraciones de ácidos grasos libres (AGL) también aumentan durante la cirugía (7,11).
Este aumento produce un disbalance entre la demanda y oferta de oxígeno por parte del miocardio, pues
los AGL necesitan del metabolismo aeróbico para su utilización y disposición. Este aumento en los AGL
en el periodo perioperatorio, además, juega un papel importante en el daño de las membranas celulares,
causando una sobrecarga de calcio intracelular con la consiguiente isquemia miocárdica y desarrollo de
arritmias (13). De esta
forma el efecto neto del incremento de los niveles de AGL en el periodo perioperatorio es producir un
disbalance entre la oferta y demanda de oxigeno y la toxicidad directa sobre las células miocárdicas
isquémicas.
1.3
Los betabloqueadores pueden ser potencialmente benéficos en pacientes quirúrgicos
Debido a su mecanismo de acción, los ß bloqueadores reducen la actividad adrenérgica causando
una reducción de los niveles de ácidos grasos libres y un cambio de las vías del metabolismo miocárdico
hacia la utilización de la glucosa con la consiguiente reducción de las demandas de oxigeno (14). Los ß
bloqueadores también disminuyen la cascada enzimática de los ácidos grasos libres y la producción de
lactato en corazones in vitro sometidos a isquemia experimental (15, 16, 17). Los ß bloqueadores pueden
mejorar la utilización de glucosa y preservar la función mitocondrial y de la microvasculatura (18,19).
Dos estudios de cohortes sugieren que la administración de ß bloqueadores perioperatorios
reducen la frecuencia cardiaca en pacientes sometidos a cirugía vascular periférica (20, 21), y 6 RCTs
pequeños han demostrado disminución de las frecuencia cardiaca perioperatoria con la administración de
betabloquadores (9, 10, 22, 23, 24,25).
Ocho RCTs han evaluado la efectividad perioperatoria de los ß bloqueadores en la prevención de
la isquemia perioperatoria (10, 22, 23, 26, 27, 28, 29,30). La mayoría de los estudios tuvieron evaluación
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ciega de registros de Holter, y definieron isquemia perioperatoria como el hallazgo de depresión de 1mm
del segmento ST > 1 minuto. Un total de 712 pacientes fueron aleatorizados y un numero moderado de
pacientes desarrollaron eventos isquémicos (72 pacientes en el grupo control contra 37 pacientes en el
grupo que recibió betabloqueador, OR 0.33, 95% CI 0.17-0.63). A pesar de la limitación de contar con un
número moderado de eventos, estos resultados estadísticamente significativos ofrecen una evidencia
alentadora que los betabloqueadores pueden prevenir la isquemia perioperatoria.
1.4
Los betabloqueadores pueden reducir a corto plazo el riesgo de eventos cardiacos
perioperatorios
Diez RCTs pequeños han evaluado el efecto perioperatorio de los betabloqueadores en pacientes
sometidos a cirugía no cardiaca (10,22,23,25,26,27,28,29,30,31). En total 855 pacientes (467 con
betabloqueador, 388 con placebo) fueron asignados al azar en estos ensayos clínicos. Hubo muy pocos
eventos clínicamente importantes en esos estudios (20 muertes, de las cuales 15 fueron por causas
cardiacas, y 18 infartos no fatales). Durante el seguimiento a corto plazo hasta el día 30 posquirúrgico se
demuestra que hubo pocas muertes (8 con betabloqueador y 12 con placebo) y un valor de P no
significativo. Hubo 15 muertes por causas cardiacas (3 con betabloqueador y 12 con placebo) y un valor
de P no significativo. Hubo 18 infartos de miocardio no fatales (2 en el brazo de betabloqueador y 16 en
el brazo placebo) y un valor de P en el limite de los niveles convencionales de significancia estadística
(25). Aunque alentadoras, estas aparentes tendencias benéficas no son confiables debido a los potenciales
sesgos de estas publicaciones, intervalos de confianza amplios e imprecisos y la predominancia de un solo
estudio de pacientes altamente seleccionados del cual provienen la mayor parte de eventos (Polderman,
1999).
Polderman evalúo la eficacia del bisoprolol (un antagonista selectivo del receptor adrenérgico ß1)
en la prevención de la muerte cardiaca perioperatoria e infarto no fatal en un grupo altamente selecto de
pacientes con ecocardiografía de estrés con dobutamina positiva a quienes se les sometió a cirugía
vascular electiva (25). La frecuencia de muerte o infarto miocárdico en el grupo control fue inusualmente
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alta (34%). Este pequeño estudio no ciego de 112 pacientes reportó una reducción del riesgo relativo
(RRR) del 91% para desenlaces combinados de muerte cardiaca e infarto no fatal, del 80% para las
muertes cardiacas y del 100% para infartos no fatales. Como resultado de estos hallazgos el comité de
seguridad detuvo el estudio prematuramente.
Sin embargo, este estudio ofrece un reducido número de eventos, la incidencia de eventos en el
grupo control fue inusualmente alta, y el impacto de la intervención inesperadamente grande. Estas
consideraciones reducen la confiabilidad de los hallazgos de este estudio. Además la terminación
prematura del estudio pudo sobrestimar los beneficios de la intervención.
Hay un gran número de razones por las cuales los resultados de los meta-análisis disponibles
merecen una interpretación cautelosa. El número total de eventos es muy pequeño y la mayoría de estos
eventos son derivados del estudio de Polderman. Muchos estudios con betabloqueadores posinfarto de
miocardio (14,32), han mostrado un beneficio moderado (25% RRR) sugiriendo que la gran disminución
del RRR visto en el estudio de Polderman es poco confiable. Aún más, se ha observado que cuando
estudios pequeños muestran un efecto muy grande, estudios subsecuentes de mayor tamaño tienden a
demostrar un efecto mucho más modesto o incluso éste puede estar ausente (33, 34). Un ejemplo del
riesgo de este tipo de resultados lo evidencia un meta-análisis de estudios con magnesio en infarto agudo
del miocardio que demostró una reducción estadísticamente significativa de muertes con
aproximadamente 1000 pacientes randomizados y un numero moderado de muertes. Sin embargo, cuando
se completó un RCT con mayor número de pacientes y eventos no se encontró ningún beneficio y de
hecho hubo una tendencia hacia un exceso de mortalidad en pacientes que recibieron magnesio (p = 0.07)
(34).
1.5
Los betabloqueadores perioperatorios puden reducir el riesgo de eventos cardiacos a largo
plazo.
Si el uso de betabloqueadores perioperatorios a corto plazo previene la mortalidad perioperatoria
subsiguiente, es algo que debe ser evaluado en el seguimiento a largo plazo. El mecanismo puede estar
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relacionado con la disminución de la isquemia peri operatoria, Eagle propone que la isquemia
perioperatoria produce placas coronarias inestables que son susceptibles de fisurarse semanas a meses
después resultando en eventos cardiacos (35). Como se demostró anteriormente, los betabloqueadores
reducen la isquemia perioperatoria. Si la hipótesis de Eagle es correcta se podría explicar como los
betabloqueadores aún después de descontinuarse, disminuyen los eventos cardiacos postoperatorios.
La Tabla 1 describe estudios que demuestran la asociación entre isquemia perioperatoria y
desenlaces a largo plazo. En dos estudios la asociación persiste después de ajustar por los predictores de
desenlaces cardíacos a largo plazo conocidos en el análisis multivariado (36, 37). Las curvas de
sobrevivencia de estos estudios de pacientes con isquemia perioperatoria y pacientes sin isquemia
perioperatoria muestran una divergencia que continúa más allá de 2 años después de la cirugía. Estos
hallazgos sugieren que la prevención de isquemia perioperatoria a través del uso de betabloqueadores
puede resultar en disminución de los eventos cardiacos a largo plazo
Un RCT de 200 pacientes evaluó los efectos a largo plazo de la administración perioperatoria de
betabloqueadores (27), en este estudio Mangano y colaboradores administraron atenolol vs placebo
durante un máximo de 7 días postoperatorios. Aunque Mangano demostró pequeñas diferencias en la
mortalidad durante los primeros 7 días postoperatorios (4 muertes con atenolol y 2 muertes con placebo)
hubo una diferencia de mortalidad aparente entre los grupos en los primeros 6 meses después del alta
hospitalaria (8% diferencia absoluta de riesgo) seguido por un diferencia absoluta de riesgo de 3% entre
los grupos durante los segundos 6 meses pos-alta del hospital. Si los eventos que ocurrieron durante los 7
días posquirúrgicos iniciales cuando los pacientes estuvieron recibiendo la droga del estudio son incluidos
en los análisis, los hallazgos no son estadísticamente significativos (mortalidad en 2 años del 13% en
grupo con atenolol y 23 % grupo con placebo; P=0.07)(38). Esto demuestra la necesidad de más
información para definitivamente establecer si los betabloqueadores perioperatorios pueden prevenir
eventos cardiacos en el corto y largo plazo.
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Tabla 1. Resumen de 3 estudios que han valorado la asociación entre isquemia perioperatoria y
desenlaces cardiacos a largo plazo (24, 36, 37).
Estudio
Descripción del
estudio
Duración del
seguimiento
Wallace
Un subestudio
del RCT de
Mangano, evaluó
mediante Holter
200 pacientes
2 años
Definición de
isquemia
miocárdica
depresión = 1
mm del ST
o
elevación =2
mm del ST = 1
minuto
Asociación entre la isquemia perioperatoria y
los desenlaces cardíacos a largo plazo
Predictores de mortalidad a los dos años
postoperatorios
Predictor
RR (95%CI)
Isquemia el día
2.1 (1.04 -4)
0-2 post-op
Incidencia de isquemia miocárdica
Días post-op atenolol control P
0-2
17/99
34/101 0.008
0-7
24/99
39/101 0.029
Pasternack
Mangano
385 pacientes
sometidos a
cirugía vascular
con monitoreo
ECG continúo
perioperatorio
1.7 años
444 pacientes
2 años
consecutivos con
o en alto riesgo
de enfermedad
coronaria,
estables en el
momento del
egreso. Pacientes
con Holter
perioperatorio
depresión =1
mm del ST.
Grupo 1 –
pacientes con
isquemia silente
en =1% de
monitoreo ECG
perioperatorio
Grupo 2 –
pacientes con
<1%
depresión =1 mm
del ST
o
elevación = 2
mm del ST de
más de 1 minuto
de duración
Grados de libertad a 2 años
Desenlace
Grupo 1 Grupo 2 P
Infarto tardío 90.7% 98.4% <0.0001
Muerte
89.5% 99.2% <0.001
Cardiaca
tardía
En la regresión multivariada solamente el tiempo
total de isquemia mayor al 1% y la edad fueron
predictores significativos para estos desenlaces.
Predictores de eventos cardíacos a los dos años
postoperatorios
Predictor
RR (95%CI)
IAM o Angina
20 (7.5-53)
Isquemia cardiaca 2.2 (1.1-4)
P
.0001
.03
10
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1.6
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Resumen
Los efectos benéficos a corto y a largo plazo del uso de betabloqueadores perioperatorios son
probablemente más modestos que los sugeridos por los estudios pequeños discutidos hasta ahora.
Estimaciones más realistas y plausibles de cualquier potencial beneficio representan una reducción del
riesgo relativo del 20-25% de eventos cardiacos posquirúrgicos. Sin embargo, los estudios actualmente
disponibles alientan el desarrollo de un estudio grande que provea un adecuado poder estadístico.
1.7 Necesidad de información en una población más amplia y la evaluación del riesgo/beneficio.
Los RCTs disponibles son muy pequeños como para generar inferencias suficientemente sólidas
respecto al impacto de la intervención con betabloqueadores en el periodo perioperatorio y su influencia
en la disminución de muerte perioperatoria, infarto de miocardio no fatal y arresto cardiaco no fatal en
pacientes en moderado o alto riesgo cardiovascular sometidos a cirugía no cardiaca. Un RCT grande
podría colectar información suficiente que evalúe los riesgos potenciales asociados con el uso de
betabloqueadores (insuficiencia cardiaca, bradicardia clínicamente significativa y disminución de la
presión arterial que obligue al retiro del beta bloqueador).
Un RCT grande con criterios simples de inclusión es factible y ofrece la posibilidad de reclutar
pacientes rapidamente y de ofrecer resultados que puedan ser ampliamente generalizados. Un trabajo
primariamente dirigido a evaluar el impacto del betabloqueador perioperatorio sobre los principales
desenlaces clínicos puede usar un diseño muy simple. Por lo tanto, un RCT grande y simple que evalúe a
corto y largo plazo la eficacia de los betabloqueadores en pacientes en moderado o alto riesgo
cardiovascular que sean sometidos a cirugía no cardiaca puede responder preguntas cruciales acerca de la
efectividad de éstos medicamentos en la prevención de eventos isquémicos mayores en cirugía no
cardiaca.
1.8 Medicamento a investigar
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En este estudio se usará metoprolol IV y metoprolol oral de liberación controlada (metoprolol
CR). Las propiedades de disolución y absorción del metoprolol permiten concentraciones plasmáticas
estables con mínimas fluctuaciones en un periodo de 24 horas (39).
Dos RCTs grandes han evaluado el uso del metoprolol CR. The Metoprolol CR Randomized
Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) evaluó el metoprolol en 3991 pacientes con
falla cardiaca crónica, demostrando una disminución de la mortalidad total sin mayores problema s de
seguridad (40). Cerca de 10.000 pacientes con infarto agudo del miocardio han sido aleatorizados en el
Segundo Estudio Cardiaco Chino (CCS-2) (41), un estudio que evalúa impacto del metoprolol o placebo
en el inicio del infarto agudo del miocardio. Resultados preliminares han confirmado la seguridad del
metoprolol (comunicación personal con Dr. Cheng Ming Chen).
2.
PLAN DE LA INVESTIGACION
2.1
Objetivos del estudio
Objetivo de eficacia primarios
1. Determinar el impacto de la administración perioperatoria de metoprolol sobre los eventos
cardiovasculares (definidos como muerte cardiovascular, infarto del miocardio no fatal y arresto cardiaco
no fatal) en los primeros 30 días posquirúrgicos en pacientes en moderado o alto riesgo cardiovascular
(pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica o pacientes en alto riesgo de enfermedad
coronaria) que sean sometidos a cirugía no cardiaca.
Objetivos de eficacia secundarios
1.
Determinar el impacto perioperatorio de la administración de metoprolol a largo plazo (mínimo
seguimiento por un año) y el riesgo de mortalidad total, muerte cardiovascular e infarto del miocardio no
fatal.
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Determinar el efecto perioperatorio del metoprolol en la estancia hospitalaria y en cuidados
intensivos.
3.
Determinar el efecto perioperatorio del metoprolol en los primeros 30 días sobre el riesgo de
fibrilación auricular significativa; rehospitalización por causas cardiacas, infarto del miocardio no fatal,
paro cardiaco, muerte cardiovascular, mortalidad total; y la necesidad de procedimientos de
revascularización (bypass coronario y angioplastia coronaria transluminal percutanea).
Objetivos de seguridad
1.
Determinar el efecto del metoprolol sobre el riesgo a 30 días de desarrollar falla cardiaca.
2.
Determinar el efecto del metoprolol sobre el riesgo a 30 días de desarrollar bradicardia
clínicamente significativa (bradicardia que requiera marcapaso temporal, agentes simpaticomiméticos,
atropina, o suspensión de la droga del estudio).
3.
Determinar el efecto del metoprolol sobre el riesgo a 30 días de desarrollar hipotensión
clínicamente significativa (presión arterial sistólica < 90 mmHg que requiera resucitación con líquidos
parenterales, balón intraortico, agentes inotrópicos o suspensión de la droga del estudio)
2.2 Diseño del estudio
Este es un ensayo clínico aleatorizado, controlado de metroprolol versus placebo en 10000
pacientes en moderado y alto riesgo cardiovascular que van a ser sometidos a cirugía no cardiaca. Los
participantes, personal de salud, recolectores de datos y evaludores de desenlaces (individuos quienes en
última instancia definen cuales pacientes cumplieron criterios para el desenlace que está siendo evaluado)
no sabrán (ciegos) si los pacientes recibieron metoprolol o placebo.
2.3 Tamaño de muestra y poder del estudio para el seguimiento a 30 días.
Muchos estudios grandes utilizando análisis multivariado han demostrado que los pacientes con
enfermedad coronaria tienen alto riesgo de eventos cardiovasculares perioperatorios. Recientemente,
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Gilbert evaluó prospectivamente a 2035 pacientes sometidos a cirugía no cardiaca en Canadá y encontró
que 6.6% de los pacientes con angina y expectativa de estancia hospitalaria mayor a 24 horas tuvieron
muerte cardiaca perioperatoria o infarto de miocardio no fatal (datos cortesía del Dr Gilbert).
Los pacientes que van a cirugía vascular mayor están en alto riesgo de eventos cardiacos. The
Metoprolol After Vascular Surgery (MaVS) fue un estudio diseñado para evaluar el efecto del metoprolol
en la disminución de eventos cardiovasculares (definidos como muerte cardiaca, infarto de miocardio no
fatal, angina inestable, nueva falla cardiac congestiva y arritmias que requieran tratamiento como la
fibrilación auricular) en pacientes que van a cirugía mayor vascular. Este estudio aleatorizó a 400
pacientes y reveló una tasa de eventos cardiacos perioperatorios del 7%, entendiendo como tal muerte
cardiovascular e infarto de miocardio no fatal (datos cortesía del Dr. Yang). Así mismo, debido a la fuerte
correlación entre enfermedad vascular periférica y enfermedad coronaria pacientes con historia de
enfermedad vascular periférica que van a otras cirugías no cardiacas tienen alto riesgo de eventos
cardiacos perioperatorios. Frecuentemente, la extensión de la enfermedad coronaria no es apreciada en
pacientes con enfermedad vascular periférica con claudicación enmascarada porque la enfermedad
coronaria limita su capacidad de ejercicio.
Muchos estudios han identificado a la inuficiencia cardiaca congestiva como predictor
independiente de de senlaces cardiacos perioperatorios. La mayoría de pacientes con historia de falla
cardiaca tienen enfermedad coronaria. Así mismo, los pacientes con historia de accidentes
cerebrovasculares tienen mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Existen muchos índices de evaluación de riesgo para predecir eventos cardiacos perioperatorios.
Utilizando datos publicados y no publicados (cortesía del doctor Goldman) para dichos índices de riesgo
cardiovascular, podemos predecir que en pacientes que cumplan tres de los siguientes siete factores de
riesgo (cirugía de alto riesgo [intratorácica o intraperitoneal] cirugía de emergencia, cualquier historia de
falla cardiaca, historia de accidente isquémico transitorio, diabetes en terapia con insulina o
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hipoglicemiantes orales, creatinina perioperatoria > 2.0 mg/dl o edad >70años) al menos 5.3% sufrirá
muerte cardiaca, infarto de miocardio no fatal, o paro cardiaco durante su hospitalización.
Datos de nuestro sondeo, sugieren que el 25% de los pacientes del POISE serán ele gibles como
resultado de 3 de los 7 factores de riesgo y 75% de los pacientes serán elegibles basados en uno de los
otros criterios. Además, esperamos una tasa de eventos en el grupo control del 6% en los primeros 30 días.
Proponemos un tamaño muestral de 10000 pacientes. Con estos pacientes el estudio tendra un
poder del 90% para detectar una reducción del riesgo relativo del 25% para los desenlaces primarios con α
= 0.05, anticipando una tasa de eventos de 6% en el grupo control (Tabla 2).
Tabla 2: Cálculo del tamaño muestral para un seguimiento a 30 días
Desenlace primario del estudio: muerte cardiaca, infarto de miocardio no
fatal y paro cardíaco no fatal.
Riesgo grupo
control
6%
Riesgo grupo
tratamiento
4.5%
RRR
25%
Número total de pacientes
(α = 0.05 dos colas)
Poder de
Poder de
80%
90%
6940
9288
Estas consideraciones sugieren que un RCT con 8000 a 10000 pacientes tendrá un poder adecuado
para detectar un 25% RRR en el riesgo del desenlace primario.
3.
CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD
3.1
Criterios de inclusión
Todos los pacientes que vayan a cirugía no cardiaca son elegibles si:
1.
Tienen = 45 años
2.
Tienen una expectativa de estancia postoperatoria = a 24 horas por razones quirúrgicas (no por
razones sociales como que el paciente vive fuera de la ciudad, no hay familiares que se puedan encargar
del paciente, o no puede cancelar los gastos generados durante la hospitalización)
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3.
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Cumplen cualquiera de los siguientes 6 criterios:
A. historia de enfermedad coronaria definida por uno o más de los siguientes 6 criterios:
i.
historia de angina
ii.
antecedente de infarto de miocardio
iii.
prueba de stress positiva previa
iv.
isquemia cardiaca documentada por pruebas de estrés nuclear o ecografía de estrés previa
v.
angiografía coronaria previa que evidencie estenosis por ateroesclerosis > 50% del
diámetro arterial
vi.
B.
ondas Q patológicas en ECG en dos derivaciones continuas.
Enfermedad vascular arterial definida con uno o más de los siguientes tres criterios
i.
Claudicación intermitente (dolor en las piernas al caminar que desaparece dentro de los
primeros 10 minutos del reposo), probablemente secundaria a enfermedad ateroesclerótica
C.
ii.
Índice tobillo/brazo < 0.90 en cualquier de las piernas en reposo
iii.
angiografía o estudio doppler que demuestre estenosis >70%.
Histor ia de accidente cerebrovascular (déficit neurológico focal que persiste por al menos 1
semana) debido a enfermedad aterotrombótica (no accidente lacunar, hemorrágico, ni tromboembólico
secundaria a fibrilación auricular).
D.
Hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva dentro de los 3 años anteriores a la
aleatorización (no de origen Chagásico o de origen valvular por fiebre reumática).
E.
Pacientes que van a cirugía vascular (excluyendo cirugía por fístula arteriovenosa para diálisis,
varicectomias, y endarterectomías carotídeas)
F.
Pacientes con 3 de cualquiera de los siguientes 7 factores de riesgo:
i.
cirugía de alto riesgo ( intratorácica o intraperitoneal)
ii.
cualquier historia de falla cardiaca
iii.
diabetes en tratamiento con terapia oral o insulina
16
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iv.
creatinina perioperatoria >2.0mg/dl
v.
edad mayor de 70 años
vi.
historia de accidente isquémico transitorio (déficit focal pasajero que perdura
menos de 24 horas y se piensa que es de origen vascular).
vii.
cirugía de urgencia (cirugía que debe ser emprendida dentro de las primeras 24
horas de presentado el cuadro agudo en el hospital)
3.2
1.
Criterios de exclusión
Contraindicación para el metoprolol incluyendo cualquiera de las siguientes: Bradicardia significativa
(frecuencia cardiaca < 50 latidos por minuto); bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado sin
marcapaso; asma activa durante la última década (asma con diagnostico clínico y uso regular de esteroides
inhalados o beta agonistas al menos una vez por semana durante un periodo de un mes, en los últimos 10
años); e historia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con broncoespasmo o pruebas de función
pulmonar compatibles con broncoespasmo reversible (un incremento del VEF1>12% o al menos de
200ml, 15 minutos después de la inhalación de un agonista beta 2).
2.
Que exista la necesidad clínica de uso de beta -bloqueador preoperatoriamente o durante los primeros
30 días postoperatorios.
3.
Previa reacción adversa a un betabloqueador
4.
Cirugía de revascularización coronaria completa en los últimos 5 años sin evidencia de isquemia
cardiaca desde la cirugía.
5.
Pacientes que van a procedimientos de bajo riesgo quirúrgico (prostatectomia transuretral TURP,
procedimientos oftalmológicos bajo anestesia local o regional (trasplante de cornea, cirugía de cataratas,
etc.) y cirugías con limitado estrés fisiológico [reparación de nervios etc.])
6.
Uso concomitante de verapamilo; o
7.
Haber sido randomizado previamente en el estudio POISE
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Estudio POISE
4.
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RECLUTAMIENTO DE PACIENTES Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Se reclutarán los pacientes a través de múltiples mecanismos. Estos incluirán evaluaciones
clínicas preoperatorias, pacientes de urgencias, registros hospitalarios, etc. Una vez el paciente haya sido
identificado y su elegibilidad confirmada, se obtendrá el consentimiento informado.
5.
RANDOMIZACION
5.1
Procedimientos de randomización (aleatorización)
Los pacientes serán randomizados desde un centro de coordinación internacional por vía
telefónica a través de una llamada gratuita que funcionara las 24 horas del día, llamada que realiza el
reclutador al centro coordinador del estudio. Un computador generará una lista de números aleatorizados
que será usada por el centro de coordinación internacional para la randomización de pacientes. La
aleatorización será estratificada por cada centro. Todos los pacientes randomizados serán
irrevocablemente seguidos y analizados en el grupo en que fueron asignados sin importar si recibieron o
no el tratamiento asignado o si cumplen con los criterios de elegibilidad. La asignación al azar de los
pacientes se realizará tan cerca del momento de la cirugía como sea posible para evitar aleatorizar
pacientes que subsecuentemente pospongan, cancelen o desarrollen eventos previos a la cirugía.
5.2
Variables basales
Antes de la cirugía se deberá obtener los siguientes datos de cada participante, los que deben ser
registrados en el formulario “Randomization Case Report Form”: edad, tipo de cirugía, historia de
enfermedad coronaria, factores de riesgo para enfermedad coronaria, historia de cirugía de
revascularización coronaria, historia de insuficiencia cardiaca congestiva, historia de accidente
cerebrovascular o isquemico transitorio, historia de enfermedad vascular periférica, historia de asma,
historia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica con broncoespasmo reversible documentado, historia
de insuficiencia renal, medicaciones cardiacas y cualquier historia de reacción adversa a
betabloqueadores, frecuencia cardiaca y presión arterial.
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6. ADMINISTRACIÓN DEL MEDICAMENTO DEL ESTUDIO
Las órdenes médicas incluirán todas las drogas administradas en el protocolo.
6.1
Metoprolol o placebo
Los pacientes tomarán la primera dosis de metoprolol o placebo entre las cuatro a las dos horas
previas a la cirugía. La primera dosis será metoprolol CR 100mg (media tableta de 200mg) o media
tableta de placebo.
En cualquier momento durante las primeras 6 horas postoperatorias, si el paciente tiene una
frecuencia cardiaca = 80 latidos/minuto y su presión arterial sistólica (PAS) =100 mmHg recibirán
inmediatamente la segunda dosis de la droga de estudio. Los pacie ntes capaces de recibir la medicación
oral tomaran metoprolol 100mg (media tableta de 200mg) o media tableta de placebo. Los pacientes que
no sean capaces de recibir la medicación oral recibirán metoprolol IV o placebo IV por infusión o en
bolos. La infusión lenta será administrada en un periodo de 1 hora y consistirá en 15 mg de metoprolol o
placebo en “minibag” de solución salina normal. Como alternativa, se puede administrar esta dosis en
bolos de 5mg de metoprolol o placebo en bolo endovenoso lento (en dos minutos). Este bolo IV será
administrado cada 5 minutos para un máximo de tres dosis (total de 15 mg) siempre y cuando la PAS =
100mmHg y si la frecuencia cardiaca = 50 latidos/minuto al final de cada intervalo de 5 minutos.
Los pacientes que no reciben la dosis de la droga del estudio durante las primeras 6 horas
postoperatorias, recibirán la segunda dosis del medicamento a las 6 horas posquirúrgicas si cumplen los
parametros de PAS y frecuencia cardiaca anteriormente descritos. Los pacientes que puedan tomar la
medicación oral recibirán 100mg de metoprolol (media tableta de 200 mg) o media tableta de placebo.
Paciente que no sean capaces de tomar la medicación oral recibirán metoprolol IV o placebo IV por
infusión o bolo IV (de acuerdo a la descripción el párrafo anterior). El metoprolol IV será administrado
cada 6 horas hasta que el paciente sea capaz de recibir la medicación oral. Comenzando la mañana del
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primer día posquirúrgico y cada día hasta el día 30 inclusive, los pacientes que sean capaces de tomar la
medicación oral tomarán 200mg de metoprolol (una tableta) o una tableta de placebo diariamente.
7.
7.1
MONITOREO Y AJUSTE DE LA DOSIS DEL MEDICAMENTO DE ESTUDIO
Metoprolol/ placebo
La frecuencia cardiaca del paciente y la presión arterial sistólica serán documentadas antes de
administrar placebo o metoprolol. La medicación será administrada por vía oral o endovenosa si el
paciente tiene una PAS ≥100 o una frecuencia cardiaca ≥ 50.
Para la formulación oral si la frecuencia cardiaca es consistentemente menor de 45 latidos/ minuto
o la PAS < 100 se suspendará la siguiente dosis y para las dosis subsiguientes de metoprolol se
administrará la mitad de la dosis (metoprolol CR 100 mg o placebo). Si la frecuencia cardiaca está entre
45 y 49 y la PAS =100 se debe suspender la administración del medicamento por 12 horas.
Para los pacientes que reciban formulación IV por infusión lenta, la frecuencia cardiaca y la PAS
serán documentadas 10 minutos después de comenzar la infusión, cuando se complete la mitad de la
infusión y al final de la administración, vale decir a los 30 y 60 minutos. Si el paciente tiene una PAS <
100 O una frecuencia cardiaca < 50 se debe deterner la infusión inmediatamente y las subsiguientes
infusiones endovenosas para este paciente deberán ser de 10 mg de metoprolol o placebo.
Si en cualquier momento se sospecha que un paciente ha desarrollado insuficiencia cardiaca
congestiva o broncoespasmo se detendrá la medicación del estudio hasta que el médico tratante decida si
es seguro continuar con la administración del medicamento. Los médicos tratantes serán animados a
reiniciar la administración del medicamento del estudio luego de que la insufciencia cardiaca resuelva. De
hacerlo, la dosis oral se reducirá a la mitad (metopro lol CR 100 mg o placebo) y la dosis IV será reducida
a 10mg de metoprolol o placebo.
Si el paciente desarrolla bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo PR > 0.3 seg. o
bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, la administración de la droga del estudio debe ser
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suspendida. Una vez el médico tratante decida que es seguro reiniciar la droga del estudio, la dosis oral de
metoprolol será la mitad de la dosis anterior (metoprolol CR 100 mg o placebo) y la dosis IV será reducida
a 10g de metoprolol o placebo.
Los médicos serán animados a reiniciar la medicación del estudio luego de suspenderla debido a
hipotensión o bradicardia a las dosis indicadas arriba luego de que la hipotensión y bradicardia hayan
resuelto. Si es posible y seguro, los médicos tratantes serán animados a discutir con miembros del equipo
de investigación los eventos adversos antes de decidir la suspensión del medicamento del estudio.
8.
OTROS MANEJOS A DISCRECIÓN DEL MÉDICO TRATANTE
Fuera del medicamento del estudio, todas las decisiones referentes a la administración de
medicamentos estarán a discreción del médico tratante incluyendo decisiones de terapia antiplaquetaria,
terapia de anticuagulación y otras terapias antiisquémicas. Animamos a los médicos tratantes a no
prescribir betabloqueadores durante los primeros 30 días postoperatorios, mientras se esté administrando
la medicación del estudio. Sin embargo, si un paciente desarrollara alguna indicación específica para el
uso de betabloqueadores, se debe suspender la medicación del estudio e iniciar terapia con
betabloqueadores. Cualquier terapia con betabloqueadores durante los primeros 30 días postoperatorios
debe ser documentada.
8.1
Abordaje de potenciales complicaciones
El manejo médico de cualquier complicación quedará a discreción del médico tratante. A
continuación presentamos algunas sugerencias para el manejo de complicaciones perioperatorias para su
consideración.
Si el/la paciente desarrolla un bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalo > 0.30
segundos, la medicación de estudio deberá ser suspendida hasta que el intervalo PR se haya corregido. Así
mismo, si ocurre un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, la medicación del estudio
deberá ser a menos que sea implantado un marcapaso permanente. Alentamos al/la médico tratante en
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ambas situaciones a reiniciar la medicación del estudio usando la dosis baja que recomendamos arriba,
una vez que se haya corregido el intervalo PR o que se haya resuelto el bloqueo de segundo o tercer grado,
especialmente si se usó otra droga que podiese haber causado el bloqueo auriculoventricular y esta droga
fue descontinuada, o si el paciente recibió un marcapaso permanente.
Si el/la paciente desarrolla una fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida y el/la médico
quiere usar betabloqueadores para controlar la frecuencia, se puede suspender la medicación del estudio e
iniciar terapia con betabloqueadores. Alentamos al/la médico tratante a suspender el betabloqueador y
reiniciar la droga del estudio una vez que la fibrilación auricular se resuelva o la respuesta ventricular se
controle con digoxina o diltiazem.
Si el/la paciente desarrolla broncoespasmo leve a moderado, se recomienda detener la medicación
de estudio y tratar inmediatamente con un agonista beta 2. Si el broncoespasmo resuelve rápidamente con
agonista beta 2 o el diagnóstico de broncoespasmo es incierto, se recomienda alentar al/la médico tratante
a reiniciar el medicamento del estudio y a monitorear cercanamente la primera administración de la droga
de estudio teniendo a la mano agonista beta 2 en caso de ser necesario. Si el broncoespasmo es severo
debe detenerse la droga del estudio.
Si el/la paciente desarrolla insuficiencia cardiaca congestiva se recomienda suspender el
medicamento de estudio hasta que los síntomas se hayan resuelto y reiniciar la medicación de estudio con
la dosis baja recomendada anteriormente.
Si un/a paciente presenta síntomas compatibles con angina inestable y el/la medico tratante
considera que un betabloqueador es necesario para el manejo agudo, entonces se puede suspender la
medicación del estudio e iniciar un betabloqueador. Nosotros recomendamos detener este tratamiento con
betabloqueadores y reiniciar la droga del estudio uno o dos días después de haberse resuelto el cuadro del
paciente.
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Si el/la paciente desarrolla paro cardiaco, se recomienda continuar la medicación de estudio
inmediatamente después del que el arresto haya sido resuelto, a no ser que éste haya sido ocasionado por
asistolia, en cuyo caso la droga del estudio debe ser descontinuada.
Si el/la paciente sufre un infarto del miocardio la droga del estudio se suspenderá la droga del
estudio y se administrará betabloqueadores.
Si el/la paciente sufre un episodio de hipotensión clínicamente significativa (presión arterial
sistólica < 90 mmHg que requiera resucitación con líquidos parenterales, balón intraortico, agentes
inotrópicos o suspensión de la droga del estudio) la droga del estudio debe ser descontinuada.
Si el/la paciente debiera recibir verapamilo la droga del estudio debe ser descontinuada.
9.
9.1
EL SEGUIMIENTO
Seguimiento a corto plazo
Un electrocardiograma (ECG) será tomado 6 a 12 horas después de la cirugía y en los días 1, 2, y
30 postoperatorios. Se medirá troponina (o CK-MB si la anterior no esta disponible) 6 a 12 horas después
de la cirugía y en los días 1, 2, y 3 postoperatorios. Se usará órdenes estándar para obtener estos estudios.
Si se sospecha infarto del miocardio, se alienta a los médicos tratantes a obtener los ECGs y enzimas
cardiacas adicionales que sean clínicamente necesarios. Las historias o fichas clínicas de los/las pacientes
serán revisadas antes del alta para determinar si cualquiera de los desenlaces primarios o secundarios del
estudio ocurrieron durante la hospitalización. Los/as pacientes serán contactados por teléfono a los 30
días, si el/la paciente indica que ha experimentado un desenlace, contactaremos al médico tratante para
completar la documentación apropiada del caso.
9.2
Seguimiento a largo plazo
Todos los pacientes serán seguidos por un minimo de un año para determinar si sufrieron infarto
miocárdico no fatal o fallercieron. El procedimiento para seguir a los pacientes puede variar de acuerdo a
cada país. En algunos países como Canadá, se puede usar bases de datos nacionales centralizadas para
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completar este seguimiento. En países que no cuenten con esta bases de datos, el personal del estudio
contactará telefónicamente a el/la paciente un año después de la cirugía.
10.
DESENLACES DEL ESTUDIO
La evaluación de los desenlaces primarios (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no
fatal, y arresto cardiaco no fatal) será realizada por un comité evaluación (ciego). Cada centro debe enviar
todo la evidencia que permita documentar plenamente cada uno de los desenlaces.
10.1
Sub clasificación de muerte
Todas las muertes serán clasificadas como cardiovasculares o no cardiovasculares. La muerte
cardiovascular está definida como cualquier muerte de causa cardiovascular e incluye aquellas muertes
secundarias a procedimientos cardiovasculares (angioplastia transluminal percútanea), paro cardiaco,
infarto agudo del miocardio, embolismo pulmonar, accidente cerebro vascular, hemorragias, y muerte por
causa desconocida. Muerte no cardiovascular es definida como muertes debida a una causa claramente
documentada no cardiovascular (trauma, infección, malignidad). Los centros clínicos enviarán las notas
clínicas más relevantes, pruebas de laboratorio, pruebas de diagnóstico radiológico, información de
autopsia de cualquier paciente que fallezca para confirmar la causa de muerte a la oficina central del
estudio.
10.2
Infarto del miocardio no fatal.
El diagnostico de infarto agudo de miocardio (IMA) requiere cualquiera de los siguientes dos
criterios:
1. Un incremento típico del nivel de troponinas O un declive típico del nivel de troponinas O un
incremento y declive rápidos de los niveles de CKMB Y uno de los siguientes:
a. Síntomas de isquemia (dolor de pecho, epigástrico, de brazo, de muñeca, o de mandíbula O
disnea por al menos 20 minutos)
24
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b. Ondas Q patológicas en el ECG
c. Cambios electrocardiográficos que sugieran isquemia (elevación nueva o aparentemente
nueva del segmento ST o depresión del segmento ST en al menos dos derivaciones contiguas
O inversión simétrica de la onda T nueva o aparentemente nueva en al menos dos
derivaciones contiguas)
d. Intervención coronaria (por ejemplo, angioplastía)
e. Nueva (o aparentemente nueva) anormalidad de movimiento del miocardio en la
ecocardiografia o en el estudio nuclear.
O 2. Hallazgos patológicos consistentes con infarto de miocardio.
En todos los/as pacientes con IMA, se deben recopilar las notas clínicas relevantes documentando
los síntomas isquémicos, ECGs, imágenes diagnósticas y todas las enzimas cardiacas y estos documentos
deberán ser enviadas a la Oficina de Coordinación Central del estudio.
10.3
Paro cardiaco no fatal
El paro cardiaco se define como una resucitación exitosa secundaria a fibrilación ventricular
documentada o presunta, taquicardia ventricular sostenida o asistolia. Cualquier paciente que sufre paro
cardiaco debe tener notas clínicas relevantes documentando el evento. Los ECGs standard y/o de ritmo
serán enviados la Oficina de Coordinación Central.
10.4
Insuficiencia cardiaca congestiva
La definición de insuficiencia cardiaca congestiva requiere de signos clínicos (cualquiera de los
siguientes: presión venosa yugular elevada, rales o crepitaciones o presencia de S3) y evidencia
radiográfica (redistribución vascular, edema pulmonar intersticial, o franco edema pulmonar alveolar).
10.5
Bradicardia clínicamente significativa
Bradicardia clínicamente significativa se define como la bradicardia que requiere marcapaso
temporal, agentes simpaticomiméticos, atropina o descontinuación de la droga de estudio.
10.6
Hipotensión clínicamente significativa.
25
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La hipotensión clínicamente significativa se define como PAS < 90mmHg que requiere
resucitación con fluidos, balón de contrapulsación intraaórtico, agentes inotrópicos o descontinuación de
la droga de estudio.
10.7
Fibrilación auricular clínicamente significativa
Fibrilación auricular clínicamente significativa es definida como aquella fibrilación auricular que
resulta en angina, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión sintomática o que requiere tratamiento
con drogas antiarrítmicas o cardioversión eléctrica.
11.8
Rehospitalización por razones cardiacas.
La rehospitalización por razones cardiacas se define como la rehospitalización por insuficiencia
cardiaca congestiva, síntomas isquémicos con cambios en el ST u onda T, arritmias o bloqueo cardiaco.
11.
ADJUDICACION CENTRAL DE EVENTOS CLÍNICOS
Un comité de eventos clínicos que no sabrá la asignación del tratamiento (ciego) será quien evalúe
la presencia de desenlaces primarios. Las decisiones del comité de evaluación serán usadas para todos los
análisis estadísticos del desenlace primario.
12.
ANÁLISIS DE LOS DATOS.
El principio de intención de tratar guiará todos los análisis, de tal manera que cualquier evento en
cualquier pacientes aleatorizado será incluido en el grupo al cual el paciente fue aleatorizado.
12.1
Análisis principal (metoprolol /placebo)
Se tabulará el número de desenlaces primarios por grupo de tratamiento. El tiempo hasta la
ocurrencia del primero de los desenlaces primarios (muerte cardiovascular, IMA no fatal y paro cardiaco)
para cada paciente será presentado usando estimados Kaplan-Meier. La tasa de ocurrencia de estos
desenlaces primarios entre los dos grupos será comparada usando el procedemiento estadístico log-rank.
El efecto de tratamiento, medido usando el “hazard ratio” y su intervalo de confianza del 95%, será
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derivado del model de Cox para “hazards” proporcionales. La significancia estadística será alcanzada si el
valor p es = 0.05. Nosotros también calcularemos la reducción relativa y absolute del riesgo y sus
respectivos intervalos de confianza del 95%.
12.2
Análisis secundarios (metoprolol versus placebo)
Se tabularán el número de eventos y desenlaces secundarios por grupo de tratamiento. La tasa de
ocurrencia en cada grupo (metoprolol versus placebo) de cada desenlace secundario (incidencia de
procedimientos de revascularización, [bypass coronario, angioplastia percutánea trasluminal] fibrilación
auricular, rehospitalización por razones cardiacas, infarto miocárdico no fatal, paro cardiaco, muerte
cardiovascular y mortalidad total) será comparada usando el procedimiento estadístico log rank. Se
comparará la estancia en hospitalación y en las unidades de cuidado intensivo usando t-test no pareado o
tests no paramétricos si los datos no están normalmente distribuidos. Los análisis de subgrupo (pacientes
con diabetes, falla renal, enfermedad coronaria, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva,
enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica y pacientes quienes reciban anestesia
epidural o espinal, hombres y mujeres, tipo de cirugía, y efectos en pacientes de diferentes edades) serán
comparadas usando un model de Cox para “hazards” proporcionales, declarando un efecto de subgrupo si
el término que define la interacción tratamiento-subgrupo en el modelo es estadísticamente significativo.
12.3
Análisis de seguridad (metoprolol contra placebo)
Se tabularán el número de desenlaces de seguridad por grupo de tratamiento. La tasa de
ocurrencia de cada desenlace de seguridad (insuficiencia cardiaca congestiva, bradicardia clínicamente
significativa, e hipotensión clínicamente significativa) serán comparadas usando e; procedimiento
estadístico log rank.
12.4
Análisis en el interín y monitoreo de datos.
El comité externo independiente de monitoreo, eficacia y seguridad (External Safety and Efficacy
and Monitoring Committee – ESEMC) asegurará la seguridad del paciente, preparará los análisis de
eficacia en el interín y asesorará al comité ejecutivo del estudio para que el estudio sea llevado a cabo de
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acuerdo a los más altos estándares éticos. La aprobación exacta de las guías para monitoreo del RCT será
desarrolladas en discusión directa con el ESEMC en la primera reunión. Adicionalmente el líder del
ESEMC recibirá los reportes del día 30 de efectos adversos y discontinuación del tratamiento después de
que los primeros 1000 pacientes hayan sido reclutados y cuando se hayan incluidos 2500, 5000 y 7500
pacientes. Subsecuentemente, los reportes coincidirán con los reportes en el interín a menos que el
ESEMC requiera otra frecuencia. Si aparecieran preocupaciones acerca de la seguridad de los pacientes,
el director del ESEMC puede llamar a una reunión del comité en cualquier momento. El ESEMC hará
recomendaciones al comité ejecutivo después de considerar todos los datos disponibles y cualquier dato
externo de relevancia para el estudio. Si la recomendación de una terminación prematura esta siendo
considerada, el ESEMC invitará a los oficiales e investigadores del proyecto para explorar todas las
alternativas antes de tomar una decisión. Los parámetros estadísticos de monitoreo de eficacia y
seguridad son descritos a continuación.
13.5
Monitoreo de eficacia y daño.
Se realizarán tres analisis en el interín cuando el 25% 50% y 75% de los datos al día 30 estén
disponibles. Esos análisis se basarán en el desenlace combinado de muerte cardiovascular, IMA no fatal y
paro cardiaco. El ESEMC empleará la regla de Haybittle-Peto modificada que requiere un efecto que
exceda cuatro derivaciones estándar para el análisis en la primera mitad del estusio y tres derivaciones
estándar para todos los análisis en la segunda mitad. Para un hallazgo a favor del tratamiento sea
considerado significativo, el resultado debe exceder estos limites en al menos dos análisis consecutivos
separados por tres o más meses.
El correspondiente valor critico Π² es de 16.0 (α = 0.0001) para los dos primeros análisis
planeados y 12.25 (α=0.00047) para el tercer análisis. El nivel α para el análisis final usará el
convencional α=0.05 dados los análisis infrecuentes en el interín, los valores extremadamente bajos de α
para cada uno de estos análisis, y el requisito de confirmación con análisis subsecuentes.
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El ESEMC monitorizará el estudio para determinar si los betabloqueadores tienen un impacto
adverso sobre la mortalidad. Para estos análisis, si el resultado excede límites de 3 desviaciones estándar
en la primera mitad del estudio y de 2.6 desviaciones estándar en la segunda mitad se discutirá la
posibilidad de detener el estudio debido a daño.
Si la intervención supera los límites establecidos por la regla de Haybittle -Peto entonces el
ESEMC avisará al comité ejecutivo de tales hallazgos y recomendará detener el estudio. El ESEMC
considerará al hacer tales recomendaciones la consistencia del efecto del tratamiento sobre los desenlaces
secundarios y sobre los subgrupos previamente definidios asi como cualquier dato externo al estudio que
sea relevante.
13.
REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS SERIOS
Se define como efecto adverso serio a aquellos que son fatales o ponen en riesgo la vida o
cumplen la definición de ser clínicamente significativos. Los efectos adversos son "esperados"
(desenlaces de seguridad que hemos definido) o “inesperados” si no son usualmente observados en
pacientes que reciben terapias usuales en el periodo perioperatorio y no han sido descritos previamente
con metoprolol. Los efectos adversos descritos previamente y los eventos que sean parte del curso clínico
de los pacientes deberán ser registrados en el formulario de seguimiento del día 30 (30-day assessment
case report form) y ser enviados a la oficina central de coordinación. Sólo los eventos adversos serios
inesperados y no previamente descritos que se crean con un razonable grado de certeza que estén
asociados con la medicación del estudio necesitan ser reportados inmediatamente (dentro las primeras 24
horas de conocido el evento) a la oficina central de coordinación. Para tales eventos se deberá llenar el
formato de reporte de caso de efectos adversos serios (Serious Adverse Event Case Report Form) y ser
enviado inmediatamente a la oficina central de coordinación, quienes informarán al patrocinador y a los
organismos reguladores pertinentes.
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14. ORGANIZACIÓN DEL ESTUDIO
La oficina de coordinacion del estudio está ubicada en McMaster University, en Hamilton,
Ontario, Canadá. Esta oficina es responsable del desarrollo del protocolo de estudio, organización del
estudio, desarrollo del esquema de randomización, la base de datos del estudio, de llevar a cabo
evaluaciones de la consistencia interna de los reportes de caso, del análisis de datos, y de la coordinación
con los centros. Los Institutos Canadiences de Investigación en Salud (CIHR), una dependencia del
gobierno canadiense, financia el estudio POISE. Astra-Zeneca ha donado el medicamento del estudio.
Los investigadores principales del estudio son los doctores Devereaux y Yang, el jefe del comité ejecutivo
es el Dr. Yusuf, el jefe del comité de adjudicación de eventos es el Dr. Guyatt, el oficial adjunto del
proyecto es el Dr Choi, la coordinadora del proyecto es Joanne Pasquale, y la manager del proyecto es
Susan Chrolavicius. El estudio tambien tiene un comité de operaciones, un comité ejecutivo internacional,
un comité de adjudicación de eventos, y el ESEMC.
El manuscrito principal de POISE será publicado con autoria grupal con el rol de cada autor
descrito en un apéndice. Todos los investigadores que hayan reclutado al menos 12 pacientes serán
reconocidos (con un nombre adicional para cada centro que reclute más de 30 pacientes). Publicaciones
subsiguientes tendrán como autores individuos “on behalf of the POISE Investigators”. Investigadores
serán seleccionados como autores de estas publicaciones dependiendo del rol cumplido durante el estudio,
la contribución al estudio, el interés científico, y el expertise científico.
14.1 Centros del estudio
El Investigador Principal en cada centro participante será responsable de:
1. Obtener aprobación del comité de etica
2. Asegurar que se siga el protocolo
3. Asegurar que todos los médicos y enfermeras involucrados en prestar atención a pacientes en el
periodo perioperatorio sepan sobre el estudio. Esto requerirá de la presentación del estudio a este
personal y la distribución de posters y protocolos de bolsillo.
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4. Confirmar rutinariamente que todos los pacientes quirurgicos que reciban evaluaciones
perioperatorias sean evaluados para participar en el estudio y que todos los pacientes elegibles que
den consentimiento sean randomizados.
5. Desarrollar mecanismos de reclutamiento de pacientes que sean admitidos directamente a través
de los servicios de emergencia o a través de otros canales de evaluación perioperatoria o admisión
a una sala quirúrgica para someterse a cirugía.
6. Asegurar el seguimiento de todos los pacientes randomizados
7. Asegurar que todos los formularios de reporte de caso (CRFs) sean llenados de manera completa y
oportuna y que sean enviados a la oficina de coordinación del proyecto, y que todas las preguntas
desde la oficina de coordinación sean contestadas oportunamente.
8. Asegurar de mantener al dia un diario de pacientes que han sido evaluados para participar en
POISE que cumplan los criterios de eligibilidad para determinar la principal razón por la cual los
pacientes fueron excluidos. Esta liste debe ser enviada cada mes a la oficina de coordinación
central.
15.
OTRAS CONSIDERACIONES
15.1
Aprobación del protocolo del estudio.
Cada investigador/a principal de cada centro es responsable de obtener la aprobación del protocolo
de estudio y formato de consentimiento informado por el comité ético local y/o autoridades reguladoras en
acuerdo con las normas locales. La aprobación del estudio debe ser obtenida antes de iniciar el
reclutamiento. El centro coordinador del estudio requerirá la documentación del comité de ética antes que
los pacientes puedan ser aleatorizados.
15.2
Confidencialidad y enmascaramiento.
Todos los nombres y la información de los/las pacientes será almacenada en un sistema
computarizado de alta seguridad y se mantendrá estrictamente confidencial. Solo el ESEMC y los
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estadísticos del estudio quienes reportan al ESEMC serán autorizados a desenma scarar los datos hasta que
el estudio sea completado o hasta que se decida detener el estudio.
15.3
Mantenimiento de registros.
El/la investigador/a se compromete a obtener y mantener:
a. el formato de consentimiento informado completamente llenado para cada paciente incluido en el
estudio
b. lista personal con los números de identificación de los pacientes y sus nombres que permitan
encontrar las historias clínicas de los pacientes en el futuro; estos registros deben ser mantenidos
por al menos 2 años después de la última aprobación de la droga del estudio.
15.4
Desenmascaramiento.
Las situaciones legítimas tales como una gran sobredosis de la droga del estudio pueden requerir
el desenmascaramiento. Evitaremos el desenmascaramiento de metoprolol o placebo siempre que sea
posible, siguiendo la siguiente estrategia. Antes del desenmascaramiento el/la médico tendrá que llenar un
formulario que detalla las razones para pedir desenmascaramiento y para determinar si se han considerado
otras alternativas. Usualmente, la suspensión temporal de la medicación del estudio, la omisión de una
dosis, o la administración del metoprolol serán suficientes para enfrentar la mayoría de situaciones. Se
recomienda que todos lo desenmascaramientos sean hechos en coordinación con la Oficina de
Coordinación Nacional. Si después de seguir estos pasos el investigador principal cree que el
desenmascaramiento de emergencia es esencial para el manejo del paciente entonces este puede ser
llevado a cabo.
15.5
Salidas del protocolo
Los/as pacie ntes pueden elegir suspender la medicación del estudio en cualquier momento durante
el curso del estudio. Los/as pacientes que tomen esta decisión serán seguidos/as de la misma manera que
los demás pacientes. Si el/la paciente detiene la medicación de estudio los/las investigadores clínicos
explorarán si la droga puede ser reiniciada en forma segura en el futuro.
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16. SIGNIFICADO POTENIAL DEL ESTUDIO
Si este estudio demuestra que metoprolol previene eventos cardiacos perioperatorios, este hallazgo
tendrá profundas implicancias que cambiaran la práctica de la medicina perioperatoria internacionalmente.
17.
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