TEMA 9. RECEPTORES DE CLASE 3

TEMA 9.
RECEPTORES DE CLASE 3
RECEPTORES CON
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA
“International Union of Pharmacology” (IUPHAR)
Código
Clase de receptores
1.0
Canales iónicos y canales iónicos operados por ligando
2.0
Receptores acoplados a proteínas G
3.0
Receptores con actividad enzimática
4.0
Receptores que actúan como factores de transcripción
IMPORTANCIA DE LOS RECEPTORES DE
CLASE 3
Median la acción de ligandos endógenos de gran importancia
•FACTORES DE CRECIMIENTO
• Proliferación celular
• Diferenciación celular
•CITOQUINAS, señalización intracelular de procesos
• inflamación
• inmunidad
•HORMONAS
CARACTERÍSTICAS
•ESTRUCTURAL: al menos 1 subunidad con un dominio transmembrana
Ligando
L
Dominio
extracelular
(NH2 terminal)
• Zona de unión del ligando
• (gran tamaño) 400-700 aa
Dominio
transmembrana
• Nexo de unión entre las
regiones extra e intracelular
• Hélice α
Dominio
intracelular
(COOH terminal)
• Gran tamaño
•Actividad enzimática
• AA que se pueden fosforilar
• Sitio de unión al ATP desde el cual transfieren
un fosfato a un residuo aminoacídico
Variaciones sobre la estructura general
FACTORES DE
CRECIMIENTO
L
CITOQUINAS
(Dímeros)
L
L
INSULINA
(tetrámero
sin dominio transmembrana)
INS
α
α
S
S
S S S S
β
β
INS
CARACTERÍSTICAS
•FUNCIONAL: poseen actividad enzimática de diversa naturaleza
Subclase
Descripción
Ligandos
3.1
Receptores con actividad tirosina
quinasa intrínseca
Insulina
PDGF, EGF, NGF,
VEGF
3.2
Receptores asociados con actividad
tirosina quinasa extrínseca
IL
IFN, GM-CSF
GH, PRL, EPO
3.3
Receptores con actividad serina o
treonina quinasa
TGF-β
3.4
Receptores con actividad guanilato
ciclasa
ANP, BNP, CNP
PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF, factor de crecimiento epidérmico; NGF, factor de crecimiento
nervioso; VEGF, factor de crecimiento de endotelio vascular; IL, interleuquina; IFN, interferón; GM-CSF, factor
estimulante de colonias de granulocitos -macrófagos; GH, hormona del crecimiento; PRL prolactina; EPO eritropoyetina;
TGF-β factor de crecimiento tranformante β; ANP, BNP, CNP péptidos natriuréticos del tipo A, B y C.
SUBCLASE 3.1
RECEPTORES CON ACTIVIDAD
TIROSIN QUINASA (TK)
INTRÍNSECA
Y
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR
Receptores con actividad TK intrínseca
Mayoría de receptores para FACTORES DE CRECIMIENTO:
Insulina, PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF, factor de
crecimiento epidérmico; NGF, factor de crecimiento nervioso; VEGF, factor de
crecimiento de endotelio vascular
Dominio intracelular catalítico capaz de fosforilar residuos de tirosina
tranfiriendo fosfatos del ATP a un residuo tirosina en el monómero opuesto
de su propia estructura (autofosforilación cruzada)
Son capaces de reclutar y activar otras proteínas.
Una vez activadas, activan varias rutas con varios destinos y diversidad de
respuestas.
Activan la proteína Ras: proteína adaptadora intracelular.
Regulan la proliferación y diferenciación celular, modulan el metabolismo y la
supervivencia celular.
1) Mecanismo de activación de los receptores con
actividad TK intrínseca
A
C
L
B
L
L
D
L
P
L
L
L
L
P
SH2
P
P
SH2
1) Mecanismo de activación de los receptores con
actividad TK intrínseca
A
L
B
L
L
ATP
C
ADP
L
D
L
P
L
TK
TK
L
L
ATP
ADP
P
SH2
P
P
SH2
1) Mecanismo de activación de los receptores con
actividad TK intrínseca
A
C
L
B
L
L
D
L
P
L
L
TK
TK
L
L
P
SH2
P
P
SH2
1) Mecanismo de activación de los receptores con
actividad TK intrínseca
A
C
L
B
L
L
D
L
P
L
L
L
L
P
SH2
P
P
SH2
PROTEÍNAS SH2
¿Que son?
Proteínas citoplamáticas de diferentes tipos:
Enzimas
Proteínas adaptadoras
Proteinas estructurales
Factores de transcripción
SH2 ¿Por qué? “src homology 2” ya que incialmente de
identificó en el proto-oncogen src
Característica principal: dominio SH2 con una secuencia de
100 aa muy conservada y que le confiere ↑afinidad por TIR-P
Principales proteínas con dominio SH2 asociadas a
receptores con actividad TK
Proteína
Actividad enzimática
Principal efecto
PLCγ
Fosfolipasa
Liberación de IP3 y DAG a partir de PIP2:
aumento de Ca2+ intracelular y activación
de PKC
PI 3-quinasa
Quinasa
Activación de algunas MAPK y
determinados subtipos de PKC
Grb2
Sin actividad catalítica:
proteína adaptadora
Activación de Ras mediante su unión al
nucleótido Sos que convierte Ras-GDP
(inactivo) en Ras-GTP (activo)
STAT
Proteína de unión al
ADN
Inducción de la transcripción génica
GAP
GTPasa
Desactivación de Ras por transformación
de Ras-GTP (activo) en Ras-GDP
(inactivo)
IRS
Sin actividad catalítica:
proteína adaptadora
Enlace entre el receptor de Insulina/IGF1 y proteínas señalizadoras como PI 3quinasa y ERK
PLCγ, fosfolipasa C γ; IP3, fosfatidil inositol tris-fosfato; DAG, diacilglicerol; PIP2, fosfatidil inositol
bifosfato; PKC, proteína quinasa C; PI 3-quinasa, fosfatidil inositol 3-quinasa; GAP, proteínas
adaptadora de GTPasa; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; IRS, sustrato del receptor de
la insulina; IGF-1: factor de crecimiento parecido a la insulina-1; ERK, quinasa regulada por señales
extracelulares.
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Ras
GDP
Sos
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Grb2: proteína adaptadora SH2
capaz de unirse a Sos. Transcripción
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Sos: nucleótido que favorece el
intercambio de GDT por GTP
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
Síntesis
de proteínas
Cascada
de
fosforilación
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Ras
GDP
Sos
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Grb2: proteína adaptadora SH2
capaz de unirse a Sos. Transcripción
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Sos: nucleótido que favorece el
intercambio de GDT por GTP
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
Síntesis
de proteínas
Cascada
de
fosforilación
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
El complejo receptor-Grb2/Sos
interactúa con la molécula diana “Ras”
MEK
Cascada
de
fosforilación
ERK1/2
MAPK
Transcripción
Quinasa S6
Proteína monomérica con capacidad
de unir GDP y GTP producto
del oncogen
“ras”.
Sos promueve el paso de Ras-GDP
(inactiva) a Ras-GTP (activa)
- DIFERENCIACION
Núcleo
- CRECIMIENTO
Síntesis
de proteínas
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
Sos
GDP
Ras
GTP
RafACTIVA
Ras-GTP
Cascada
Factores
de transcripción
MEK
de
fosforilación
ERK1/2
MAPK
La Ras-GTP (activa) origina una cascada de señalización que modifica la
Quinasa S6
expresión génica, la síntesisTranscripción
y actividad protéica .
Controla la supervivencia, proliferación y diferenciación celular.
- DIFERENCIACION Núcleo
30% de los cánceres humanos
presentan mutaciones en Síntesis
los genes que
- CRECIMIENTO
codifican RAS oncogenes
de proteínas
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
MEK
Cascada
de
fosforilación
Ras-GTP
Factores ACTIVA recluta a
de transcripción
Raf
(serina-treonina
ERK1/2 de 74 kD)
MAPK
Transcripción
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
Quinasa S6
Síntesis
de proteínas
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
MEK
Raf poneFactores
en marcha una cascada
intracelular
de fosforilaciones
de transcripción
ERK1/2
MAPK
Transcripción
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
Quinasa S6
Síntesis
de proteínas
Cascada
de
fosforilación
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
MEK
Cascada
de
fosforilación
ERK1/2
MAPK
Transcripción
Quinasa S6
Raf fosforila a su sustrato
MEK (quinasa que fosforila
serina y treonina)
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
Síntesis
de proteínas
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
MEK
Cascada
de
fosforilación
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
MEK forforila a “quinasasTranscripción
reguladas por señales extracelulares
1 y 2”
(ERK1 y ERK2) familia de las “proteínas quinasas activadas por mitógenos”
MAPK:
Muy conservadas evolutivamente,
- DIFERENCIACION Núcleo
Síntesis
- CRECIMIENTO
Implicadas en diferenciación
y crecimiento celular
de proteínas
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Transcripción
Los sustratos de las ERK1
y ERK2:
a) Factores de transcripción
b) Quinasa S6
- DIFERENCIACION Núcleo
- CRECIMIENTO
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Síntesis
de proteínas
Cascada
de
fosforilación
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Transcripción
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Núcleo
- DIFERENCIACION
- CRECIMIENTO
Síntesis
de proteínas
Cascada
de
fosforilación
L
L
P
L
P
Transducción de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Transcripción
Núcleo
- DIFERENCIACION
- CRECIMIENTO
Cascada
de
fosforilación
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Síntesis
de proteínas
L
L
P
L
P
Finalización de la señal por
la ruta Ras/Raf/MAPK
L
P
P
Grb2
Dominio
SH2
Grb2
Sos
FOSFATASAS
ESPECÍFICAS
Ras
GDP
Sos
Ras
GTP
Raf
Factores
de transcripción
Transcripción
Núcleo
- DIFERENCIACION
- CRECIMIENTO
Cascada
de
fosforilación
MEK
ERK1/2
MAPK
Quinasa S6
Síntesis
de proteínas
SUBCLASE 3.2
RECEPTORES CON ACTIVIDAD
TIROSIN QUINASA (TK)
EXTRÍNSECA
Y
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR
Receptores con actividad TK extrínseca
No tienen actividad TK propia pero se asocian a
proteínas que sí la tienen
Receptores de citoquinas y hormonas:
IL, interleuquina
IFN, interferón
GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
GH, hormona del crecimiento
PRL prolactina
EPO eritropoyetina
“A diferencia de los anteriores, generalmente ya son
dímeros en ausencia de ligando”
JAK
JAK
P
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
P P
L
JAK
L
JAK
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
STAT STAT
SOCS
P P
STAT STAT
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P P
JAK
JAK
P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
STAT STAT
SOCS
P P
STAT STAT
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
L
L
L
L
L
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
JAK
JAK
P
P
P
P P
STAT STAT
P P
JAK
JAK
P P
JAK
JAK
Unión de ligando
Cambio conformacional
P
STAT STAT
SOCS
JAK
Quinasas Janus
STAT
muy conservadas
PM 120-130 kD
4 tipos en mamíferos
JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK2
P P
STAT
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P P
L
JAK
JAK
Fosforilan residuos tirosina
del receptor activado
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
-
STAT STAT
SOCS
P P
STAT STAT
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P P
JAK
JAK
P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
Además,
autofosforilación recíproca
-
STAT STAT
SOCS
P P
STAT STAT
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P P
P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
SOCS
STAT STAT
STAT
P P
Proteínas citoplasmáticas SH2 llamadas “proteínas transductoras de señales y
activadoras de transcripción” oSTAT
STAT se unen a los puentes fosotirosina
PIAS
STAT STAT
En mamíferos:
P P
7 genes codifican 7 tipos de STAT (STAT1-4, STAT 5A yTranscripción
5B, y STAT 6
Gran variablidad de respuestas
GAS
Núcleo
P
P P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
SOCS
STAT STAT
STAT STAT
P P
STAT
Las STAT
STAT
P P
-
son fosforiladas por JAK
PIAS
Transcripción
GAS
Núcleo
P
SOCS
P P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
STAT STAT
P P
Las STAT fosoforiladas
en residuos tirosina
y dimerizan
PIAS
STAT STAT
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P
SOCS
P P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
Se separan del
complejo receptor-JAK
y se traslocan al núcleo
STAT STAT
P P
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P
SOCS
P P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
Se separan del
complejo receptor-JAK
y se traslocan al núcleo
STAT STAT
P P
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
JAK
JAK
P
P P
L
P
P
L
P P
STAT STAT
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Transducción de la
señal por
la ruta Jak/STAT
P
STAT STAT
SOCS
P P
STAT STAT
PIAS
P P
Transcripción
GAS
Núcleo
P P
JAK
JAK
P
-
L
P
P
L
P P
JAK
L
JAK
L
JAK
L
JAK
L
Finalización de la
señal por
la ruta Jak/STAT
STAT STAT
P P
P
SOCS
(proteínas supresoras
de la señalización de citoquinas)
Internalización y/o degradación del
receptor
STAT STAT
P P
STAT STAT
P P
Desfosforilación del receptor por Tirosina
fosfatasas específicas
PIAS
(proteínas inhibidoras
de STAT activadas)
Transcripción
GAS
Núcleo
ADEMÁS,
las STAT pueden ser fosforiladas en residuos serina por MAPK
activando otras rutas de señalización celular y amplificando la señal
“Compleja interrelación y convergencia entre diferentes vías de
señalización intracelular”
Una misma respuesta celular puede estar inducida por
varias vías de señalización.
La interacción de diferentes vías de señalización permite
un control fino de la función celular.
SUBCLASE 3.3
RECEPTORES CON ACTIVIDAD
SERINA-TREONINA QUINASA
INTRÍNSECA
Y
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR
Receptores con actividad
serina-treonina (ser-thr) quinasa
Superfamilia: ~ 30 de polipéptidos
EGF: factor de crecimiento epidérmico
GDNF: factor neurotrófico derivado de una línea de células gliales
TGF-α, TGF-β: factores α y β transformantes del crecimiento
Activina A
Neurturina
Funciones celulares relacionadas con:
Desarrollo
Crecimiento
Proliferación celular (procesos tumorales)
Receptores con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II
TGF-β
R-Smad
-P
II
I
I
II
II
I-SmadI
I
I
-
R-Smad -P
Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo
activa)
Co-Smad
Subunidad I: Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas)
La unión del ligando-----tetrámerosFactores
(2 sub.de
I y 2 sub. II)
R-Smad -P
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Co-Smad
Receptores con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II
TGF-β
R-Smad
-P
II
I
I
II
II
I-SmadI
I
I
-
R-Smad -P
Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo
activa)
Co-Smad
Subunidad I: Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas)
La unión del ligando-----tetrámerosFactores
(2 sub.de
I y 2 sub. II)
R-Smad -P
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Co-Smad
Receptores con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II
TGF-β
TGF-β
R-Smad
-P
II
I
I
II
II
I-SmadI
I
I
-
R-Smad -P
Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo
activa)
Co-Smad
Subunidad I: Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas)
La unión del ligando a la subunidad II
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
R-Smad -P
Transcripción
Co-Smad
Receptores con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
ESTRUCTURA: 2 tipos diferentes de subunidades I y II
TGF-β
TGF-β
TGF-β
R-Smad
-P
II
I
I
II
II
I-SmadI
I
I
-
R-Smad -P
Subunidad II: (quinasa constitutivamente Núcleo
activa)
Co-Smad
Subunidad I: Dominio GS (rico en glicinas y cisteinas)
La unión del ligando a la subunidad II
Factores de
Formación de tetrámeros (2 sub. I transcripción
y 2 sub. II)
(AP-1, SP-1)
R-Smad -P
Transcripción
Co-Smad
Vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
TGF-β
-P
II
I
I
II
II
R-Smad
-
El dominio intracelular de la subunidad II con actividad quinasaI-Smad
intrínseca
R-Smad -P
fosoforila el dominio GS de la la sub. I. Ésto pone en marcha la actividad
Co-Smad
enzimática serina-treonina de dicha subunidad.
Núcleo
En la señalización participarán proteínas Smad
R-Smad -P
Conservadas evolutivamente
Co-Smad
Tres subtipos:
Factores≠de
Smad reguladas por receptor “R-Smad”:
subtipos Smad 1, 2, 3, 5 y 8
Smad colaboradoras “Co-Smad”: 1 transcripción
subtipo Smad 4
Transcripción
(AP-1, SP-1)
Smad inhibidoras “I-Smad”: 2 subtipos Smad 6 y 7
Vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
TGF-β
-P
II
I
II
I
II
R-Smad
-
la subunidad I fosforila
2 residuos serina en el extremo COOH
de R-Smad
I-Smad
R-Smad -P
Co-Smad
Núcleo
R-Smad -P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
TGF-β
-P
II
I
I
II
II
R-Smad
I-Smad
Co-Smad
se unen a R-Smad-P
activadas
R-Smad -P
Co-Smad
Núcleo
R-Smad -P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa TGF-β
TGF-β
-P
II
I
I
II
II
R-Smad
I-Smad
R-Smad -P
La unión R-Smad-P/Co-Smad
Co-Smad
favorece la transmisión de la señal
al núcleo celular
Núcleo
R-Smad -P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
TGF-β
-P
II
I
I
II
II
R-Smad
I-Smad
R-Smad-P/Co-Smad se une al DNA
-Directamente
-Indirectamente mediante su unión
a factores de transcripción (AP-1,
SP-1)
R-Smad -P
Co-Smad
Núcleo
R-Smad -P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
Finalización de la vía de transducción mediada por receptores
con actividad Ser-Thr quinasa
TGF-β
TGF-β
-P
II
I
I
II
II
R-Smad
I-Smad
R-Smad -P
I-Smad
Antagonizan los efectos de
R-Smad
Co-Smad
Núcleo
R-Smad -P
Co-Smad
Factores de
transcripción
(AP-1, SP-1)
Transcripción
SUBCLASE 3.4
RECEPTORES CON ACTIVIDAD
GUANILATO CICLASA
INTRÍNSECA
Y
MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN
INTRACELULAR
Receptores de membrana conocidos como guanilato ciclasa “particulada”
(≠ de la guanilato ciclasa soluble citoplasmática activada por NO)
GC-A:
Tres tipos: GC-A, GC-B y GC-C
“En ausencia de ligando son dímeros”
Localización: endotelio vascular, corazón y riñón
Ligandos endógenos: péptidos natriuréticos atriales A y B (ANP y BNP)
Actividad guanilato ciclasa intrínseca
GC-B
Localización: corazón, riñón y endotelio vascular
Ligando endógeno: péptido natriurético atrial C (CNP)
Actividad guanilato ciclasa intrínseca
GC-C
Localización: intestino y riñón
Ligandos endógenos: ANP, BNP y CNP pero con mucha menor afinidad
NO TIENE actividad guanilato ciclasa intrínseca
FUNCIÓN FISIOLÓGICA
La unión de los petidos natriuréticos atriales a
GC-A y GC-B regula la
HOMEOSTASIS CARDIOVASCULAR
frente a cambios de volumen o presión arterial
Promoviendo:
Excreción de agua y sodio a nivel renal
Disminución de la producción de renina y aldosterona
Relajación de la musculatura lisa
Disminución de la presión sanguínea.
El GC-C (sin actividad guanilato ciclasa intrínseca)
ha sido implicadoen mecanismos de regulación
(internalización y degradación
de ANP, BNP y CNP)
ESTRUCTURA
Receptores con actividad guanilato ciclasa
CG-A y CG-B
Dominio extracelular (450 aa)
UNIÓN A LIGANDO
Homología del 43% entre GC-A y GC-B
(21 aa)
Dominio de homología de quinasas (KHD):
(560 aa)
P-
-P
Sitios de fosforilación y capaz de unir ATP
Esta “fosforilada en ausencia de ligando”
REPRIME actividad enzimática
Dominio bisagra (necesario para la dimerización)
Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa
Actividad reprimida en ausencia de ligando
ESTRUCTURA
Receptores con actividad guanilato ciclasa
CG-A y CG-B
Dominio extracelular (450 aa)
UNIÓN A LIGANDO
Homología del 43% entre GC-A y GC-B
Dominio transmembrana
Homología del 72% entre GC-A y GC-B
(21 aa)
Dominio de homología de quinasas (KHD):
(560 aa)
P-
-P
Sitios de fosforilación y capaz de unir ATP
Esta “fosforilada en ausencia de ligando”
REPRIME actividad enzimática
Dominio bisagra (necesario para la dimerización)
Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa
Actividad reprimida en ausencia de ligando
ESTRUCTURA
Receptores con actividad guanilato ciclasa
CG-A y CG-B
Dominio extracelular (450 aa)
UNIÓN A LIGANDO
Homología del 43% entre GC-A y GC-B
(21 aa)
(560 aa)
P-
-P
Dominio transmembrana
Homología del 72% entre GC-A y GC-B
DOMINIO INTRACELULAR
Dominio de homología de quinasas (KHD):
Sitios de fosforilación y capaz de unir ATP
Esstá “fosforilada en ausencia de ligando”
REPRIME actividad enzimática
Dominio bisagra (necesario para la dimerización)
Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa
Actividad reprimida en ausencia de ligando
ESTRUCTURA
Receptores con actividad guanilato ciclasa
CG-A y CG-B
Dominio extracelular (450 aa)
UNIÓN A LIGANDO
Homología del 43% entre GC-A y GC-B
(21 aa)
(560 aa)
P-
-P
Dominio transmembrana
Homología del 72% entre GC-A y GC-B
Dominio de homología de quinasas (KHD):
Sitios de fosforilación
capaz de unir ATP
Esta “fosforilada en ausencia de ligando”
REPRIME actividad enzimática
Dominio bisagra (necesario para la dimerización de los
dominios catalíticos)
Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa
Actividad reprimida en ausencia de ligando
ESTRUCTURA
Receptores con actividad guanilato ciclasa
CG-A y CG-B
Dominio extracelular (450 aa)
UNIÓN A LIGANDO
Homología del 43% entre GC-A y GC-B
Dominio transmembrana
Homología del 72% entre GC-A y GC-B
(21 aa)
DOMINIO
INTRACELULAR
560 aa
P-
-P
Dominio de homología de quinasas (KHD):
Sitios de fosforilación y capaz de unir ATP
Esta “fosforilada en ausencia de ligando”
REPRIME actividad enzimática
Dominio bisagra (necesario para la dimerización de los
dominios catalíticos)
Dominio catalítico con actividad guanilato ciclasa
Actividad reprimida en ausencia de ligando
91% homología entre GC-A y GC-B
La homología estructural con la GC-C es mucho menor.
Activación de CG-A y CG-B
La unión del ligando da lugar a un cambio
conformacional que afecta al dominio KHD
y resulta en:
L
L
P-
-P
KHD pierde la capacidad de reprimir
al dominio catalítico
Se inicia la actividad guanilato ciclasa
GTP
GMPc + PPi
(2º mensajero)
Activación de ≠ vías de
señalización intracelular
Resultado de la activación de CG-A y CG-B
y el aumento del GMPc como 2º mensajero
L
Vasodilatación
Diuresis
Natriuresis
↓síntesis renina y aldosterona
L
↓ Presión arterial
P-
-P
GTP
PPi + ↑GMPc
(2º mensajero)
Efecto antiproliferativo en sistema
cardiovascular
Rutas de señalización poco conocidas
entre las que se encuentran:
Activación de la PKG (VEGF)
Canales iónicos (bastones retina)
Fosfodiesterasas de nucleótidos
FINALIZACIÓN de la señal de activación
de CG-A y CG-B
L
El cambio conformacional también resulta en:
La disminución de la afinidad del dominio
extracelular por el ligando
L
Permite acceso de fosfatasas que defosforilan el
dominio KHD, quedando insensible a la acción
del ligando
-P
P-
GTP
GMPc
GMP
Fosfodiesterasas
Receptores de clase 3 como diana
terapéutica fcológica
Fcos comercializados (↓que los desarrollados para receptores de clases 1 y 2)
PERO, 8 de estos fcos están entre los 10 primeros más utilizados
AGONISTAS
Insulina y derivados
GH
Diabetes mellitus
Déficit de crecimiento
EPO
G-CSF , CM-CSF
Favorecen crecimiento hematopoyetico tratamiento de
anemias
por insuficiencia renal
por terapia anticancerosa, asociada a SIDA. aplásica.
IFN-α
IFN-β
INF-γ
IL-2 (aldesleuquina)
IL-11 (oprelvesquina)
Procesos patológicos que cursan con deficiencias del
sistema inmunitario
Diversos tipos de cáncer
Esclerosis múltiple
Infecciones asociadas a enfermedad granulomatosa
Carcinoma renal
Prevención de trombocitopenia inducida por
terapia anticancerosa
Anticuerpos monoclonales contra receptores
y/o agonistas
Anticuerpos monoclonales frente a receptores
Trastuzumab
Cáncer de mama metastásico.
(anti receptor HER-2)
(≠ combinaciones reducen mortalidad 34%)
Cetuximab
Cáncer colorrectal metastásico.
(anti receptor de EGF)
Etanercept
(anti receptor de TNFα soluble)
Artritis reumatoide. Psoriasis
Anticuerpos monoclonales frente al agonista
Infliximab
Artritis reumatoide, enf. de Crohn
(anti TNFα)
Bevacizumab
(anti VEGF)
Cáncer colorrectal metastásico
(inhibe angiogénesis)
Fcos que inhiben la actividad tirosina quinasa
intrínseca del receptor tipo 3
o moléculas implicadas en las vías de señalización
intracelular
Inhibidores de la actividad quinasa intrínseca
Gefitinib
Inhibe proliferación celular, carcinoma de
(inhibidor del receptor de EGF)
pulmón de célula pequeña
Inhibidores de quinasas asociadas a los mecanismos de señalización
Imatinib
(inihibidor de SH2: quinasas BcrAbl y c-kit)
Leucemia mieloide crónica. Tumores
del estroma gastrointestinal
PERSPECTIVAS FUTURAS
IL-6: Fase II para el tratamiento de neuropatías
IL-21: Fase II para el tratamiento de cáncer
Interferón-ω: Fase II para el tratamiento de hepatitis C
IL-10: Fase III para artritis reumatoide y Enf. de Crohn
Interés: potencial inhibición de rutas de señalización