Patología tóxica y carencial del sistema nervioso

Lección 23. Patología tóxica, iatrogénica y carencial del sistema nervioso
Apuntes
Universitat Autónoma de Barcelona
Unitat Docent Hospital Germans Trias
Prof. Jaume Coll i Cantí
Setembre 2013
1. ENFERMEDADES CARENCIALES
a. DEFICIENCIA DE VITAMINA B1
i. Enfermedad de Wernike Korsakoff (EWK)
ii. Beri Beri
b. DEFICIENCIA DE VITAMINA B12
c. DEFICIENCIA DE VITAMINA B6, NIACINA
d. DEFICIENCIA DE VITAMINA E
e. DEFICIENCIA DE COBRE
2. ENFERMEDADES TÓXICAS
a. IATROGÉNICAS
i. Anticiagulantes
ii. Antibióticos
iii. Antineoplásicos
1. Polineuropatías
2. Encefalopatías agudas
3. Mielopatía
4. Cerebelo
5. Leucoencefalopatia difusa
6. Leucoencefalopatía posterior reversible
7. Complicaciones cerebrovasculares
iv. Antiepilépticos
v. Antiparkinsonianos
vi. Antireumáticos
vii. Antidepresivos y litio
1. Síndrome serotoninérgico
viii. Vacunaciones
b. Principales cuadros clínicos, a parte de los mencionados en iii, asociados a
patología tóxica y/o iatrogénica
i. Miopatía
ii. Neuropatías
iii. Crisis convulsivas
iv. Meningitis aséptica
v. Trastornos extrapiramidales
vi. Atrofia òptica
vii. Sordera
viii.
3. ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS PROVOCADAS POR AGENTES TÓXICOS EXTERNOS
a. Alcohol
i. Intoxicación aguda
1. Borrachera y coma etílico
2. Miopatía hipopotasémica aguda
ii. Síndrome de deprivación alcoholica
1. Vómitos matutinos y temblores
2. Convulsiones
iii. Carencias nutricionales asociadas
1. Wernike Korsakoff / encefalopatía pelagroide
2. Atrofia óptica
3. Polineuropatia
4. Mielínolisis central pontina
5. Atrofia cerebelosa
6. Deterioro mental y psicosis alcohólica
7. Síndrome alcoholico fetal
8. Miopatía crónica
b. Alcohol metílico
c. Intoxicación por CO
d. Metales pesados
i. Plomo
ii. Mercurio
iii. Talio
iv. Arsénico
v. Manganeso
vi. Organofosforados
e. Picaduras por animales (artículo recomendado)
ENFERMEDADES CARENCIALES
Ante cualquier trastorno del sistema nervioso adquirido, siempre debe tenerse en
consideración una carencia vitamínica ya que el tratamiento sustitutivo administrado al inicio
del cuadro puede hacer remitir la sintomatología, mientras que la administración tardía,
cuando las lesiones anatomopatológicas ya están establecidas, no evitará que el paciente
quede con secuelas.
Los síndromes más importantes y frecuentes son debidos a la carencia de las vitaminas de
grupo B y en general son secundarias a estados carenciales por malnutrición, alcoholismo o
patología del sistema digestivo que causen malabsorción.
DEFICIENCIA DE VITAMINA B1
La vitamina B1 (pirofosfato de tiamina) intervine como cofactor enzimático en diferentes vías
metabólicas. Es necesaria su presencia ara el funcionamiento de la piruvato deshidrogenasa y
la alfacetoglutarato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs y de la transcetolasa en la vía de las
pentosas.
La vitamina B1 se absorbe en el intestino proximal mediante un trasportador denominado
transportador de tiamina tipo 1 codificado en el gen SLC19A2
Las causas deficiencia vitamina B1

Malnutrición
o
Alcoholismo
o
Anorexia nerviosa
o
Inanición
o
Estados carenciales secundarios a cáncer, tuberculosis diseminada, insf.
Renal…


Vómitos persistentes
o
Neoplasias gástricas o gastritis
o
Obstrucción intestinal (estenosis pilórica o de esófago)
o
Otras causas (hiperémesis gravídica, intoxicaciones)
Iatrogenia
o
Cirugía bariatríca
o
Hemodiálisis / diálisis peritoneal

o
Alimentación parenteral prolongada
o
Administración de glucosa endovenosa en situaciones de deficiencia larvada
Causas genéticas
o
Anemia megaloblástica respondedora a la tiamina. Herencia autosómica
recesiva por mutaciones en el gen SLC19A2
En los pacientes occidentales la manifestación clínica más prevalente por una deficiencia de
vitamina B1 es la encefalopatía de Wernike Korsakoff, mientras en las etnias asiáticas el BeriBeri es la manifestación predominante
ENCEFALOPATIA DE WERNICKE KORSAKOFF (EWK)
Se trata de una encefalopatía de instauración generalmente aguda provocada por un déficit
de vitamina B1. Descrito por primera vez por Wernicke en 1881 en tres pacientes 2 varones
alcohólicos y una mujer con vómitos persistentes tras la ingestión de ácido sulfúrico. El
cuadroc consistía en la tríada: confusión mental, ataxia y parálisis oculomotora.
Anatomía patológica
Las lesiones clásicamente descritas son microhemorragias que se distribuyen por la sustancia
gris subependimaria del III ventrículo, región periacueductal, cuerpos mamilares, cerebelo,
núcleos vestibulares y de los pares III y VI. Dichas lesiones pueden ser visualizadas en la RMN
craneal. Al inicio de la clínica la RMN craneal es normal y solo aparecen las lesiones con la
clínica avanzada.
Obsérvense la lesiones necróticas en ambos cuerpos mamilares en el cerebro de un paciente
con EWK
En series de autopsias se han hallado lesiones de EWK entre el 0.8 y el 2,2 % y en series de
autopsias en enfermos alcohólicos la incidencia es del 12.5%. Ello implica que hay muchos
casos que pasan desapercibidos a los médicos (1 de cada 20), probablemente porque para
hacer el diagnóstico clínico se espera a la tríada de síntomas descrita anteriormente.
Clínica
El cuadro típico es la aparición de un cuadro de confusión mental con disminución del nivel de
conciencia. Puede haber o no parálisis oculomotora (VI par fundamentalmente) o nistagmus,
pueden haber crisis comiciales y si no se trata al paciente aparecen miosis arreactiva a la luz,
oftalmoplejía, síntomas vegetativos, piramidalismo, coma y muerte (20%). Si los pacientes
sobreviven quedan con secuelas importantes, el 80 % quedan con síndrome de Korsakoff
(déficit de memoria con confabulación para rellenar los defectos mnésicos, confusión cambio
de personalidad). Un 20% de estos pacientes precisan ingreso de por vida en centro
psiquiátrico.
En el 80% de los casos además hay una polineuropatía.
Diagnóstico
El diagnóstico es clínico y no existe una prueba que nos pueda facilitar el diagnóstico. La
neuroimagen y el EEG son normales al inicio del cuadro, el LCR es normal o con pequeñas
alteraciones inespecíficas. La anamnesis es importante, antecedentes de enolismo, vómitos de
repetición, malabsorción intestinal o aparición de confusión mental tras la administración de
suero glucosado.
En fases avanzadas pueden observarse las lesiones en la RMN (flechas en la imagen)
TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en reponer de forma urgente vitamina B1. La dosis recomendada en la
actualidad es de 500 mg por via enovenosa en 100 ml de suero fisiológico a pasar en 30
minutos, tres veces al día. En los primeros 3-4 días. Luego continuar con aproximadamente 30
mg cada 8 horas por via oral durante meses.
Debe valorarse si el paciente tiene además una hipomagnesemia, frecuente en pacientes
alcoholicos.
El magnesio es imprescindible para la unión de la tiamina a los enzimas
dependientes de ésta. En ausencia de Mg la tiamina no es activa. Por tanto se recomienda
reponer de forma empírica el magnesio al mismo tiempo que se administra la tiamina en las
siguietes situaciones:

Alcoholismo

Hiperemesis gravidorum

Hipocloridia gástrica

Tratamientos prolongados con diuréticos

Enfermedad de Crohn
La administración de tiamina en un paciente con hipomagnesemia no tiene efecto ya que no se
convierta la tiamina en prirosfato de tiamina (la forma biológicamente activa)
NO administrar suero glucosado previamente a la infusión de tiamina, ya que puede agravar la
clínica o desencadenar una EWK en un paciente con déficit larvado
La respuesta al tratamiento es espectacular si se administra precozmente. Lo primero en
desaparecer son las alteraciones oculomotoras (en horas después de la administración). La
ataxia mejora o desaparece en pocos días y la confusión mental regresa en unas semanas. A
destacar que la administración al primer indicio de EWK puede revertír el cuadro clínico al
completo.
BERI BERI
Clásicamente el Beri Beri era endémico n los países orientales con dietas deficitarias de B1
(ingesta de arroz descascarillado como dieta única). Consiste en una polineuropatía mixta
sensitivo motora que se asocia a una miocardiopatía con alto gasto, vasodilatación y edemas
periféricos
DEFICIENCIA DE VITMINA B12
La vitamina B12 se halla ampliamente distribuida en los animales (pescado y carnes) que es de
donde la obtiene el hombre. La cianocobalamina (Vit B12)
Al ingerirse se une al factor intrínseco secretado por la células parietales del estómago y se
absorbe a través de receptores específicos en la mucosa del íleon terminal. LA Vit B12 se
almacena en el hígado y es trasportada en sangre junto a tres proteínas (transcobalaminas). La
que es transportada por la de tipo II es captada por receptores celulares específicos y ya en la
célula se transforma en metilcobalamina o adenosilcobalamina que son las formas activas. (ver
figura)
La metil cobalamina actua como factor indispensable para la enzima metionina sintetasa
(transformación de homocisteína a metionina) , ruta indispensable para el matabolismo del
ácido fólico y síntesis de ADN. La metionina es esencial para la síntesis de colina y fosfolípidos
con colina. En estados carenciales se incrementa la homocisteína y el ácido metilmalónico.
Causas deficiencia de vitamina B12

Dietas deficitarias (vegetarianos estrictos, etc..)

Defectos factor intrínseco




o
Genético
o
Anemia perniciosa (Ac anti factor intrínseco)
o
Gastritis atrófica
o
Gastrectomías
o
Carcinoma gástrico
Malabsorción intestinal
o
Enfermedad de Crohn
o
Esprue
o
Resección íleon terminal
Hiperconsumo de B12
o
Diphyllobotrium latum (parasitosis intestinal)
o
Síndrome de el asa ciega
Farmacológico (antagonismos)
o
Antiepilépticos (hidantoinas)
o
Colchicina
o
Talidomida
Otros
o
Déficit congénito transcobalamina II
o
Alcoholismo crónico y cirrosis hepática
Aspecto de la lengua en una glositis por defecto de B12.
Clínica
La deficiencia de B12 se manifiesta:

Trastornos hematopoyéticos (anemia megaloblástica).

Alteraciones de las mucosas , Glositis, atrofia mucosa intestinal y ocasionalmente
vaginitis

Alteraciones de sistema nervioso central y/o periférico
o
Degeneración combinada subaguda de la médula
o
Alteraciones cognitivas/demencia
o
Polineuropatía
La degeneración combinada consiste en una alteración de los cordones posteriores y laterales
de la médula. Inicialmente se afecta el cordón posterior con lo cual el paciente presenta
inicialmente trastorno sensitivo, parestesias que ascienden desde los pies hasta el tronco a la
que se añade una ataxia por desaferentización sensitiva. Con posterioridad se añade un
síndrome piramidal. Si no se trata el paciente puede quedar parapléjico.
Aspecto de una medula en la que observa desmielinización en cordones posteriores y laterales
de la médula. ( no se tiñen de azul)
El trastorno mental puede asociarse a la mielopatía combinada o presentarse solo. Puede
manifestarse de forma muy inespecífica (irritabilidad, psicosis, depresión, demencia…). En una
revisión sistemática de pacientes psiquiátricos que abarco 5740 casos en 10%, 582 tenían
deficiencia de B12, de estos solo 7 tenían anemia megaloblástica. Ósea la ausencia de
macrocitosis no excluye el diagnóstico de deficiencia de B12.
En los casos de deficiencia de cianocobalamina por anemia perniciosa, pueden asociarse otras
enfermedades autoinmunes habiéndose descrito asociada a vitíligo, tiroiditis y esclerosis
múltiple.
Diagnóstico
El diagnóstico se establece al detectar una deficiencia plasmática de B12 e incremento de
homocisteína y metilmalónico.
Debe investigarse la etiología del déficit, mediante la determinación de Ac anticélula parietal
gátrica, anti factor intriseco. En estos casos la gastroscopia muestra una gastritis atrófica, que
en la anatomía patológica se ve una infiltración linfocitaria.
La neuroimagen, EEG, LCR son normales, salvo en casos avanzados en que puede detectarse
una hiperseñal en la RMN medular que afecta cordones posteriores fundamentalmente en
médula cervical. (ver figura)
En el caso de polineuropatiía el electromiograma demuestra una neuropatía mixta sensitivo
motora.
RMN de medular cervical: Obsérvese la hiperseñal en la parte posterior de la médula entre C2 y
C4
Tratamiento
En los casos por malabsorción o anemia perniciosa: 1000 mg por vía intramuscular diaria
durante dos semanas. Luego seguir con 1000 mg im al mes.
Es típica la sitación en que se administre ácido fólico para tratar una anemia con macrocitosis,
en esos casos suele resolverse la macrocitosis, pero puede desencadenar el cuadro clínico
neurológico poniendo en evidencia un defecto larvado de vit B12, ya que la administración de
folato solo acelera la demanda de B12.
DEFICIENCIA DE ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA), PELAGRA
La niacina es esencial para la síntesis de NAD y NADP. La leucina inhibe la síntesis de NAD. La
carencia de niacina o de su aminoácido precursor, el triptófano provoca la pelagra (piel
áspera).
La pelagra es endémica en países en donde la dieta se basa solo en maíz (pobre en niacina y
triptófano). Sin embargo si el maíz se trata, como ya hacían los aztecas, mediante ebullición en
medio alcalino (Nixtamalización) esto aumenta la biodisponibilidad de los aminoácidos i la
niacina.
En el mundo occidental la pelagra es muy rara y se observa en alcohólicos, en el síndrome
carcinoide (hipercatabolismo del triptófano) y la enfermedad de Harnup (déficit de absorción
de los aminoácidos).
OJO con los alcohólicos con una encefalopatía supuestamente por deficiencia de B1, si solo
los tratamos con B1 podemos agravar la encefalopatía pelagrosa.
CLINICA
La tríada clásica es dermatitis, diarrea y demencia. Sin embargo no es infrecuente la
presentación de cuadro neurológico sin manifestaciones cutáneas. Como siempre el inicio es
una encefalopatía inespecífica, que evoluciona hacia una demencia. En las formas de inicio
agudo las manifestaciones son síndrome confusional, alteración del nivel de conciencia, ataxia
y mioclonías. Así pues la encefalopatía pelagrosa entraría en el diagnóstico diferencial de
demencia rápidamente evolutiva con presencia de mioclonías.
TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en administrar entre 100-250 mg v.o. tres veces al día durante 5 días.
La administración de 325 mg de aspirina media hora antes previene el “flushing” facial que
generalmente sobreviene al tomar la medicación. A dosis más altas, como las empleadas para
tratar dislipemias, se han descrito hepatopatía aguda tóxica. En alcohólicos crónicos y
desnutridos recordar, en caso de EWK añadir la niacina al tratamiento con tiamina.
DÉFICIT DE VITAMINA E
Es una entidad muy poco frecuente, en general es debida a un defecto de malabsorción
intestinal, atresia de vías biliares. Hay una forma familiar hereditaria.
Se manifiesta como una degeneración espinocerebelosa (ataxia, síndrome piramidal), más
oftalmoplejía externa, retinitis pigmentaria, polineuropatía.
El diagnóstico se basa en la determinación de los niveles de vitamina E en sangre.
El tratamiento consiste en la administración de Vitamina E hidrosoluble por vía oral o
parenteral.
DÉFICIT DE COBRE
Clínicamente se manifiesta como un cuadro progresivo de ataxia sensitiva (por afectación de
los cordones posteriores de la médula) e síndrome piramidal (diagnóstico diferencial con la
degeneración combinada por déficit e B12, mielopatía vacuolar asociada al HIV). En la RMN se
pueden ver lesiones similares a la mielopatía combinada por déficit de B12. En sangre
periférica suele haber linfocitosis.
La causa es una alteración en la absorción de cobre, frecuentemente ocasionada por el Zn que
compite con el Cu en su absorción intestinal. Se han descrito en pacientes en tratamiento con
productos polivitamínicos (que contienen Zn), uso e ingesta de determinadas pastas adhesivas
dentales.
ENFERMEDADES TÓXICAS DEL SISTEMA NERVIOSO
La neurotoxicidad puede ser debida a:

Enfermedades iatrogénicas

Enfermedades por tóxicos exógenos
ENFERMEDADES IATROGÉNICAS
La gran mayoría de los fámacos son capaces de producir neurotoxicidad ya sea por
idiosincrasia de cada paciente o por sobredosis.
Ante un cuadro neurológico adquirido de cualquier índole hay que hacer una anamnesis
dirigida al paciente o a los familiares para averiguar que fámacos y dosis está tomando o
puede haber tomado. A nivel hospitalario es imprescindible revisar con minuciosidad la hoja
de tratamiento de enfermería. Valgan dos ejemplos:
CASO 1
Paciente de 50 años ingresada por neumonía simple. Tratamiento antibiótico y remisión de la
neumonía persiste con fiebre termometrada de 39-40ºC, confusión mental y algún
movimiento, casi imperceptible, compatible con pequeñas sacudidas mioclónicas. El estudio
de neuroimágen y punción lumbar fueron normales. Tras revisar la hoja de medicación de
enfermería el paciente estaba tomando diferentes marcas comerciales del mismo fármaco
(citalopram). Tras suspender la medicación el paciente retorno al estado normal en 24-48
horas.
Como veremos más adelante se trataba de un síndrome serotoninérgico.
CASO 2
Mujer de 45 años que consultó por dolores lancinantes en ambas piernas de años de
evolución, además de parestesias en manso y pies. Fue estudiada durante años sin que se
llegara a un diagnóstico. Llevaba un neuroestimulador implantado para control del dolor.
Negaba la ingesta de cualquier fármaco salvo analgésicos.
Al examen se apreciaba una disminución de los reflejos aquileos, disestesias en ambos pies. El
EMG constató una ligero enlentecimiento de las velocidades de conducción tanto motoras
como sensitivas.
Se revisaron exhaustivamente todos los informes y analíticas. Nos llamó la atención unos
niveles de K en sangre de 2,5 mM en varias analíticas. Preguntada la paciente al respecto
indicó que eso era normal en ella, que ocasionalmente tenia el K bajo. Entonces se le preguntó
si tomaba unas pastillas llamadas seguril para “adelgazar”. Ante la sorpresa del familiarque la
acompañaba “confesó” que tomaba periódicamente seguril y que con eso mantenía el peso
¡!!!.
Tras la administración de Boi-K® oral y la suspensión de la furosemina desaparecieron los
dolores, las parestesias y el EMG de control fue normal.
COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS POR FÁRMACOS
ANTICOAGULANTES
Como es lógico la complicación es una hemorragia en cualquier localización del sistema
nervioso y los síntomas están relacionados con la localización de la hemorragia. En general se
desencadenan por un mal control de la anticoagulación o por un traumatismo. La hipertensión
arterial no controlada, el alcoholismo son factores y la edad avanzada que se asocian con
relativa frecuencia a las complicaciones hemorrágicas.
Hay que tener en cuenta siempre una complicación hemorrágica, en general hematoma
subdural, cuando un paciente descoagulado sufre un traumatismo craneal, aunque se leve.
El hematoma retroperitoneal puede comprimir el plexo lumbar y debe sospecharse cuando un
paciente inicia dolor lumbar irradiado a una pierna con debilidad de cuádriceps, psoas y
abolición del reflejo rotuliano. Hemos visto en varios pacientes con hemorragia epidural a nivel
de raquis que inicia la clínica con un dolor de características radiculares (a nivel lumbar puede
simular una radiculopatía por hernia discal al inicio). Si no se trata el paciente puede quedar
con un síndrome medular (paraplejía, alteracion esfínterina y nivel sensitivo)
Cuando se piensa en la complicación el diagnóstico es fácil a través de estudios de
neuroimagen.
El tratamiento consiste en revertir la anticoagulación y drenaje quirúrgico en el caso de los
hematomas sub o epidurales o de cerebelo si hay compromiso de espacio que provoque
hidrocefalia.
ANTIBIÓTICOS
Las complicaciones más frecuentes son:

Crisis epilépticas. Quinolonas, ciprofloxacino, imipenem

En pacientes miasténicos los aminoglucósidos empeoran la transmisión neuromuscular

La estreptomicina y la gentamicina es ototóxica

El uso de furantoína se ha asociado a neuropatía periférica

El metronidazol, aciclovir, ganciclovir, cloraamfenicol y ciclosporinas pueden provocar
cuadros de encefalopatía difusa.
ANTINEOPLASICOS
La cantidad de fármacos antineoplásicos y la variedad de complicaciones neurológicas que
pueden provocar son muy amplias, por ello me limitaré a mencionar los cuadros más
frecuentes
Polineuropatía
Una de las complicaciones más frecuentes es la polineuropatía sensitiva. El cis platino y
oxaliplatino son los fármacos que típicamente y en algunos pacientes producen
polineuropatía.
El problema es diferenciar en un paciente con cáncer si la polineuropatía que presenta es
debida a iatrogenia o es una manifestación paraneoplásica. En general, pero no sirve como
norma, la neuropatía por cisplatino se manifiesta con parestesias que se inician en los pies y
manos, a veces son disestesias dolorosas y el paciente tiene alodínia. La historia clínica hecha
con cuidado revela que los síntomas se inician tras una de las últimas dosis del fármaco.
La polineuropatia como manifestación de un síndrome paraneoplásico tiene como claves
diagnósticas: Se puede iniciar en extremidades superiores es asimétrica (puede ser
inicialmente unilateral) suele afectar la sensibilidad propioceptiva y por tanto el equilibrio.
También causan dolor neuropático. Pueden haber anticuerpos antineuronales (como el Hu)
positivos, pero la negatividad de los mismos no descartan el síndrome paraneoplásico. Aún así
en ocasiones es imposible diferenciar la etiología.
La vincristina es otro fármaco fuertemente asociado al desarrollo de una plolineuropatía. El
taxol puede producir polineuropatía de predominio sensitivo.
En la siguiente tabla se muestran un listado de las principales fámacos ascoaidos a
polineuroapatía
Tabla extraída de: Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum
2012;18:355-365
Síndromes del sistema nervioso central agudos
El cuadro clínico consiste en alteración del nivel de conciencia, confusión, convulsiones y
alucinaciones. Aparece unas horas después de la administración del fármaco (isofosfamida y
busulfan).
El methotrexate administrado por vía endovenosa a dosis altas puede ocasionar un cuadro de
encefalopatía y convulsiones dentro de las 14 horas que siguen a la administración. En general
el cuadro remite espontáneamente sin secuelas.
La administración intratecal del mismo fármaco puede provocar en pocas horas tras la
administración una meningitis aséptica, cefalea, vómitos, letargia que se suele resolver
espontáneamente en pocos días.
Mielopatía
Tras la administración de methotrexate intratecal y también con arabinósido de citosina se
puede producir (poco frecuente) una mielopatia. Clínicamente se manifiesta como una mielitis
transversa, paraplejía con nivel sensitivo. No existe tratamiento para esta complicación.
Síndrome cerebeloso
El arabinósido de citosina (Ara C) y el 5 flouracilo, administrados por via e.v. pede provocar una
encefalopatía como la anteriormente descrita, pero en la que rápidamente se observan signos
cerebelosos. El cuadro puede regresar o dejar secuelas permanentes.
Leucoencefalopatía difusa
Una de la complicaciones tardías tras la administración e.v. de methotrexate es la aparición de
la leucoencefalopatía. Clínicamente puede varias mucho, desde la aparición de lesones en la
RMN craneal asintomáticas hasta la leucoencefalopatía necrotizante diseminada.
En ésta RMN craneal se aprecia una difusión restringida que afecta el esplenio del cuerpo
calloso y ambos centros semiovales. El paciente había recibido cisplatino un mes antes.
RMN craneal secuencia T2 en un paciente con leucoencefalopatía por antineoplásicos. Las
lesiones no captan contraste.
Fármacos que pueden provocar leucoencefalopatia difusa

Antineoplasicos
o methotrexate (10% IV, 40% intrathecal) : (C20H22N8O5)
o carmustine
o cisplatin
o
o
o
o
o





cytarabine
fluorouracil (5-FU)
thiotepa
interleukin-2 (IL-2)
interferon alpha (INF alpha)
immunosupresores
o cyclosporina
o tacrolimus
antimicrobianos:
o amphotericin B
o hexachlorophene
drugas de abuse
o tolueno (C6H5CH3)
o etanol (C2H5OH)
o metanol (CH3OH)
o cocaina (C17H21NO4)
o MDMA, o “éxtasis” (3,4-methylnedioxymethamphetamine)
o Heroína endovenosa
o inhalación de heroina pyrolysate ("Chasing the dragon")
o psilocybin
environmental toxins
o carbon monoxide (CO)
o arsenic (As)
o carbon tetrachloride (CCl4)
Irradiación craneal
Encefalopatía posterior reversible
Es un cuadro clínico radiológico (Conocido como PRES, acrónimo del inglés) que consiste en la
aparición de forma aguda o subaguda de confusión mental, cefalea, convulsiones y
alteraciones visuales (desde visión borrosa hasta ceguera cortical). L resonancia muestra
edema en la sustancia blanca fundamentalmente en ambos lóbulos occipitales, pero también
en parietales, zona temporo occipital y también en cerebelo.
Imagen RMN craneal, de un paciente con PRES, en que se observa hiperseñal en ambos
lóbulos occipitales y parietales correspondiente a edema.
Causas de PRES

Hipertensión arterial mal controlada (la más frecuente)

Eclampsia

Fármacos inmunosupresores (como ciclosporina, tacrolimus)

Fármacos antineoplásicos como la ciclofosmaida
Complicaciones cerebrovasculares
Los pacientes con cáncer son susceptibles de padecer complicaciones hemorrágicas, trombosis
venosa cerebral
o isquémicas debido a distintos mecanismos, defectos de coagulación,
infiltración tumoral, endocarditis marántica o por el propio tratamiento.
La L asparaginasa se asocia a trombosis venosa de seno venoso cerebral.
Otros agentes como bevacizumab, sunitinib, y sorafenib se asocian a eventos isquémicos.
Dichos fármacos actúan sobre los receptores del factor de crecimiento endotelial.
ANTIEPILEPTICOS
Los barbitúricos se asocian a alteran el aprendizaje en los niños, por dicho moivo actualmente
se desaconseja su utilización en pediatría. A dosis altas provocan una disminución de la
conciencia hasta llegar al coma (intentos de autolisis).
Las hidantoinas son neurotóxicas si sobrepasamos niveles plasmáticos de 20 mg/l. El primer
síntoma de neurotoxicidad por hidantoinas es la aparición de un nistagmus: Si no se corrige la
dosis le sigue vértigo, inestabilidad y ataxia (por afectación cerebelosa). A dosis más altas
(niveles por encima de 40 mg/l altera la conciencia y apaecen signos de afectación de tronco
cerebral. Las secuelas pueden ser permanentes si no se elimina la administración del fármaco
de inmediato.
El ácido valproico induce temblor con cierta frecuencia.
La carbamezapina produce sensación de mareo y ataxia, sobre todo en ancianos. Unsíntoma
inicial sueles ser la diplopía.
Al vigabitrina produce reducción concéntrica del campo visual por toxicidad sobre os
fotoreceptores retinianos.
El tipiramato puede producir trastornos cognitivos con trastornos de la conducta l igual que la
zonisamida.
ANTIPARKINSONIANOS
La L dopa y los agonistas dopaminergicos pueden provocar movimientos anormales
(hipercinéticos), alucinosis, confusión. Se hablara con un poco de más detalle en la lección de
trastronos extrapiramidales.
De Zarranz 2013. Neurologia
ANTIREUMÁTICOS
La cloroquina y la colchicina inducen polineuropatía que puede aparecer tras el inicio del
tratamiento y transcurridos varios años (sin que se modifique la dosis). Es característica la
asociación de polineuropatia y miopatía en el mismo paciente. Característicamente en el
estudio electromiográfico se detectan descargas miotónicas en los músculos afectos.
ANTIDEPRESIVOS Y LITIO
Los antidepresivos tricíclicos son anticolinérgicos y por tanto producen sequedad de boca,
estreñimiento, hipotensión ortostática, retención urinaria, visión borrosa, glaucoma… A nivel
del SNC produce sedación y somnolencia. Sobredosificados y en ancianos sobre todo pueden
producir alucinaciones, estado confusional agudo, estupor y coma. Facilitan crisis epilépticas y
no se deberían prescribir en pacientes epilépticos.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina, citalopram, y
fluvoxamina) a dosis habituales son poco neurotóxicos (impotencia y temblor). Pueden
producir un síndrome serotoninérgico, como el caso 1 expuesto al inicio.
El litio tiene un margen terapéutico muy estrecho (no debe sobrepasar 1,5 mM en sangre). El
temblor es uno de los primeros síntomas que identifican una sobredosificación. Si la
sobredosificación persiste y a niveles más elevados de litemia aparece ataxia, discinesias,
confusión mental, crisis epilépticas y encefalopatía. Tras la suspensión del tratamiento algunos
pacientes no se recuperan y quedan con una ataxia, signos piramidales y deterioro cognitivo.
VACUNACIONES
Tras una vacunación pueden aparecer diferentes síndromes neurológicos: Encefalitis, mielitis,
neuritis óptica, polirradiculoneuropatía, plexitis (por vacunación DTP ). Su incidencia es muy
baja y no justifica el abandono de vacunaciones.
Durante años ha habido polémica acerca de la vacunación contra el sarampión sobre la
posibilidad de desencadenar una apnencefalitis. En EEUU antes de la vacunación contra el
sarampión ha reducido la enfermedad de 500 casos por 100.000 habitantes a 0.5/100.000 y ya
no hay casos de panencefalitis.
La poliomielitis ha sido prácticamente erradicada en nuestro medio. Se han descrito casos de
poliomielitis tras vacunación con virus atenuado (tipo Sabin). Hoy en día se recomienda utilizar
la vacuna con virus muertos (tipo Salk).
CUADROS CLÍNICOS ASOCIADOS A IATROGENIA
A continuación enumeraremos algunos de los síndromes neurológicos con más repercusión
que se asocian a la administración de fármacos o tóxico
Miopatías
Diferentes fármacos pueden desencadenar una miopatía que se manifestara como debilidad
muscular, aumento de CK en suero, acompañado de calambres y/o dolor muscular.
Actualmente y debido a su uso intensivo las estatinas y los fibratos utilizados en el tratamiento
de dislipemias son la etiología más frecuente y se tratará en las lecciones sobre patología
muscular.
La utilización de corticoides a dosis altas, pueden provocar una debilidad muscular que revierte
al suprimir el fármaco.
La zidovudina puede provocar una miopatía con presencia de fibras ragged red en la anatomía
patológica (miopatía mitocondrial).
La cloroquina y la colchicina, como hemos comentado antes provoca una miopatía con
presencia de descargas miotónicas y polineuropatía.
La peniclilamina y en algun caso de tratamiento con estatinas puede desencadenar una
miopatía inflamatoria
Las estatinas y los fibratos en casos aislados, pero más frecuente si se asocian ambos o a
ciclosporina pueden desencadenar una cuadro muy grave de miopatía necrotizante aguda.
Para los interesados consultar: http://neuromuscular.wustl.edu/mother/myotox.htm
TOXIC MYOPATHIES
Amphiphilic drug myopathies
Biological toxins: Snake & others
Focal fibrosing myopathies
Hypokalemic myopathies
Mitochondrial
Myalgia syndromes
Myosin Deficiency Myopathies
Myotonic syndromes
NMJ disorders
Myasthenic syndromes: Drugrelated
Venoms & Toxins
Overactivity syndromes
Rhabdomyolysis
Toxic myopathies: Classification
-Aminocaproic
acid
Amiodarone
Apamin
Arsenic trioxide
AZT
Barium
Chlorophenoxy
Chloroquine
Ciguatoxin
Clofibrate
Colchicine
Corticosteroids
Crotamine
Crotoxin
Cyclosporine
Daptomycin
20,25Diazacholesterol
Emetine
Ethanol
Fibrates
Gemcitabine
Germanium
Gold
Gossypol
Interferon-α
Ipecac
Isotretinoin
Lithium
Minocycline
Mojave toxin
Penicillamine
Pentaborane
Procainamide
Propofol
Selumetinib
Statins
Taipoxin
TNF-α
Toxic oil
L-Tryptophan
Valproate
Vecuronium
bromide
Vinca alkaloids
Zidovudine
Trastornos de la unión neuromuscular
La D penicilamina puede desencadenar una miastenia gravis con presencia de Ac anti receptor
de acetil colina
Neuropatía periféricas
TOXIC NEUROPATHIES: CLINICAL & PATHOLOGICAL
FEATURES
Axonal
Sensory
Sensory & Motor
Motor
Almitrine
Benznidazole
Bortezomib
Brentuximab
Chloramphenicol
Dioxin
Doxorubicin
Ethambutol
Ethionamide
Etoposide (VP-16)
Flecanide
Gemcitabine
Glutethimide
Hydralazine
Ifosfamide
Interferon-α
Isoniazid
Lead
Leflunomide
Metronidazole
Misonidazole
Nitrous oxide
Nucleosides
ddC; ddI;
d4T; 3TC
Phenytoin
Platinum analogs
Propafenone
Pyridoxine
Statins
Thalidomide
Acrylamide
Alcohol (Ethanol)
Allyl chloride
Arsenic
Cadmium
Carbon disulfide
Chlorphenoxy
Ciguatoxin
Cobalt
Colchicine
Cyanide
Dapsone
Dichloroacetate
Dinitrophenol
Disulfiram
DMAPN
Ethylene oxide
Heroin
Lithium
Methyl bromide
Nitrofurantoin
Organophosphates
Podophyllin
PCBs
Saxitoxin
Spanish toxic oil
Taxol
Tetrodotoxin
Thallium
Trichloroethylene
TOCP
Vacor (PNU)
Vinca alkaloids
β-bungarotoxin
Botulism
Dimethylamine Borane
Gangliosides
Latrotoxin
Black widow
Lead
Mercury
Misoprostol
Tetanus
Tick paralysis
Demyelinating
Mixed
Buckthorn
Chloroquine
Diphtheria
FK506 (Tacrolimus)
Hexachlorophene
Muzolimine
Perhexiline
Porcine brain
Procainamide
Tellurium
TNF-α antagonists
Zimeldine
Amiodarone
Diethylene glycol
Ethylene glycol
1,1'-Ethylidinebis
[tryptophan]
Gold
Hexacarbons
n-Hexane
Na+ Cyanate
Suramin
En la table anterior extraída de http://neuromuscular.wustl.edu/nother/toxic.htm se oueden
consultar las diferentes etiologías de neuropatía tóxicas tanto iatrogénicas como por factores
externos
Meningitis aséptica
A parte de los provocados por antineoplásicos, antes comentados, los siguientes fármacos
pueden provocar una meningitis aséptica.

Antinflamatoios no esteroideos (Ibuprofeno, naproxenoa

Administración de inmunoglobulinas endovenosas

Otros: Azatioprina, isoniacida, penicilina e.v., ciprofloxacino
Crisis convulsivas

Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores de la IMAO, inhibidoresde la recaptación de
sertonina.

Antipsicóticos:
fenotizinas
(Vgr:
clorpromazina),
litio,
zotepina,
butiroferonas (Vgr: haloperidol)

Antimicrobianos: cirpofloxacino, imipenem

Antineoplásicos: ver sección específica

Estimulantes del SNC: Cocaína, anfetamina, metilfenidato, cafeína
Sordera por toxicidad VII par

Antibióticos: Gentamicina, estreptomicina, amikacina, neomicina

Otros: Cloroquina, Quinina
Fármacos que producen retinopatía o atrofía óptica

Cloroquina, quinina

Etambutol

Vigabatrina

Clioquinol

Dideoxisina DDI
clozapina,
Fármacos que pueden desencadenar cuadros extrapiramidales

Coreas
o

L dopa, neurolépticos, anfetaminas, litio anticenceptivos, hidantoinas
Temblor
o
B adrenérgicos, Cafeína, Flunaricina, cinaricina, litio, valproato, neurolépticos,
tricíclicos


Distonías
o
Aguas: metocloprapida, fenotiazinas
o
Crónicas: Antipsicóticos, L dopa
Mioclonias
o
IMAO
o
Inhibidores recaptación serotonina
o
Penicilina e.v.
o
Antidepresivos tricíclicos (Vg: amitriptilina)
o
Bismuto
o
Cimetidina
ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS PROVOCADAS POR AGENTES TÓXICOS EXTERNOS
La cantidad de substancias que pueden provocar alteraciones en el sistema nervioso es muy
extensa. Por la intensidad en su uso en nuestra sociedad, la frecuencia y gravedad de los
síndromes hay que hacer mención especial al alcohol.
Cuadros clínicos causados por el abuso de alcohol



Intoxicación aguda
o
Borrachera y coma etílico
o
Miopatía hipopotasémica aguda
Síndrome de deprivación alcoholica
o
Vómitos matutinos y temblores
o
Convulsiones
Carencias nutricionales asociadas
o
Wernike Korsakoff / encefalopatía pelagroide
o
Atrofia óptica
o
Polineuropatia
o
Mielínolisis central pontina
o
Atrofia cerebelosa
o
Deterioro mental y psicosis alcohólica
o
Síndrome alcoholico fetal
o
Miopatía crónica
Intoxicación alcohólica aguda
Cuando la intoxicación es grave (más de 200 mg de alcohol en sangre por 100 ml) disminuye el
niel de conciencia e incluso el paciente puede entrar en coma. A parte de las medidas
generales (mantener vía respiratoria, evitar aspiración de vómitos con una sonda nasogástrica,
control electrolitos y volemia), se debe administrar vitamina B1 y niacina como hemos
comentado antes en el tratamiento de EWK.
Síndrome de privación alcohólica
El típico cuadro son los síntomas que los alcohólicos tiene por la mañana; temblores, naúseas,
vómitos, irratibilidad. En general los síntomas desaparecen al tomar la primera copa de la
mañana.
Si la abstinencia se prolonga por 24 horas o más, por ejemplo provocados por un ingreso
hospitalario, aparecen signos clínicos más importantes como alucinaciones, delirio, crisis
convulsivas y trastornos vegetativos muy intensos.
Si no se trata puede conducir a la muerte (15% de los casos).
El tratamiento en esta situación es:
Administración de Tiamina e.v.,
niacina y sulfato de magnesio 1-2 gr e.v (como en el
tratamiento de la EWK en alcohólicos)
Mantenimiento hidroelectrolítico (sueroterapia con suero glucosado, nunca antes de
administrar la vit B1).
Sedación:
Casos menos graves: Clometiazol 2 capsulas oral cada 4 o 6 horas
Casos graves (UCI)
Midazolam
Haloperidol (evitar en las primeras 24 horas por riego convulsiones)
Alcohol metílico
El alcohol metílico se transforma a través de la enzima alcohol deshidrogenasa en
formaldehido y ácido fórmico, éste último es muy tóxico para el SNC, interfiriendo en el
metabolismo mitocondrial.
La ingesta accidental o a través de licores adulterados causa un cuadro clínico muy grave que
consiste en:

Disminución del nivel de conciencia, estupor, convulsiones y coma (dependiendo de la
cantidad ingerida, entre 100 y 200 ml de alcohol metílico puede ser mortal)

Atrofia del nervio óptico y en fases iniciales papiledema
Atrofia óptica en un paciente intoxicado por metanol

Si el paciente sobrevive puede quedar con un cuadro extrapiramidal, rígido acinético,
provocado por necrosis de los núcleos de la base. Observad que esta alteración
visualizada a través de una RMN craneal es idéntica a la observada en intoxicados por
CO y en algunas enfermedades mitocondriales como la enfermedad de Leigh.
RMN craneal secuencia flair de un paciente intoxicado por metanol. Obsérvese la hiperseñal
en ambos putámenes y en este caso también en substancia blanca frontal.
El tratamiento consiste en controlar la acidosis láctica, medidas generales de sostén vital,
eliminar el metanol mediante hemodiálisis y la administración de etanol, ya que éste compite
con el metanol a nivel enzimático y reduce así la formación de ácido fórmico y formaldehido.
Intoxicación por CO
El CO desplaza el oxígeno de la hemoglobina (carboxihemoglobina) y por tanto provoca una
hipoxemia tisular y el SNC es especialmente sensible a la falta de O2. La causa más frecuente
en la actualidad es la utilización de braseros en habitaciones no ventiladas.
En casos leves los pacientes se quejan de cefalea y cierto aturdimiento. En casos más graves
ingresan en urgencias en coma. Característicamente los pacientes tienen una rubefacción
facial que también puede observarse en el fondo de ojo que tiene un aspecto rosáceo. Los
pacientes pueden quedar como secuelas con atrofia óptica, síndrome rígido acinético (necrosis
de ambos pálidos), estado vegetativo (necrosis córtex).
El tratamiento consiste en la administración de O2 al 100%. En condiciones normales,
respirando aire, la vida media de la carboxihemoglobina es de 320 minutos, con O2 en mascara
al 100% lo reduce a 80 minutos y si dispone de cámara hiperbárica la vida media de la
carboxihemoglobina se reduce a 23 minutos, pero la mayoría de los centros no disponen de
éstas cámaras.
Intoxicación por metales pesados
PLOMO
La intoxicación aguda por plomo (en general por inhalación de aerosoles con pinturas con Pb o
en fundiciones) se manifiesta por un cuadro agudo de dolor abdominal de tipo cólico que se
sigue de una encefalopatía con alteración de la conducta, crisis convulsivas y estupor.
El diagnóstico se establece por la anamnesis y la detección de un punteado azulado en los
hematíes (ver imagen) y la eliminación urinaria de profirinas y aumento del ácido delta
levulínico en sangre. Como es lógico los niveles de Pb en sangre están elevados.
LA forma crónica se manifiesta como una olineuropatía de predominio motor y afectación
distal predominantemente sobre los extensores de la muñeca.
MERCURIO
Se han descrito intoxicaciones masivas como en la bahía de Minamata en Japón debido al
consumo de pescado contaminado por vertidos al mar de Hg.
En casos agudos se manifiesta con una encefalopatía con ataxia y parestesias. En casos
crónicos o subagudos al cuadro anterior se añade una polineuropatía
TALIO
Las intoxicaciones per talio son en general debidas a intenciones homicidas o la ingesta por
error de algún raticida con talio (prohibido en España).
La intoxicación se manifiesta como una polineuropatía (como si se tratara de un Guillain Barré)
y alopecia.
ARSÉNICO
El arsénico produce una polineuropatía (semejante a la provocada por talio). Como dato
orientativo pueden aparecer una líneas transversales en la uñas (líneas de de Mees),
hiperqueratosis palmar y alopecia.
Lineas de Mees (flechas en la foto). Pueden aparecer en intoxicaciones por arsénico, tras
quimiotrapia y en algún caso de insuficiencia renal en diálisis.
Como datos que ayudan al diagnóstico es la asociación de alteraciones hepáticas, anemia y
leucopenia.
MANGANESO
Se ha descrito en trabajadores de minas de manganeso. Produce un síndrome parkinsoniano
que puede responder a la L-Dopa, quesepuede acompañar de encefalopatía o no. En la RMN
craneal se aprecia una hiperseñal en T1 en los núcleos de la base.
ORGANOFOSFORADOS
Estos compuestos inhiben la acetil colinesterasa y por tanto provocan un síndrome por
hiperactividad colinérgica tanto a nivel de SNC como periférico. Se utilizan como insecticidas y
también, por desgracia, como arma (gas sarín).
En la fase aguda provoca bradicardia, hipotensión, hipersalivación y aumento de secreciones
bronquiales, además de parálisis muscular por la hiperpolarización de la placa motora. En la
fase aguda debe administrarse atropina a demanda y control constantes vitales, además del
lavado de la piel, con jabón alcalino, si la intoxicación se debe a contaminación cutánea.
Varias semanas después de la fase aguda puede aparecer una polineuropatía mixta muy grave
que suele sumarse a un síndrome piramidal.
Existen muchos más tóxicos que afectan al sistema nervioso, entre ellos los provocados por
picaduras de animales. Recomiendo la lectura del artículo: ANIMAL POISONS AND THE
NERVOUS SYSTEM: WHAT THE NEUROLOGIST NEEDS TO KNOW. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004;75(Suppl III):iii40–iii46. doi: 10.1136/jnnp.2004.045724.