Metabolismo del hemo y del hierro 2013

Metabolismo del hemo y del
hierro
Prof. Dra. Diana L.Kleiman
Departamento de Bioquímica Humana
Facultad de Medicina
2013
Porfirina
Espectro de absorción de las porfirinas
HEMO
El hígado sintetiza 15% ⇒ citocromo P450
y otras hemoproteínas (catalasa, NOS,
peroxidasa, etc)
Células eritroides 85% ⇒ Hemoglobina
δALA sintetasa (reacción mitocondrial)
ALA dehidrasa (citosólica)
Piridoxal fosfato (Vitamina B6 y Mg ++)
La ALA-S se sintetiza en el citosol y se importa a la
mitocondria
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ALA-S1 (ubicua) y ALAS-2 (células eritroides)
Proteína naciente unida a péptido señal
Participación de chaperonas
Importación mitocondrial
Escisión de péptido señal, plegamiento dependiente
de ATP
• Paso limitante de la velocidad en la síntesis de
porfirinas
Formación de uroporfirinógeno I y III
• Cofactor : Dipirrometano unido a grupo –SH de la
enzima
• Formación de intermediario lineal hidroximetil bilano
(4 PBG)
• Ciclización independiente de enzima
• En humanos, la deficiencia de URO I sintasa, da lugar
a un tipo de porfiria neurológica (PORFIRIA
AGUDA INTERMITENTE). Se acumula ALA y
PBG. Se degrada para dar porfobilina en orina (color
marrón).
Porfiria eritropoyética congénita
• Déficit de Uroporfirinógeno III CoS
• Acumulación de URO-I
• Fotosensibilidad
Uroporfirinógeno decarboxilasa
Porfiria Cutánea Tarda
↓ 50% actividad de URO-D
• D A B C
• Enfermedad autosómica dominante (familiar) o
adquirida
- Porfiria Cutánea tarda: Sensibilidad a la luz por
acúmulo de porfirinas.
- Formación de especies reactivas del oxígeno
- Lesiones dérmicas
- Agentes desencadenantes: TCDD, PCBs, HCB,
estrógenos, hierro
Propiedades fotosensibilizadoras de las
porfirinas
• Porfirinas Absorción de luz UV
estado
electrónico excitado
reacción con estructuras
biológicas u oxígeno molecular
oxígeno
singulate daños a los tejidos, oxidación de
lípidos de membrana, daño oxidativo a ADN y
ARN
Porfiria cutánea tarda
Coproporfirinógeno oxidasa
• Coproporfirinógeno III pasa a mitocondria
• Coproporfirinógeno oxidasa: espacio
intermembrana
• Conversión de grupos propiónico en vinilo
• Requerimiento absoluto de oxígeno
• Deficiencia enzimática: Coproporfiria
hereditaria
Protoporfirina IX
Ferroquelatasa
• Enzima de la MMI
• Enzima sulfhídrilica. Se activa por reactivos
reductores de grupos –SH.
• El O2 tiene efecto inhibitorio (oxidación del hierro
ferroso a férrico y de los grupos –SH)
• Forma parte de complejo multienzimático
(CPO+PPO+FC)
• > Protoporfirina (Zn)/hemoglobina ferropenia
• Patología: Protoporfiria eritropoyética
Regulación de la síntesis de hemo
Regulación de la síntesis de hemo en
hígado
• Inducción-Represión de la ALA-S
• Inhibición de la traducción de ALA-S por hemina
• Transferencia de la enzima del citosol a mitocondria, por
altas conc. de hemina
• Procesamiento del precursor citosólico del mRNA de
ALA-S (hemo)
• Actividad de la Hidroximetilbilano sintetasa regulable por
hemo (tratamiento con hematina) (Control secundario).
• Otros: glucosa, hormonas esteroideas
Regulación síntesis de hemo en células
eritroides
• Ferroquelatasa y Porfobilinógeno sintasa son las enzimas
limitantes
• Hemo controla adquisición de hierro de la transferrina. La
velocidad de la síntesis de hemo está íntimamente relacionada
a la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa.
• Hemo controla la síntesis coordinada de la globina
Usos terapéuticos de las porfirinas y
metaloporfirinas
• Tratamiento de la hiperbilirrubinemia por
Sn-protoporfirina (inhibición de HO)
• Porfirinas, agentes quimioterapéuticos
(Terapia fotodinámica)
PORFIRIAS
Son un grupo de trastornos
provocados por deficiencias de las
enzimas implicadas en la síntesis
del hemo.
Clasificación de las porfirias
• Según el sitio de expresión de la falla
metabólica:
• Eritropoyéticas, hepáticas y hepatoeritropoyéticas
• Según las manifestaciones clínicas
• Agudas, cutáneas, o mixtas
PORFIRIAS
Enfermedades autosomales dominantes, salvo la Porfiria
eritropoyetica congénita.
Las tres porfirias más frecuentes son:
* Porfiria cutánea tardía (UROD)
* Porfiria aguda intermitente (PBGdeaminasa)
* Protoporfiria eritropoyética (Ferroquelatasa)
Porfirias agudas
Síntomas inespecíficos de tipo neurovisceral:
dolor abdominal, trastornos psiquiátricos y síntomas
neurológicos, siendo el primero la forma más frecuente.
Mecanismos propuestos
para el desarrollo de los síntomas
neuropáticos
• aumento de los niveles circulantes de ALA que puede
interactuar con los receptores de GABA
• la disminución en la formación de hemoproteinas
importantes para el funcionamiento neurológico
• la disminución de la producción de óxido nitrico,
el cual depende de una hemoproteína con la
consiguiente disminución del flujo sanguíneo cerebral.
PCT
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•
•
•
•
Acumulación de hierro: inhibición de ALA-S
Consumo de alcohol (induce ALA-S)
Hepatitis C
Tratamiento con estrógenos
Compuestos organoclorados
Catabolismo del Hemo
• 75% de la bilirrubina deriva de la Hb de
los hematíes
Proteínas plasmáticas que participan en
el transporte del hemo
• Hemopexina: Une hemo libre
• Haptoglobina : forma complejos con la Hb plasmática libre.
NADPH-citocromo P450 reductasa
NADPH + H+ + O2 + SOH →→ NADP+ + H2O + SOH
Bilirrubina diglucuronidada
Ictericias
• Valor normal de B.D.: 0,1-0,4 mg/dl
•
B.I.: 0,2-0,7 mg/dl
• La pigmentación que se produce en la piel
cuando la bilirrubina plasmática supera los 2-2,5
mg/dl.
• Si se detecta ictericia en las escleróticas, la
bilirrubina sérica es, por lo menos, de 3.0
mg/100 ml.
Ictericia
Metabolismo del hierro
Compuestos que contienen hierro
Compuestos que sirven para las funciones
metabólicas o enzimáticas. (Hemoglobina
, mioglobina ,citocromos)
• Compuestos que sirven como formas de
almacenamiento de Fe (ferritina,
hemosiderina)
Absorción de hierro en el duodeno
• Los Fe 3+ por la β3-integrina. Luego, son transferidos a la
proteína chaperona mobilferrina, que forma parte del
complejo proteico, paraferritina
• La proteína DcytB (duodenal cytochrome b), reduce el Fe 3+
dietario, el cual puede ser incorporado vía DMT1
• El Fe 2+ pasa por el transportador de metales divalentes DMT1
(divalent metal transporter)
• Como grupo hemo
• La cantidad de ferritina en la sangre es el
indicador más sensible de la cantidad de
hierro en los depósitos corporales.
• El exceso de hierro se acumula como
hemosiderina (hemocromatosis).
Almacenamiento y excreción de
hierro en el enterocito
• Almacenamiento: unido a ferritina como hiérro férrico.
• En el enterocito el hierro ferrico se reduce a hierro ferroso por
la ferritina-reductasa.
• Excreción: por la proteína ferroportina (Fpn)
• La hefaestina o la ceruloplasmina plasmática promueven la
oxidación del hierro para su incorporación a la apotransferrina
circulante
Regulación del egreso del hierro
hacia el lecho capilar por hepcidina
• Bajo condiciones de anemia cesa la producción hepática de
hepcidina, aumentando por lo tanto el transporte basolateral
de hierro a través de la Fpn.
• Cuando el porcentaje de saturación de la Tf es elevado, se
induce la síntesis de hepcidina, degradándose la Fpn,
disminuyendo de esta manera la liberación de hierro desde los
enterocitos y macrófagos
• La fefastina (HFE) disminuye la afinidad del TfR por la Tf
cargada (compite con el TfR).
Transporte de hierro por la Transferrina (Tf)
• Ferroxidasas: ceruloplasmina (cuproenzima plasmática), y
la proteína transmembrana hefaestina.
• Tf + 2 (Fe3+ ) + 2 CO32-
→ Tf.2(Fe3+.CO32-)
Ciclo de la transferrina
Destinos del ión ferroso en el citoplasma
• pool de utilización (proteínas celulares que
requieren hierro)
• pool de almacenamiento (ferritina y hemosiderina )
• pool regulatorio (variaciones en los niveles
intracelulares del metal. )
Proteína regulatoria de hierro (IRP-1 e IRP-2)
• La IRP1 contiene un grupo prostético (Fe4 S4)
• IRP puede unirse a los IRE (ferritina, eALA-S, la DMT-1 del
enterocito, la forma mitocondrial de la aconitasa (IRP1) y el
mRNA del TfR
FIN
Suerte en el 3er parcial !!