Farmacología del Hierro

Farmacología del Hierro
Hoover Canaval, MD
Hernán Pérez, DDS
Diego Rincón, MD
Jorge Vargas, MD
Aprobado y Recomendado por el
Anemia Working Group Latin America (AWGLA) y la
Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF)
Hierro
Hoover O. Canaval Erazo, MD
Profesor Auxiliar - Departamento de Ginecología y Obstetricia Facultad de Salud – Universidad del Valle.
Gerente de la Unidad Estratégica de Servicios de Ginecología y
Obstetricia - Hospital Universitario del Valle “Evaristo García”
E.S.E. Cali – Colombia.
Presidente del Anemia Working Group Latin America.
Hernán Pérez Torres, DDS, Farmacólogo
Profesor Facultad de Medicina
Universidad Nacional de Colombia
Profesor Facultad de Medicina
Universidad «El Bosque»
Diego Rincón Castillo, MD, MSc Farmacología
Profesor Auxiliar - Seccion de Farmacologia
Departamento de Ciencias Basicas
Facultad de Salud
Universidad Industrial de Santander
Bucaramanga, Colombia
Jorge Vargas, MD, Farmacólogo
Ex-profesor de Farmacología Universidades
Militar «Nueva Granada», Javeriana y
Nacional de Colombia
Asesor en farmacología para industria farmacéutica
1
Hierro
2
Hierro
1. Liberación del hierro
Jorge Vargas
7
2. Absorción del hierro
Jorge Vargas
22
3. Distribución del hierro
Jorge Vargas
35
4. Metabolismo del hierro
Hernán Pérez
43
5. Hierro y función cerebral
Diego Rincón Castillo
69
6. Síndrome anemia cardio-renal
Diego Rincón Castillo
87
7. Anemia y embarazo
Hoover O. Canaval
99
8. Ferropenia, desarrollo y crecimiento en la infancia
Jorge Vargas
114
9. Profilaxis de la anemia ferropénica
Jorge Vargas
120
10. Hierro y estrés oxidativo
Diego Rincón Castillo
127
3
Hierro
4
Hierro
La deficiencia subclínica de hierro y la expresión clínica franca de la
anemia ferropénica son de amplia prevalencia en Latinoamérica. Al
revisar la literatura, es evidente la gravedad de la deficiencia de hierro,
por ejemplo, su nefasto impacto sobre el desarrollo cerebral. Por estas
razones, la anemia por deficiencia de hierro dejó de ser una situación
en la cual solamente se busca alcanzar rangos normales en los parámetros clínicos y de laboratorio.
Se han dado valiosos pasos en la conformación de equipos de trabajo
para combatir la anemia por deficiencia de hierro. Entre ellos tenemos
la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Anemia Working
Group Latin America (AWGLA).
La realización de la presente obra contó con la notable participación
de Hoover Canaval, actual presidente para Colombia y Latinoamérica
del AWGLA. Igualmente, se han sumado en su realización, Hernán
Pérez, Diego Rincón y Jorge Vargas, miembros de la Asociación Latinoamericana de Farmacología (ALF), quienes plasman su experiencia
docente e investigativa.
Este libro está destinado a fortalecer el entendimiento de las bases
farmacológicas de la terapéutica con hierro y los avances en el desarrollo galénico, para lograr una óptima administración oral o parenteral. La difusión de estos conocimientos en nuestros países permitirá
obtener el máximo beneficio en la lucha contra la anemia por deficiencia de hierro.
Jorge Olarte, QF, PhD
Profesor Emérito de la
Universidad Nacional de Colombia
Secretario de la ALF
5
Jorge Vargas
E
l hierro es un elemento
químico de símbolo Fe
cuyo número atómico es
26 y su peso atómico es 55.847.
El hierro es el cuarto elemento
más abundante en la corteza terrestre (5%), es un metal maleable, tenaz, de color plateado y
magnético. 1 El hierro tiene una
fuerte reactividad, esencial en
muchos procesos metabólicos,
pero también puede ser potencialmente nocivo. Por ejemplo,
puede participar en varias reacciones capaces de producir radicales libres que pueden lesionar componentes celulares, especialmente los hierros bivalentes (Fe2+).
El hierro es considerado como
uno de los nutrientes más importantes, y muchas enfermedades
están relacionadas ya sea con su
deficiencia o sobrecarga. Aproximadamente 70% del hierro en el
cuerpo está localizado en el hem
o heme, participando en la función
de la hemoglobina, mioglobina y
el citocromo P450. El hierro propiamente dicho tiene muchas fun-
ciones catalíticas a través de la acción conjunta hierro-azufre. Estudios recientes muestran que el
hierro y/o heme juegan papeles
significativos inclusive en la regulación genética.
No solamente se ha identificado
al hierro sino también al hem como
reguladores importantes de la activación genética a través de la sensibilidad al oxígeno. Por ejemplo, el
hierro controla la respuesta al oxígeno de la actividad del Factor 1
Inducible por Hipoxia (HIF-1), el cual
es uno de los reguladores clave de
la homeostasis del oxígeno. El HIF1 regula las respuestas fisiológicas
a los niveles bajos de oxígeno (hipoxia) y la fisiopatología del ataque
cardíaco, el cáncer, el accidente cerebrovascular y la neumopatía crónica. Se ha encontrado que las hemoproteínas en los procariotes tales como FixL, Dos, y HemAT son
sensores de oxígeno. Investigadores japoneses informan el hallazgo
de la Bach1, la cual parece ser la
primera evidencia de regulación genética mediada por heme y oxígeno en nosotros, los vertebrados 2.
Hierro
Notables hallazgos como el
mencionado, amplían nuestra
concepción sobre la importancia
biológica que adquiere un adecuado suministro de hierro. El hierro se encuentra en el medio ambiente principalmente como óxido
o hidróxido férrico o como polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica está limitada a
menos que sea solubilizado por
ácidos o quelatos. Por ejemplo,
para satisfacer sus necesidades,
las bacterias y algunas plantas elaboran agentes quelantes con alta
afinidad que extraen el hierro del
medio circundante. La mayoría de
los mamíferos tiene poca dificultad para adquirir hierro; esta capacidad se explica por una ingesta más abundante de hierro y tal
vez por una mayor eficiencia en
su absorción. Sin embargo, el
hombre es una excepción ya que,
si bien la ingesta total de hierro
con la dieta supera los requerimientos, su biodisponibilidad es
limitada.3
1. Requerimientos de hierro
Los requerimientos de hierro están determinados por las pérdidas
fisiológicas obligadas y por las necesidades impuestas por el crecimiento. Así, el hombre adulto requiere sólo 13 µg/kg/día (alrede-
8
dor de 1 mg), mientras que una
mujer en edad fértil, unos 21 µg/
kg/día (1,4 mg). En los dos últimos
trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan hasta 80
µg/kg/día (5 a 6 mg) y son similares para el lactante por su rápido
crecimiento. Estos requerimientos
deben ser considerados en el contexto de la cantidad de hierro disponible para su absorción.
En los países desarrollados, el
contenido de hierro en la dieta es
de unos 6 mg/1.000 kcal; esta cantidad coloca la ingesta diaria promedio del hombre adulto entre 12
y 20 mg y de la mujer adulta entre
8 y 15 mg.3
La anemia por deficiencia de hierro es la carencia nutricional de
mayor prevalencia en el mundo,
especialmente en los países en
desarrollo. Los niños son particularmente vulnerables, ya que se
asocia con un alto riesgo de deterioro a largo plazo en el desarrollo mental y motor. Ellos también
sufren de menores puntajes en las
pruebas de coeficiente intelectual,
falta de concentración, transcursos de atención corta y fácil distractibilidad1. Particularmente preocupante es que los déficit de desarrollo asociados con la anemia
por deficiencia de hierro han mos-
Hierro
trado ser irreversibles5. Los niños
entre 6 y 24 meses son un grupo
particularmente de alto riesgo
para el desarrollo de deficiencia
de hierro debido al bajo contenido de hierro biodisponible en los
alimentos de la lactancia de los
países en desarrollo. Además, los
requerimientos son especialmente altos en mujeres embarazadas,
lactantes, niños menores y adolescentes, quienes están en mayor riesgo de padecer deficiencia
de hierro. En los países en desarrollo, la principal causa de deficiencia de hierro es la baja biodisponibilidad del hierro de la dieta.
Las consecuencias de la deficiencia de hierro son muchas y serias,
afectando no solamente la salud
de los individuos sino también el
desarrollo de las sociedades y los
países. La prevención y el control
de la deficiencia de hierro y la anemia en todos los grupos de una
población con diferentes requerimientos de hierro implican coordinar diferentes intervenciones.
En ciertos períodos de la vida,
especialmente durante el embarazo y en los niños desde los 6 meses de edad, los requerimientos
de hierro son altos. Para las mujeres embarazadas, el abordaje actual favorece la suplementación
de hierro-folato durante el emba-
razo pero los resultados en términos de salud pública no son alentadores. La suplementación de
hierro-folato preventiva semanal
de mujeres durante su vida reproductiva, cuya eficacia está reconocida, ofrece una alternativa promisoria; su impacto en términos
de salud pública actualmente se
encuentra en evaluación.3
El hierro corporal presente al
nacer es suficiente para los requerimientos fisiológicos de los bebés
de peso normal al nacimiento durante los primeros seis meses de
vida. Después de esto, el lactante
rápidamente se vuelve dependiente de un suministro adecuado de
hierro dietario fácilmente absorbible. El contenido de hierro corporal se debe incrementar en ~70%
dentro de los 4 y 12 meses de
edad 1. Con base en un modelo
factorial, se ha estimado que el requerimiento diario promedio para
el hierro absorbido desde los 712 meses de edad es 0.69 mg 2.
Se necesita un poco menos de
hierro después de los 12 meses
de edad, ~0.63 mg/día para niños
de 18 meses de edad. Los lactantes alimentados con leche materna con peso normal al nacimiento, rara vez desarrollan deficiencia de hierro antes de los 6 meses
de edad. Sin embargo, el riesgo
9
Hierro
se incrementa rápidamente durante los siguientes 3 meses en aquellos que continúan alimentándose
con leche materna si otros ítems
dietarios no incluyen una fuente
rica en hierro altamente biodisponible.3
2. Fuentes de hierro en la dieta
La carne animal es la fuente más
fácilmente disponible de hierro
para los humanos, porque contiene heme, el cual siempre es bien
absorbido y promueve la absorción de otro hierro dietario (no
heme). Los alimentos vegetales a
menudo son ricos en factores que
hacen del hierro no heme menos
disponible para la absorción. Todo
el hierro no heme en un metal que
es soluble en los jugos gástricos
ingresa a un depósito común.3
La promoción de la alimentación
con leche materna es un elemento
esencial de las intervenciones nutricionales durante la lactancia y la
niñez temprana. Cualquier intento
de suplir las necesidades de hierro adicionales con la introducción
de alimentos complementarios
debe asegurar que estos no reemplazan la leche materna disponible.
Esto es especialmente importante
en el segundo año de vida, el tiempo en que los requerimientos de
10
hierro son los más altos. Las cantidades de alimentos complementarios consumidas pueden ser relativamente pequeñas.
Los alimentos ricos en hierro
(más de 5 mg/100 g) son las vísceras, como hígado y corazón, levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostras y ciertas legumbres y frutas secas; los
alimentos deficientes en hierro
(menos de 1 mg/100 g) incluyen
leche y productos lácteos y la mayoría de los vegetales no verdes.
El contenido de hierro en los alimentos es afectado por la forma
de preparación, ya que puede ser
agregado por contaminación con
suciedad o por su cocción en recipientes de hierro (Tabla 1).6
Tabla 1. Algunas fuentes alimenticias de hierro.6
Alimentos
Porción
Hierro (mg)
• Hígado de res
• Hígado de pollo
• Carne de res
• Morcilla
• Yema de huevo
• Tortilla de maíz
• Granos
(fríjol, lenteja,
poroto,
garbanzo)
• Hojas verdes
(espinaca)
• Melón
• Agua de coco
• Leche de coco
3 oz.
2 oz.
3 oz.
1 oz.
1 u.
1 u.
½ taza
7.5
6.0
2.7
18.0
1.2
3.9
2.1
½ taza
3.0
¼ fruta
1 vaso
1 taza
1.4
1.4
3.6
Hierro
3. Hierro oral
3.1. Sales ferrosas
Evidentemente, la primera opción, además de mejorar la dieta,
es suplir el hierro por vía oral. El
promedio de la dosis de hierro para
adultos, requerido por día para el
tratamiento de la anemia es de 200
mg (2-3 mg/kg), niños entre 15-30
kg requieren la mitad de la dosis de
los adultos, niños más pequeños requieren 5 mg/kg/día, la profilaxis y
las deficiencias nutricionales leves
de hierro, como por ejemplo en el
embarazo, pueden ser manejadas
con dosis de 30-60 mg/día.
Existen diversas preparaciones
de sales y compuestos de hierro.
El sulfato ferroso es una sal hidratada la cual contiene 20% de hierro elemental, el fumarato ferroso
contiene 33% de hierro elemental
y es moderadamente soluble en
agua, el gluconato ferroso contiene 12% de hierro. La cantidad de
hierro elemental, es más importante, que la masa total de la sal de
hierro en la tableta. Variaciones
específicas en las diferentes sales
ferrosas, tienen relativamente poco
efecto en la biodisponibilidad.7
Si se administra en su forma ferrosa (Fe2+)-como las sales ferrosas-, tiene que ser oxidado para
poder incorporarse a las proteínas
de transporte, transferrina y ferritina, respectivamente. Este proceso de oxidación causa la liberación de radicales libres, capaces
de producir los efectos nocivos,
tales como peroxidación lipídica y
por consiguiente daño celular.
El proceso es diferente si se administra en forma de hierro férrico
(Fe3+), debido a que este no necesita oxidarse para ligar a las proteínas de transporte, y por lo tanto no genera liberación de radicales libres, disminuyendo la presentación de efectos secundarios.7
La dosis usada está regulada entre los beneficios terapéuticos deseados y los efectos tóxicos presentados, este es uno de los inconvenientes más frecuentes encontrados con el uso de las sales
ferrosas. La intolerancia a las preparaciones orales de hierro se
debe principalmente a la cantidad
de hierro soluble en el tracto gastrointestinal superior, los efectos
secundarios incluyen pirosis, náuseas, plenitud gástrica, estreñimiento y diarrea. Estos efectos secundarios pueden presentarse en
aproximadamente el 26% de los
pacientes y se incrementa
aproximadamente al 40% cuando
se dobla la dosis de hierro.7
11
Hierro
Cualquier sobredosis de la sal
puede superar fácilmente la “barrera de la mucosa” para causar
toxicidad aguda [en los Estados
Unidos, el Centro de Control de
Intoxicaciones informó en 1997
que durante la década de 19861996 hubo 100.000 informes de intoxicación aguda por hierro en niños menores de 6 años, lo que subraya los posibles peligros del uso
indiscriminado.8
3.2. Sales férricas
Las sales férricas tradicionalmente no han sido preferidas sobre las sales ferrosas ya que el
hierro férrico requiere primero la
reducción a la forma ferrosa en la
luz intestinal y usualmente esta
capacidad de reducción no es suficiente para reducir las dosis de
hierro terapéuticamente administrado. La biodisponibilidad del hierro de las sales férricas es 3 a 4
veces menor que la del sulfato ferroso. Mientras que 100 mg de hierro de sulfato ferroso/día son suficientes para una compensación
oral óptima de terapia de hierro en
adultos y para producir tasas de
regeneración de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/día, 400 a 1000 mg de
hierro férrico/día son necesarios
para el mismo efecto terapéutico
12
debido a la pobre biodisponibilidad del hierro férrico. Las sales férricas, sin embargo, llevan la ventaja inherente de un pobre potencial de intoxicación dada la limitada disponibilidad del contenido
gástrico. Otras propiedades son
esencialmente similares a las sales ferrosas.9
3.3. Hierro aminoquelado
El hierro aminoquelado resulta
de la unión covalente del hierro en
forma ferrosa (Fe2+) a un ligante
orgánico, lo cual reduce la carga
del catión y provee alguna protección espacial en el sitio de la
unión, lo que podría disminuir la
toxicidad gastrointestinal debida a
la irritación local. El grado de protección inherente en la molécula
variará de acuerdo a la fortaleza
de la unión del ligante, logrando
bloquear: al menos un lado en la
estructura espacial del ión metálico, o la potencial carga remanente del catión de hierro, o las reacciones de radicales libres comprometidos, los cuales contribuyen a
los efectos tóxicos en el organismo.7
El hierro amino-ácido quelado
corresponde a conjugados de hierro ferroso o férrico con aminoácidos. Aunque se han formulado
Hierro
numerosos conjugados, los más
estudiados de estos son el bis-glicinato ferroso (hierro elemental
20%), trisglicinato férrico y glicina
sulfato ferroso. Ellos no tienen
efecto sobre el color o el sabor de
los productos alimenticios. Además, tienen bajas propiedades
pro-oxidantes.10
La molécula resultante es un
metal quelado, donde las uniones
de quelación deben ser lo suficientemente fuertes, para resistir
a la división por efecto de la digestión o por los reactivos naturales presentes en los alimentos
(como ácido fítico, fosfatos, ácido
tánico), y además proteger los átomos del mineral para ser absorbidos y utilizados.7
Los ligantes orgánicos más frecuentemente utilizados son los
aminoácidos, debido a que estos
son predominantemente captados en el yeyuno, donde las proteínas son típicamente hidrolizadas y absorbidas.7
Estos compuestos quelados teóricamente disminuyen los efectos secundarios descritos con relación a
otras presentaciones ferrosas (Fe2+),
pero no en relación con los complejos polimaltosados, evidenciándose
en la práctica clínica que persisten fre-
cuentes molestias gastrointestinales.7
La biodisponibilidad de los hierros aminoquelados presenta variaciones marcadas con relación a
otros suplementos, disminuyendo
la absorción y el hierro disponible
para la síntesis de la hemoglobina, por esta razón la FDA solo lo
recomienda para la fortificación de
alimentos, pero no como un suplemento terapéutico, prefiriéndose
otras opciones de hierro disponibles.7
Para que un quelado sea nutricionalmente funcional, este debe tener
un bajo peso molecular. El hierro
bis-glicinato tiene un peso molecular menor a los 800 Da.11
3.4. Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC)
El complejo de hidróxido de hierro férrico (Fe3+) polimaltosado no
iónico (IPC) es un complejo hidrosoluble de hidróxido de hierro férrico (Fe3+) polinuclear y dextrina
parcialmente hidrolizada (polimaltosa). La superficie de los núcleos
de hidróxido de hierro (Fe3+) polinuclear está rodeada de varias
moléculas de polimaltosa de
unión no covalente, lo que resulta
en un complejo con un peso molecular total de aproximadamente
52.300 Da. Esta molécula es tan
13
Hierro
grande que la difusión a través de
la membrana de la mucosa es
unas 40 veces menor que aquella
de la unidad del hierro(II) hexacuo.
El complejo es estable y no libera
hierro iónico bajo condiciones fisiológicas.7
Las propiedades farmacológicas y el potencial toxicológico del
IPC son diferentes a las que se
han observado con el sulfato ferroso. El potencial prácticamente no tóxico del IPC se asume que
se debe al hecho de que existe
un transporte activo de hierro y
una tasa determinante del intercambio con ligantes, en vez de
una difusión pasiva, y que este
proceso ocurre con total ausencia de iones libres de hierro en
todo momento.
Se sugiere que el IPC transfiere
el hierro cuando entra en contacto con los sitios de unión del hierro en la superficie de las células
mucosas. Un complejo mixto entre el hierro, el ligando polimatosa y los sitios de unión de las células mucosas se forma para que
se lleve a cabo un proceso de absorción (intercambio competitivo
de ligandos). No es posible demostrar la bioequivalencia del IPC
aplicando los métodos usuales de
determinación del «área bajo la
14
curva del plasma» del hierro, esto
debido a que el IPC tiene un comportamiento de absorción completamente diferente a las sales de
hierro (Fe2+), resultando en una
absorción con niveles de hierro
sérico diferentes, así como distintas constantes de consumo y eliminación de hierro sérico y diferentes volúmenes de distribución.
En conjunto, se puede decir que
las pruebas de las preparaciones
de hierro complejo de hidróxido
de hierro(III) polimaltosado y las
preparaciones de sales ferrosas,
esencialmente se comportan en
forma diferente. Las diferencias en
los hallazgos toxicológicos así
como en el comportamiento farmacocinético se pueden explicar
y pronosticar con base en las propiedades físico-químicas de las
preparaciones.7
La toxicidad aguda del IPC es
baja; aproximadamente 10 veces
menor que la del sulfato ferroso.
La LD50 de IPC en ratones o ratas
cuando se les administra por vía
oral es > 2000mg/kg de peso corporal. Debe mencionarse que la
principal parte de los depósitos de
hierro del IPC se encontraron en
el sistema retículo-endotelial
(SRE) y no en el parénquima. Esto
representa una ventaja esencial de
Hierro
este compuesto, la peroxidación
lipídica radical inducida por el hierro, que sólo ocurre en el parénquima, no se evidencia con esta
preparación. Por consiguiente,
con el IPC no se esperan lesiones
en el hígado, lo que ha sido confirmado por medio de resultados
experimentales e histológicos.
Estudios de interacción in-vitro,
demostraron que el IPC es apropiado para administración oral simultánea con otras drogas sin
afectar la absorción del hierro o
de los otros componentes. En un
reporte de Kaltwasser y Werner
(1993) se resumen los resultados
de varios estudios, realizados en
la investigación de la absorción
intestinal de diversas preparaciones de hierro tomando en consideración la forma de consumo
(con o sin comidas), los autores
concluyeron que comidas tomadas simultáneamente con preparados de hierro tienen una influencia negativa en la absorción de
hierro de sales ferrosas, pero
muestran un efecto favorable en
el caso de la absorción de hierro
del IPC.
El IPC debido a su mecanismo
de absorción fisiológicamente
controlado, tiene efectos secundarios y toxicidad mucho menores
que otras formas de suplementos
de hierro, manteniendo unos óptimos niveles de absorción y biodisponibilidad que aseguran la
respuesta terapéutica esperada.
De hecho, sus particulares ventajas y el grado de aceptación alcanzado lo convierten en líder mundial dentro de las preparaciones
de hierro. Además, es importante
destacar que el alto grado de tecnología requerido obliga a dudar
de preparaciones que fabricantes
diferentes al original ofrecen sin tener la equivalencia sustentada.7
3.5. Hierro carbonilo
El hierro carbonilo es una preparación de partículas pequeñas
de hierro metálico altamente purificado. “Carbonilo” describe el
proceso de manufactura de las
partículas de hierro (de gas pentacarbonilo de hierro). Dado el pequeño tamaño de las partículas
(<5 mcm) el ácido del estómago
solubiliza este hierro. En el proceso de esta solubilización, los iones H+ son consumidos por lo tanto, incrementando el pH. Igualmente, como resultado la absorción del hierro es lenta (permitiendo la liberación continua de 1 a 2
días) y autolimitada por la tasa de
secreción de ácido por la mucosa gástrica.9
15
Hierro
El hierro carbonilo es mucho menos tóxico que las formas ionizadas de hierro. En humanos, la dosis letal de SF es ~200 mg/kg. Estudios de toxicidad de hierro carbonilo en animales, demostraron
una dosis letal de 50000 a 60000
mg/kg (comparados con 200 mg/
kg de SF). En una reciente serie
de casos no se informó toxicidad
seria en todos los 33 pacientes con
ingestiones de hierro carbonilo
promedio de 11.2 mg/kg.13
3.6. Otras formulaciones de hierro
Otras preparaciones de hierro
están en diversas etapas de desarrollo, se destacan las preparaciones basadas en heme. La hemoglobina como una fuente de
hierro fue promovida sobre la base
de la alta biodisponibilidad del hierro heme. Sin embargo, el contenido de hierro de la hemoglobina
es 0.34%. Como resultado, 300
mg de hemoglobina se requieren
para liberar 1 mg de hierro elemental el cual conduce a grandes
volúmenes y costos inhibitorios.
Preparaciones más recientes en
estudio incluyen oxalato ferroso,
sulfato ferroso microencapsulado
y fumarato ferroso microencapsulado. El oxalato ferroso ha sido encontrado recientemente que tiene
16
buena eficacia y baja toxicidad en
estudios conducidos en cerdos.
Recientemente, un suplemento
que contiene fumarato ferroso microencapsulado (más ácido ascórbico) ha sido desarrollado y
puede ser dispersado sobre cualquier alimento complementario.
El hierro siendo encapsulado no
cambia el color y sabor del alimento y se ha encontrado que es igualmente biodisponible al SF (31). De
forma similar, una preparación de
sulfato ferroso microencapsulada
con fosfolípidos se encontró que
tiene biodisponibilidad equivalente al SF.14-16
En términos de eficacia, todas
las preparaciones de hierro disponibles son efectivas aunque el
tiempo de la respuesta puede variar. Los aminoácidos quelados de
hierro ofrecen teóricamente la
mayor ventaja. De ellos, se destaca que El IPC ha probado tener
menos efectos colaterales. El hierro carbonilo no ha sido evaluado
extensamente en niños pero si se
extrapolan los datos de los adultos es seguro y efectivo.
4. Hierro parenteral
Cuando la terapia oral es insuficiente y/o se requiere mayor velo-
Hierro
cidad en la respuesta, la administración de hierro parenteral es una
alternativa efectiva. Se recurre a
esta vía en las siguientes condiciones: malabsorción del hierro
(esprue tropical, síndrome intestino corto, etc.), intolerancia severa al hierro oral, suplementación
en nutrición parenteral total, pacientes con insuficiencia renal crónica que presentan deficiencia
funcional de hierro (pacientes en
hemodiálisis, pacientes con depósitos bajos de hierro), anemia moderada a severa en el embarazo,
terapia conjunta con eritropoyetina, programas de autotransfusión
predepósito, necesidad de recuperación rápida de los niveles de
hemoglobina y/o depósitos de
hierro (pre y post quirúrgico, postparto, embarazo), enfermedad inflamatoria intestinal. En las áreas
donde más experiencia y difusión
del hierro parenteral existe son la
nefrología, la gineco-obstetricia y
los programas de autotransfusión.
Existen tres formas de hierro parenteral: hierro dextrano, gluconato férrico sódico y hierro sacarato.17
4.1. Hierro dextrano
Es una solución coloide de oxihidróxido férrico con dextrano polimerizado, que puede ser administrado por vía intravenosa o intra-
muscular, con un peso molecular
de ± 96.000 Da.
Administrado intravenosamente
en dosis menores de 500 mg, el
hierro dextrano es depurado exponencialmente, con una vida media plasmática de 6 horas; cuando se administran dosis iguales o
mayores de 1g la depuración por
las células reticuloendoteliales es
constante en 10-20 mg/hora. Esta
tasa de depuración lenta resulta
en una coloración marrón del plasma por varios días y en una elevación del hierro plasmático por una
a dos semanas.
Una vez el hierro es liberado del
dextrano en el SRE, es incorporado en los depósitos o transportado por la transferrina a la médula
ósea. La tasa de liberación es variable, mientras que una porción
del hierro procesado está rápidamente disponible para la médula
ósea, una fracción significativa es
únicamente incorporada al hierro
de los depósitos. Todo el hierro es
eventualmente liberado, aunque se
requieren muchos meses antes de
que este proceso se complete.
Durante este tiempo, la apariencia
visible de los depósitos de hierro
dextrano en el SRE puede confundir a los clínicos que evalúan el
estado de hierro del paciente.
17
Hierro
La aplicación intramuscular de
hierro dextrano, únicamente puede ser iniciada después de realizada una dosis de prueba de 0.5
ml (25 mg de hierro). Si no se presentan reacciones adversas, se
puede llevar a cabo la aplicación
de la dosis total. Se informan con
frecuencia reacciones locales, incluyendo dolor crónico y coloración local de la piel. Una dosis de
prueba también debe preceder la
administración intravenosa de la
dosis terapéutica del hierro dextrano.
El paciente debe ser observado
durante la administración para signos de anafilaxis inmediata, y por
una hora después de la aplicación
para cualquier signo de inestabilidad vascular o hipersensibilidad,
incluyendo dificultad respiratoria,
hipotensión, taquicardia o dolor
torácico.
Cuando el paciente recibe crónicamente dextrano, una dosis de
prueba debe ser aplicada previa
a cada infusión, debido a que la
hipersensibilidad puede aparecer
en cualquier momento. Igualmente, se observan reacciones de hipersensibilidad retardada, especialmente en pacientes con artritis reumatoidea o con historia de
alergias. Fiebre, malestar general,
18
linfadenopatías, artralgias, y urticaria pueden presentarse días o
semanas posteriores a la aplicación. Una vez la hipersensibilidad
es documentada, la terapia con
hierro dextrano debe ser abandonada. Sus reacciones anafilácticas
críticas constituyen el riesgo más
serio, ocurren en cerca del 0.1-1%
de los pacientes; esta condición
ha hecho que se prefieran otras
formas de hierro parenteral para
ser utilizadas. La reacción puede
tener un desenlace fatal aún con
tratamiento adecuado, es por este
motivo que su utilización en diálisis en los EE.UU. en los últimos
años ha sido gradualmente suspendida y reemplazado por formas más seguras como el hierro
sacarato.17
En agosto de 2004, en Dinamarca, las autoridades tuvieron que
intervenir al observarse que no se
estaba presentando información
objetiva y completa sobre el hierro dextrano. Puntualmente, se
exigió a los fabricantes que: a) no
es aceptable que se afirme que el
hierro dextrano es una formulación especialmente fraccionada
de hierro de bajo peso molecular,
b) no se puede promocionar que
el peso molecular del hierro dextrano es similar al hierro sacarato
o sacarosa.
Hierro
4.2. Hierro gluconato
El complejo de gluconato férrico
sódico, tiene un peso molecular de
aproximadamente 350.000 ±
23.000 Da, contiene el mismo centro de hidróxido de hierro que el
hierro dextrano, pero utiliza el gluconato para estabilizar y solubilizar el compuesto; este carbohidrato puede tener también un potencial anafiláctico.
Las reacciones anafilácticas con
hierro gluconato, ocurren con menor frecuencia e intensidad que
con hierro dextrano, se han reportado hasta en el 0.8% de los pacientes en algunas series.17
4.3. Hierro sacarato
Consiste en un complejo de hierro polinuclear similar a la ferritina
(complejo proteico de hierro (Fe3+)
con hidróxido fosfato), en que el
ligando de proteína apoferritina es
sustituido por un compuesto carbohidratado. Esta sustitución es
necesaria debido a que la ferritina
posee propiedades antigénicas al
ser aplicada por vía parenteral.
Contiene el hierro en forma no iónica, como un complejo soluble
en agua de hierro (Fe3+) con hidróxido de sacarato. Los filamentos polinucleares de hierro (Fe3+)–
hidróxido se hallan rodeados periféricamente por un gran número
de moléculas de sacarato unidas
por enlaces no covalentes. De
este modo, se forma un complejo
férrico de alto peso molecular
(PM), aproximadamente 43 kDa,
que no es excretado por vía renal.
La estabilidad del complejo es
óptima lo que asegura que, en
condiciones fisiológicas, no se libere hierro no iónico. Los aspectos sobre absorción y distribución
del hierro sacarato se presentan
en el capítulo 2: absorción del hierro.17
Referencias
1. www.lenntech.com
2. Fujita H, et al. Molecular biology of
iron in nutritional science. Nippon Eiseigaku Zasshi. 2003 May;58(2):24853.
3. Hillman RS. Hematopoietic agents:
growth factors, minerals, and vitamins.
In, Goodman and Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics, 10th
ed. (Hardman JG, Limbird LE, eds.)
McGraw-Hill, New York, 2001, p14871517
4. National Family Health Survey
(NFHS-2), India, 1998-99. Mumbai, International Institute for Population
Studies and ORC Macro, 2000.
5. Technical consultation on strategies
for prevention and control of iron deficiency anaemia amongst under
three children in India. Indian Pediatr
2002;39:640-647.
6. www.paho.org/Spanish/DD/PUB/cre-
19
Hierro
cer-nutricion.pdf
7. Delgado A. Terapia oral. Revista Latinoamericana de Farmacología.
2004;p. 22-26.
8. Preventing iron poisoning in Children.
FDA Backgrounder. 1997
9. Nagpal J, Choudhury P. Iron Formulations in Pediatric Practice. Indian Pediatrics 2004; 41:807-815
10. Lindsay HA. Advantages and Limitations of Iron Amino Acid Chelates as
Iron fortificants.Nutr Rev 2002.;60:
S18-S21
11. Hertrampf E, Olivares M. Iron amino
acid chelates. Int J Vitam Nutr Res.
2004 Nov;74(6):435-43.
12. Muller A Geisser P. Iron Pharmacokinetics after administration of ferrichydroxide-polymaltose complexes in
rats. Arneim Forsch Drug Res 1984;
34:1560-1569.
13. Spiller HA, Wahlen HS, Stephens TL,
Krenzelok EP, Benson B, Peterson J,
Dellinger JA. Multi-center retrospective evaluation of carbonyl iron ingestions. Vet Hum Toxicol 2002; 44: 2829.
14. Nenortiene P, Sapragoniene M,
Stankevicius A, Matusevicius AP, Daunoras G. Preparation, analysis and
anti-anemic action of peroral powders
with ferrous oxalate. Ferosol-1. Medicina (Kaunas) 2002; 38: 63-68.
15. Zlotkin S, Arthur P, Antwi KY, Yeung
G. Treatment of anemia with microencapsulated ferrous fumarate plus
ascorbic acid supplied as sprinkles
to complementary (weaning) foods.
Am J Clin Nutr 2001; 74: 791-795.
16. Olivares M. Bioavailability of microencapsulated ferrous sulfate in milk.
Nutrition 2002; 18: 285-286.
17. Delgado A. Terapia parenteral. Revista Latinoamericana de Farmacología.
2004;p. 27-30.
20
Lecturas complementarias hierro
oral
Braunwald, E; et.al. Harrison’s principles
of internal medicine. 15th ed. Vol. 1.
New York:McGraw-Hill. 2001 pp. 660
DeMaeyer, EM; et.al. Preventing and controlling iron deficiency anaemia
through primary health care:A guide
for health administrators and programme managers. WHO. 1989
Dugdale, M; et.al. Anemia. Obstet Gynecol Clin North Am, 2001; 28 (2): 363 –
81
Hardman, JG; Goodman and Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics.
10th ed. New York:McGraw-Hill. 2001
pp. 149
Jacobs, P; et.al. Absorption of iron polymaltose and ferrous sulphate in rats
and humans.S Afr Med J, 1979; 55
(10): 1065 – 72
Jacobs, P; et.al. Better tolerance of Iron
polymaltose complex compared with
ferrous sulphate in the treatment of
Anaemia. Hematology, 2000; 5 (1): 77
– 83
Jacobs, P; et.al. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption
between ferrous salts and iron polymaltose. J Med, 1984; 15 (5): 367 - 77
Jacobs, P; et.al. The bioavailability of an
iron polymaltose complex for treatment of iron deficiency. J Med, 1979;
10 (4): 279 – 85
Jeppsen, RB; et.al. Toxicology and safety
of Ferrochel and other iron amino acid
chelotes. Archivos Latinoamericanos
de Nutrición, 2001; 51 (1): 26 – 34
Kaltwasser, JP; et.al. Bioavailability and
therapeutic efficacy of bivalent and trivalent iron preparations. Drug Res,
1987; 37 (1) (I): 122 – 9
Langstaff, RJ;et.al. Treatment of iron-defi-
Hierro
ciency anaemia: a lower incidence of
adverse effects with ferrum hausmann
than ferrous sulphate. Br J Clin Res,
1993; 4: 191 – 198
Naude, S; et.al. Iron supplementation in
preterm infants: a study comparing the
effect and tolerance of a Fe2+ and a
nonionic FeIII compound. J Clin Pharmacol, 2000; 40 (12) (2): 1447 – 51
Pestaner, JP; et.al. Ferrous sulfate toxicity: a review of autopsy findings. Biol
Trace Elem Res, 1999; 69 (3): 191 – 8
Pineda, O; et.al. Effectiveness of iron amino acid chelate on the treatment of iron
deficiency anemia in adolescents. J
Appl Nutr, 1994; 46 (1): 1 – 13
Ramírez F, et.al. Anemia ferropénica en niños, rapidez de la respuesta al tratamiento con polimaltosado férrico (IPC)
y ferritina (F o Proteína férrica). Data
on file
Skikne, B; et.al. Bovine ferritin iron bioavailability in man. Eur J Clin Invest
1997;27:228-33
Toumainen, TP; et.al. Oral supplementation with ferrous sulfate but not with
non-ionic: Iron polymaltose complex
increases the susceptibility of plasma
lipoproteins to oxidation. Nutr Res,
1999; 19 (8): 1121 – 32
Lecturas complementarias hierro
parenteral
Al-Mómen, AK; et.al. Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. Eur J
Obstetrics Gynecol 1996;69:121-4
Braunwald, E; et.al. Harrison’s principles
of internal medicine. 15th ed. Vol. 1.
New York:McGraw-Hill. 2001 pp. 660
Danielson, BG; et.al. Pharmacokinetics of
iron(III)-hydroxide sucrose complex after a single intravenous dose in healthy
volunteers. Drug res 1996;46(6):615-21
Fishbane,S; et.al. The comparative safety of intravenous iron Dextran, iron saccharate, and sodium ferric gluconate. Seminars in Dialysis 2000;
13(6):381-4
Geisser, P; et.al. Structure / histotoxicity
relationship of parenteral iron preparations. Drug Res, 1992; 42: (12): 1439
- 52
Hamstra, RD ; et.al. Intravenous iron Dextran in clinical medicine. Jama
1980;243:1726-31
Harju, E. Clinical pharmacokinetics of iron
preparations. Clin Pharmacokinet
1989; 17(2):69-8
Hardman, JG; Goodman and Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics.
10th ed. New York:McGraw-Hill. 2001
pp. 149
Johnson, C; et.al. Intravenous iron products.
ANNA
Journal
1999 ;26(5) :522-4
Van Wyck, DB; et.al. Safety and efficacy
of iron sucrose in patients sensitive
to iron Dextran: North American clinical trial. Am J Kidney Dis 2000;
36(1):88-97
Wood, JK; et.al. The metabolism of irondextran given as a total-dose infusion
to iron deficient Jamaican subjects.
Br J Haematol, 1968; 14 (2): 119 - 29
Yee, J; et.al. Iron sucrose: The oldest
iron therapy becomes new. Am J Kidney Dis 2002;40:1111-1121
Zanen, AL; et.al. Oversaturation of trnasferrin after intravenous ferric gluconate (Ferrlecit) in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996;
11:820-4
21
Hierro
Jorge Vargas
1. Control molecular
A
unque la cantidad de hie
rro extraída de la dieta es
pequeña, la regulación de
la absorción intestinal del hierro es
crítica porque los humanos no tenemos una vía fisiológica para la
excreción. Las células de la cripta
duodenal detectan los requerimientos de hierro del organismo
y son programadas por esta información a medida que maduran a
enterocitos absortivos. Los enterocitos que cubren las vellosidades absortivas cercanos a la unión
gastroduodenal son responsables
de la absorción de todo el hierro.
El hierro debe pasar desde la luz
intestinal a través de las membranas apical y basolateral del enterocito para alcanzar el plasma. El
hierro obtenido de los alimentos
no está unido a la transferrina, y
no existe función para la transferrina dentro de la luz del intestino.
En vez de ello, el bajo pH del
efluente gástrico ayuda a disolver
el hierro ingerido y proporciona un
medio rico en protones. Esto faci22
lita la reducción enzimática del
hierro férrico a su forma ferrosa
por una ferrireductasa en el borde en cepillo intestinal.
El transportador metálico divalente 1 (DMT1; conocido anteriormente como Nramp2 o DCT1), es
una proteína que transfiere el hierro a través de la membrana apical hacia la célula por medio de
un proceso acoplado a protones.
El DMT1 no es específico del hierro, puede transportar una amplia
variedad de iones metálicos divalentes, incluyendo manganeso,
cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. El hierro heme es captado por
un proceso separado que no está
bien caracterizado. En el interior
del enterocito absortivo, el hierro
tiene dos posibles destinos: puede ser almacenado como ferritina,
o puede ser transferido a través
de la membrana basolateral para
alcanzar el plasma.
Estos no son mutuamente excluyentes, y el factor determinante es
probablemente un «punto definido» de absorción del hierro que
Hierro
fue establecido cuando el enterocito se desarrolló de una célula de
la cripta.
El hierro que permanece en forma de ferritina a medida que el enterocito completa su limitado ciclo
de vida exfoliará y abandonará el
organismo a través del tracto gastrointestinal. Este proceso representa un mecanismo importante
de pérdida de hierro. El transportador basolateral en el enterocito
de hierro no ha sido identificado
definitivamente, pero una proteína recientemente descrita, Ireg1,
es un probable candidato. Además, la ceruloplasmina también
tiene un importante papel en el
metabolismo del hierro.
La absorción del hierro intestinal
está regulada en varias formas. Primero, puede ser modulada por la
cantidad de hierro recientemente
consumido en la dieta, un mecanismo referido como el regulador
dietario. Durante varios días después de un bolo de hierro dietario,
los enterocitos absortivos son resistentes a adquirir hierro adicional.
Este fenómeno ha sido llamado
«bloqueo de la mucosa». Esta acción de bloqueo probablemente
resulta de la acumulación de hierro intracelular, la cual conduciría
a que al enterocito detecte que se
han satisfecho sus requerimientos
de punto definido. Esto puede ocurrir incluso en la presencia de deficiencia sistémica de hierro.
Un segundo mecanismo regulador también detecta los niveles de
hierro, pero responde al hierro corporal total, más que al hierro de la
dieta. Este mecanismo ha sido
denominado regulador de los depósitos. Es capaz de cambiar la
cantidad de hierro absorbida en
una extensión limitada.
El tercer mecanismo regulatorio,
conocido como el regulador eritropoyético, no responde a los niveles de hierro. Más bien, modula
la absorción de hierro en respuesta a los requerimientos para la eritropoyesis.
El regulador eritropoyético tiene
una mayor capacidad de incrementar la absorción de hierro que
el regulador de los depósitos. Es
lógico que el eritrón debe tener alguna influencia sobre la tasa de
absorción de hierro intestinal, ya
que la mayoría del hierro corporal
es usado para la eritropoyesis. Se
desconoce cómo se cumple esto.
El regulador eritropoyético probablemente involucra una señal soluble que es llevada por el plasma
desde la médula ósea al intestino.
23
Hierro
En años recientes, se ha avanzado de forma notable en el conocimiento del control de la homeostasis del hierro a partir de estudios
moleculares del metabolismo del
hierro del mamífero. La captación
de hierro plasmático por la transferrina involucra la unión de la
transferrina rica en hierro (FeTf) por
la proteína receptora transferrina
(TfR) sobre la superficie celular,
seguida por la endocitosis del complejo FeTf-TfR con la subsecuente
liberación de hierro de la vesícula
endocitótica a un depósito de hierro intracelular lábil (LIP).
El hierro del LIP es utilizado para
las necesidades metabólicas inmediatas de la célula (proteínas heme,
citocromos, enzimas mitocondriales, etc.) o almacenado en la proteína de depósito del hierro ferritina
(Ft). Las necesidades metabólicas
de una célula de mamífero deficiente de hierro requiere la producción
incrementada de TfR para facilitar
la captación de hierro y la supresión
de la síntesis de ferritina. Por el contrario, en caso de exceso de hierro,
se necesita aumentar la síntesis de
ferritina para prevenir una expansión
potencialmente tóxica de LIP, mientras que al mismo tiempo la producción de TfR debe ser suspendida
para prevenir la captación de hierro innecesario.
24
Ambos procesos son regulados
simultáneamente por un elegante
control de traducción recíproco y
coordinado que involucra el
ARNm citoplásmico por el elemento que responde al hierro (IRE) y
el mecanismo de la proteína que
responde al hierro (IRP).
Se han descrito proteínas responsables de exportar el hierro a
través de la membrana basolateral de la mucosa intestinal. Ireg1
codifica una proteína con múltiples dominios transmembrana y
su ARNm contiene una estructura
IRE que se une específicamente
a IRP1 y IRP2. Los niveles de Ireg1
ARNm se correlacionan positivamente con tres condiciones independientes asociadas con incremento de la absorción de hierro:
deficiencia de hierro, hipoxia y
atransferrinemia.
Otra proteína involucrada en la
exportación de hierro desde la célula intestinal es la hefaestina, una
ferroxidasa unida transmembrana
la cual como aspecto interesante
tiene una identidad del 50% con
la ceruloplasmina. La hefaestina
no se localiza en la membrana
basolateral, y su relación con la
Ireg1 en la actualidad no está clara. Sin embargo, su actividad ferroxidasa putativa debe facilitar la
Hierro
salida de hierro desde la célula
creando un gradiente de concentración transmembrana de hierro
ferroso. Igualmente, se ha descrito una reductasa férrica en la mucosa del duodeno, la cual es una
citocromo reductasa que contiene un hem tipo b y se asume que
es responsable de la actividad reductora férrica de la mucosa duodenal, requerida para el transporte de hierro luminal asociada con
el DMT1.
Otro descubrimiento reciente
que se suma al fascinante fenómeno de la fina regulación del hierro es la hepcidina. Este regulador parece comunicar el estado
de hierro corporal y la demanda
para la eritropoyesis al intestino,
y a su vez, modula la absorción
del hierro intestinal. La hepcidina
fue purificada de la sangre y orina
humana como un péptido antimicrobiano y se encontró que se expresa predominantemente en el
hígado.
Se ha asociado la falta de expresión de la hepcidina con la sobrecarga de hierro y la sobreexpresión de hepcidina produce anemia
por deficiencia de hierro en ratones. Además, las concentraciones
de hepcidina disminuyen en los
ratones alimentados con una die-
ta alta en hierro. Estas observaciones apoyan el papel de la hepcidina como una señal que limita la
absorción intestinal del hierro.
La expresión de la hepcidina es
afectada también por la hipoxia y
la inflamación y es disminuida en
los pacientes con hemocromatosis. Así, la relación entre estado de
hierro corporal y hepcidina está
alterada en los pacientes con hemocromatosis. Por lo que vemos,
todavía queda mucho por investigar en la regulación de la hepcidina por el hierro, la hipoxia y la inflamación.
2. Hierro oral
2.1. Compuestos solubles en agua
Los compuestos de hierro solubles en agua incluyen el sulfato ferroso. Su solubilidad es instantánea en el estómago. La absorción puede variar de aproximadamente un 1% a quizás un
50%, según el estado nutricional
de hierro del individuo, la presencia de promotores e inhibidores
de absorción del hierro en la comida y el contenido de hierro de
la comida.
La desventaja del sulfato ferroso es que reacciona fácilmente
25
Hierro
con otras sustancias que existen
naturalmente en la matriz alimentaria. Esto puede causar cambios
sensoriales (sabor, color y olor)
debido a la oxidación de grasas
(rancidez). El sulfato ferroso también puede modificar las propiedades físicas del producto final hecho con los alimentos fortificados
y precipitarse como complejos de
hierro insolubles cuando se usa en
preparaciones líquidas.
Estas sales tienen una biodisponibilidad uniformemente buena. Sin embargo, la biodisponibilidad disminuye marcadamente en la presencia de inhibidores
en la dieta como fitatos, ácido tánico, etc.
2.2. Sales férricas
Se diferencian de las sales ferrosas por no contener el hierro en
forma ferrosa (Fe2+), y del complejo de hidróxido férrico y polimaltosa (IPC) por no venir en forma
de un complejo. La biodisponibilidad de hierro de las sales férricas es 3 a 4 veces menor que la
del sulfato ferroso.
Mientras que 100 mg de hierro
de sulfato ferroso/día son suficientes para una compensación oral
óptima de terapia de hierro en
26
adultos y para producir tasas de
regeneración de hemoglobina iniciales de aproximadamente 0.26
g/100 mL/día, 400 a 1000 mg de
hierro férrico/día son necesarios
para el mismo efecto terapéutico
debido a la pobre biodisponibilidad del hierro férrico.
Las sales férricas, sin embargo,
llevan la ventaja inherente de un
pobre potencial de intoxicación
dada la limitada disponibilidad del
contenido gástrico. Otras propiedades son esencialmente similares a las sales ferrosas.
2.3. Poco solubles en agua/solubles
en soluciones ácidas
Estos compuestos se disuelven
lentamente en la concentración
ácida normal del estómago. El fumarato ferroso es el compuesto
principal en esta categoría.
Se absorbe tan bien como el sulfato ferroso en los adultos y adolescentes, pero los datos recientes indican que se absorbe menos
en las personas con una concentración de ácido gástrico inferior,
en particular los niños pequeños.
La ventaja de este compuesto es
que interactúa menos con la matriz alimentaria, y causa menos
cambios sensoriales.
Hierro
2.4. Insolubles en agua/poco solubles en soluciones ácidas
Este grupo reúne los siguientes
compuestos: 1) el hierro elemental, del cual existen tres tipos: a)
reducido, b) electrolítico, y c) hierro carbonilo; 2) el pirofosfato férrico; y 3) el ortofosfato férrico.
Estos compuestos son usados
ampliamente por la industria de
los alimentos en los países industrializados porque son bastante
inertes y tienen efectos muy pequeños sobre las propiedades
sensoriales de los alimentos. Sin
embargo, su aporte a la absorción
de hierro es dudosa debido a sus
muy bajos niveles de solubilidad
y absorción.
2.5. Compuestos quelados
El compuesto quelado de hierro
al cual se hace referencia más comúnmente es el NaFeEDTA (etilendiaminotetraacetato ferrosódico). La ventaja principal del uso
del NaFeEDTA en la fortificación
de alimentos es que, en esta forma, el hierro está protegido de los
inhibidores de absorción del hierro de los alimentos en el estómago. La absorción de hierro a partir
del NaFeEDTA agregado a los alimentos hechos con harinas de cereales de alta extracción o a una
comida que contenga fitato es dos
a tres veces mayor que en el caso
del sulfato ferroso. Aunque no promueve la oxidación de grasas
(rancidez) en la harina de trigo almacenada, el NaFeEDTA puede
causar cambios de color inadmisibles en algunos vehículos alimentarios.
Se ha determinado que la absorción de hierro a partir de bisglicinato ferroso es 1.1 a 5.0 veces
mayor que la absorción de sulfato ferroso, pero inferior a la absorción de NaFeEDTA en estudios
comparativos. El bisglicinato ferroso tiende a causar reacciones no
deseadas sobre el color y la oxidación de grasas (rancidez) en las
harinas de cereal almacenadas, lo
cual limita su uso en estos alimentos. Sin embargo, parece ser útil
para fortificar la leche. El trisglicinato férrico causa menos reacciones en los alimentos, pero su biodisponibilidad es mucho menor
que la del bisglicinato ferroso.
2.6. Complejo de hierro polimaltosado (III) (IPC)
En el capítulo 1 se presenta en
forma amplia las características
farmacológicas de esta formulación de hierro. Respecto a otras
características interesantes, el
27
Hierro
complejo de hierro polimaltosado (IPC) y el sulfato ferroso (SF)
han demostrado tener biodisponibilidad equivalente en lactantes. La
absorción del IPC no es afectada
por los alimentos o la leche, lo que
permite la administración independientemente del tiempo de la alimentación. Igualmente, hasta la fecha, no hay informe de ninguna interacción con alimentos o medicamentos.
2.7. Hierro carbonilo
Estudios realizados en niños
han mostrado que el IPC no tiene
efectos adversos sobre los niveles de cobre y zinc; lo que sí se
ha visto con SF después de un
mes de suplementación. Del mismo modo, el IPC no tiñe los dientes como el SF y se presenta una
tasa más baja de efectos colaterales respecto al SF.
3. Hierro parenteral
El hierro del IPC se absorbe en
el intestino a través de un intercambio competitivo autolimitado
de ligandos, por lo que el sistema de transporte intestinal se satura en caso de una sobredosis.
La intoxicación accidental con
IPC por lo tanto se observa rara
vez. Muller, et al. observaron que
la LD50 del sulfato ferroso (SF) es
350 mg/kg, mientras que la LD50
de IPC podría estar registrada incluso a dosis mayores de 2000
mg/kg. 12
28
Como una fortificación de alimentos, el hierro carbonilo ha
mostrado ser bien absorbido y
utilizado en la síntesis de la hemoglobina, tanto en animales experimentales como en humanos
(25). Sus ventajas incluyen ausencia de cambio en el color o
sabor de los alimentos y ambientalmente estable.
De las tres formas de hierro parenteral, revisaremos los aspectos
sobre la absorción del hierro dextrano, el gluconato férrico sódico
y el hierro sacarato.
3.1. Hierro dextrano
Cuando se utiliza por vía intramuscular profunda, es movilizado
gradualmente por los linfáticos y
transportado al sistema reticuloendotelial (SRE), el hierro luego es
liberado de la molécula de dextrano. Una proporción variable (1050%) puede ser fijada localmente
en el músculo por varias semanas
o meses, especialmente si hubo
reacción inflamatoria. La administración intravenosa (en la cual no
hay absorción) proporciona una
respuesta más adecuada y es la
preferida. Una limitación importan-
Hierro
te es la posibilidad de desencadenar reacciones anafilácticas.
3.2. Hierro gluconato
Los niveles plasmáticos (concentración máxima), varían significativamente dependiendo de la
dosis y la velocidad de administración; la concentración máxima
se encuentra cuando de administran 125 mg en 7 minutos y tiene
un valor de 19 mg/L. El volumen
inicial de distribución es de 6 L.
La vida media de eliminación terminal para el hierro unido es de
aproximadamente 1 hora. La depuración total es de 3.02 - 5.35 L/
h. El área bajo la curva del hierro
unido varía de 17.5 - 35.6 mg-h/L.
Aproximadamente el 80% del hierro es entregado a la transferrina
como un hierro iónico dentro de
las 24 horas posteriores a la administración. Con relación al hierro dextrano el gluconato tiene una
mayor y completa utilización. El tamaño y la rápida disociación pueden aumentar el riesgo de toxicidad aguda debida al hierro libre
ionizado.
En 1996, Zanen y Colaboradores, publicaron un estudio sobre
el aumento excesivamente rápido
de la liberación de hierro por el
gluconato férrico sódico, encon-
trando que los pacientes que presentan disminución de la presión
arterial y flushing posterior a la administración del gluconato, tienen
una sobre-saturación de la transferrina mayor al 100%, lo que lleva a un aumento en la toxicidad
del hierro debido al hierro libre.
3.3. Hierro sacarato
El hierro sacarato es captado casi
exclusivamente por el sistema reticulo endotelial (SRE) hepático, el
bazo y la médula ósea, lo mismo
que por la transferrina y la apoferritina. Es rápidamente metabolizado subsecuentemente y disponible
para la eritropoyesis. Como la mayor parte de los depósitos de hierro se encuentran en el SRE, y no
en el parénquima, el hierro sacarato posee la ventaja de no provocar peroxidación lipídica inducida
por los radicales de hierro. La farmacocinética del hierro sacarato
muestra que se obtienen niveles
máximos de hierro, de alrededor
de 538 µmol/L, 10 minutos después de la inyección de 100 mg
de hierro. El volumen de distribución del compartimiento central
es de aproximadamente 3L. El
volumen de distribución en el estadío previo es de alrededor de
8L. Langström y col (1995) investigaron las propiedades fármaco-
29
Hierro
cinéticas del hierro sacarato, alrededor de 5 minutos después de
la inyección se encontró un alto
nivel de actividad no sólo en el
hígado sino también a nivel de la
médula ósea, indicando una alta
concentración del hierro en estas
áreas. En conclusión, es posible
afirmar que el hierro del hierro sacarato es muy rápidamente utilizado para la eritropoyesis.
Estas propiedades del hierro
sacarato resultan especialmente
útiles en pacientes con requerimientos clínicos de rápida liberación de hierro a los depósitos de
hierro, en pacientes con anemia
por deficiencia de hierro debida
a administración insuficiente de
hierro o pérdida exagerada del
mismo, que no toleran o que responden insuficientemente a la
terapia con hierro oral o en pacientes con mal absorción o mala
tolerancia del hierro por vía oral.
En los pacientes en tratamiento
con eritropoyetina (rHuEpo), la
optimización de la eritropoyesis
es capaz de reducir significativamente, gracias al hierro, los requerimientos de rHuEpo. Comparado con los complejos de hierro
del tipo lábil y débil, como son por
ejemplo el gluconato férrico o el
citrato férrico, el hierro sacarato
ofrece la ventaja de ser rápida-
30
mente utilizable para la eritropoyesis. En relación con los efectos
colaterales potenciales, la menor
masa molecular de hierro sacarato puede considerarse una ventaja sobre los complejos de hierro
del tipo robusto y fuerte. Debido a
la ausencia de biopolímeros lentamente degradables, la frecuencia de reacciones alérgicas inducidas por la aplicación i.v. de hierro sacarato es muy baja.
En un estudio que involucro
8100 pacientes/año, con mas de
160.000 dosis de 100 mg de hierro sacarato, no se presento ninguna reacción adversa que pusiera en peligro la vida, documentando la seguridad de esta forma de
presentación. La FDA lo aprobó
para su uso en USA, donde es ampliamente utilizado en los pacientes en diálisis y prediálisis. Recientemente su uso en ginecología y
obstetricia ha mostrado beneficios
clínicos importantes, sustentado
en más de 100 publicaciones que
evidencian resultados satisfactorios.
4. Aumentadores de la absorción
del hierro no heme
El ácido ascórbico es el promotor más eficiente de la absorción del
hierro no heme. Tanto los jugos de
Hierro
frutas como el ácido ascórbico cristalino son efectivos. Las propiedades aumentadoras están relacionadas con la dosis y dependen de la
presencia de ácido ascórbico en la
luz del tracto gastrointestinal superior. El ácido ascórbico inyectado intravenosamente no tiene efecto.
Se ha sugerido que otros ácidos
orgánicos también pueden aumentar la absorción de hierro. Sin
embargo, los efectos de otros ácidos orgánicos sobre la biodisponibilidad del hierro no han sido estudiados rigurosamente. Los experimentos que se han hecho han
mostrado resultados inconsistentes. Algunos investigadores informaron modestas propiedades aumentadoras para ácido láctico, cítrico, málico y tartárico.
Se han usado dos quelados de
hierro para promover la absorción adecuada del hierro de comidas vegetales. El hierro en el
EDTA de hierro sódico se absorbe dos a tres veces también
como el hierro de los alimentos,
cuando se agrega a comidas inhibitorias. No es adecuado para
la fortificación de alimentos complementarios porque no es posible agregar suficiente hierro sin
exceder la ingesta diaria aceptable para éste.
Alguna evidencia sugiere que
los quelados de aminoácidos, tales como bisglicinato de hierro,
pueden ser útiles para la fortificación de productos lácteos. Información disponible no es suficiente para hacer recomendaciones
del posible uso de estos compuestos. En resumen, la incorporación del heme o la adición de
ácido ascórbico y una sal de hierro soluble son los únicos métodos prácticos establecidos para
proporcionar cantidades adecuadas de hierro biodisponible en alimentos complementarios.
Otro compuesto que mejora la
absorción del hierro es el
Na2EDTA (etilendiaminotetraacetato disódico), el cual quela, o une,
fácilmente el hierro solubilizado en
el estómago y el intestino. El
Na2EDTA aumenta la absorción
de hierro de dos a tres veces en
los regímenes alimentarios que
contienen cantidades altas de inhibidores de la absorción del hierro, siempre que el hierro provenga de fuentes fácilmente solubles
en agua (por ejemplo, sulfato ferroso). Si el régimen alimentario es
bajo en inhibidores de la absorción, el efecto estimulante del
Na2EDTA tiene poca importancia,
pero si el régimen alimentario es
alto en inhibidores de la absorción
31
Hierro
del hierro (por ejemplo, en las harinas de cereal de alta extracción),
el Na2EDTA es una buena opción.
5. Eliminación o degradación de
inhibidores
Los principales inhibidores de
absorción de hierro, presentes en
los alimentos, son los fitatos, cuya
presencia es abundante en los
cereales y algunas leguminosas,
y los polifenoles, que están presentes en el té, el café, el chocolate y los granos de sorgo.
Estos inhibidores de la absorción forman complejos insolubles
con el hierro, lo que hace que este
no esté disponible para la absorción. La desfitinización podría ser
una estrategia particularmente útil
para mejorar la absorción del hierro de los cereales, los alimentos
complementarios y la leche de
soya. Sin embargo, debe extraerse prácticamente todo el fitato
para obtener un aumento importante de la absorción de hierro.
Lecturas complementarias
control molecular
Anderson GJ, et al. The ceruloplasmin homolog hephaestin and the control of intestinal iron absorption. Blood Cells Mol
Dis. 2002 Nov-Dec;29(3):367-75.
Barisani D, Conte D. Transferrin receptor 1
32
(TfR1) and putative stimulator of Fe
transport (SFT) expression in iron deficiency and overload: an overview. Blood
Cells Mol Dis. 2002 Nov-Dec;29(3):498505.
Boccio J, et al. Iron metabolism: current concepts of an essential micronutrient. Arch
Latinoam Nutr. 2003 Jun;53(2):119-32.
Boccio J, et al. Current knowledge of iron
metabolism. Biol Trace Elem Res. 2003
Jun;92(3):189-212.
Chung J, Wessling-Resnick M. Molecular
mechanisms and regulation of iron
transport. Crit Rev Clin Lab Sci. 2003
Apr;40(2):151-82.
Conrad ME, et al. Pathways of iron absorption. Blood Cells Mol Dis. 2002 NovDec;29(3):336-55.
Danielson BG, et al. (1996) Iron therapy with special emphasis on intravenous administration.
ISBN-85819-223-6
Eisenstein RS, et al. Novel roles for iron regulatory proteins in the adaptive response to iron deficiency. J Nutr. 2003
May;133(5 Suppl 1):1510S-6S.
Frazer DM, et al. The orchestration of body
iron intake: how and where do enterocytes receive their cues? Blood Cells
Mol Dis. 2003 May-Jun;30(3):288-97.
Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003 Aug
1;102(3):783-8. Epub 2003 Mar 27.
Guix P, et al. Molecular aspects of duodenal
iron absorption. Gastroenterol Hepatol.
2003 Feb;26(2):86-93.
Hallberg L, et al. Perspectives on iron absorption. Blood Cells Mol Dis. 2002 NovDec;29(3):562-73.
Leong WI, et al. Hepcidin, the recently identified peptide that appears to regulate
iron absorption. J Nutr. 2004
Jan;134(1):1-4.
Miret S, Simpson RJ, McKie AT. Physiology
and molecular biology of dietary iron absorption. Annu Rev Nutr. 2003;23:283301. Epub 2003 Feb 26.
Hierro
Morgan EH, et al. Mechanisms and regulation of intestinal iron absorption. Blood
Cells Mol Dis. 2002 Nov-Dec;29(3):38499.
Wessling-Resnick M. A possible link between hepcidin and regulation of dietary iron absorption. Nutr Rev. 2002
Nov;60(11):371-4.
Lecturas complementarias
hierro oral
Braunwald, E; et.al. Harrison’s principles of
internal medicine. 15th ed. Vol. 1. New
York:McGraw-Hill. 2001 pp. 660
DeMaeyer, EM; et.al. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through
primary health care:A guide for health
administrators and programme managers. WHO. 1989
Dugdale, M; et.al. Anemia. Obstet Gynecol
Clin North Am, 2001; 28 (2): 363 – 81
Hardman, JG; Goodman and Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics.
10th ed. New York:McGraw-Hill. 2001 pp.
149
Jacobs, P; et.al. Absorption of iron polymaltose and ferrous sulphate in rats and
humans.S Afr Med J, 1979; 55 (10): 1065
– 72
Jacobs, P; et.al. Better tolerance of Iron polymaltose complex compared with ferrous sulphate in the treatment of Anaemia. Hematology, 2000; 5 (1): 77 – 83
Jacobs, P; et.al. Oral iron therapy in human
subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose. J Med, 1984; 15 (5): 367 - 77
Jacobs, P; et.al. The bioavailability of an iron
polymaltose complex for treatment of
iron deficiency. J Med, 1979; 10 (4): 279
– 85
Jeppsen, RB; et.al. Toxicology and safety
of Ferrochel and other iron amino acid
chelotes. Archivos Latinoamericanos de
Nutrición, 2001; 51 (1): 26 – 34
Kaltwasser, JP; et.al. Bioavailability and therapeutic efficacy of bivalent and trivalent
iron preparations. Drug Res, 1987; 37
(1) (I): 122 – 9
Langstaff, RJ;et.al. Treatment of iron-deficiency anaemia: a lower incidence of adverse effects with ferrum hausmann than
ferrous sulphate. Br J Clin Res, 1993; 4:
191 – 198
Naude, S; et.al. Iron supplementation in preterm infants: a study comparing the
effect and tolerance of a Fe2+ and a
nonionic FeIII compound. J Clin Pharmacol, 2000; 40 (12) (2): 1447 – 51
Pestaner, JP; et.al. Ferrous sulfate toxicity:
a review of autopsy findings. Biol Trace
Elem Res, 1999; 69 (3): 191 – 8
Pineda, O; et.al. Effectiveness of iron amino acid chelate on the treatment of iron
deficiency anemia in adolescents. J Appl
Nutr, 1994; 46 (1): 1 – 13
Ramírez F, et.al. Anemia ferropénica en niños, rapidez de la respuesta al tratamiento con polimaltosado férrico (IPC)
y ferritina (F o Proteína férrica). Data on
file
Skikne, B; et.al. Bovine ferritin iron bioavailability in man. Eur J Clin Invest
1997;27:228-33
Toumainen, TP; et.al. Oral supplementation
with ferrous sulfate but not with non-ionic: Iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutr Res, 1999; 19
(8): 1121 – 32
Lecturas complementarias hierro
parenteral
Al-Mómen, AK; et.al. Intravenous iron sucrose complex in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. Eur J
Obstetrics Gynecol 1996;69:121-4
Braunwald, E; et.al. Harrison’s principles of
33
Hierro
internal medicine. 15th ed. Vol. 1. New
York:McGraw-Hill. 2001 pp. 660
Danielson, BG; et.al. Pharmacokinetics of
iron(III)-hydroxide sucrose complex after a single intravenous dose in healthy volunteers. Drug res 1996;46(6):
615-21
Fishbane,S; et.al. The comparative safety
of intravenous iron Dextran, iron saccharate, and sodium ferric gluconate. Seminars in Dialysis 2000; 13(6):381-4
Geisser, P; et.al. Structure / histotoxicity relationship of parenteral iron preparations. Drug Res, 1992; 42: (12): 1439 - 52
Hamstra, RD ; et.al. Intravenous iron Dextran in clinical medicine. Jama
1980;243:1726-31
Harju, E. Clinical pharmacokinetics of iron
preparations. Clin Pharmacokinet 1989;
17(2):69-8
Hardman, JG; Goodman and Gilman’s the
pharmacological basis of therapeutics.
10th ed. New York:McGraw-Hill. 2001 pp.
149
Johnson, C; et.al. Intravenous iron products.
ANNA Journal 1999 ;26(5) :522-4
Van Wyck, DB; et.al. Safety and efficacy of
34
iron sucrose in patients sensitive to iron
Dextran: North American clinical trial.
Am J Kidney Dis 2000; 36(1):88-97
Wood, JK; et.al. The metabolism of irondextran given as a total-dose infusion
to iron deficient Jamaican subjects. Br
J Haematol, 1968; 14 (2): 119 - 29
Yee, J; et.al. Iron sucrose: The oldest iron
therapy becomes new. Am J Kidney Dis
2002;40:1111-1121
Zanen, AL; et.al. Oversaturation of trnasferrin after intravenous ferric gluconate
(Ferrlecit) in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:820-4
Lecturas complementarias
aumentadores de la absorción del
hierro no heme y eliminación o
degradación de inhibidores
Compuestos de hierro para la fortificación
de alimentos: Guías para América Latina y el Caribe. 2002. Publicado originalmente en inglés: Ntr Rev NUREA8
60(7) [II]S50-S61 (Jul 2002).
Hierro
Jorge Vargas
L
El intercambio interno del hierro
se realiza mediante la transferrina
plasmática. El hierro es entregado por la transferrina a los sitios
intracelulares mediante receptores específicos para la transferrina que se encuentran en la membrana plasmática.
a distribución del hierro en
los tejidos se muestra en
la Tabla 1. Los hombres
adultos normalmente tienen 35 a
45 mg de hierro por kg de peso
corporal. Las mujeres premenopáusicas tienen depósitos de hierro más bajos como resultado de
su pérdida recurrente de sangre
a través de la menstruación. Más
de dos tercios del contenido de
hierro corporal es incorporado en
la hemoglobina en el desarrollo de
los precursores eritroides y los eritrocitos maduros.
El flujo de hierro a través del
plasma llega a un total de 30 a 40
mg diarios en el adulto (alrededor
de 0,46 mg/kg de peso corporal).
La circulación interna principal del
hierro incluye al eritrón y las célu-
Tabla 1. Distribución del hierro en adultos.
Tipo de Hierro
Concentración (mg Fe/kg)
Mujeres
Hombres
28
4
1
1
31
5
1
1
Transporte de hierro
Transferrina
<1 (0,2)
<1 (0,2)
Depósito de hierro
Ferritina
Hemosiderina
8
4
4
2
Total
50
40
Hierro funcional
Hemoglobina (Hb)
Mioglobina
Enzimas Hem
Enzimas no-Hem
35
Hierro
las reticuloendoteliales. Alrededor
del 80% del hierro presente en el
plasma pasa a la médula eritroide
para ser incorporado a los nuevos
eritrocitos; normalmente, éstos circulan durante unos 120 días antes de ser catabolizados por el reticuloendotelio. En este momento, una fracción del hierro retorna
de inmediato al plasma unido a la
transferrina, mientras que otra
fracción pasa a los depósitos de
ferritina de las células reticuloendoteliales y regresa a la circulación en forma más gradual.1
1. Transporte
Prácticamente todas las células
y organismos requieren hierro
para llevar a cabo los procesos celulares básicos. En la respiración,
las proteínas del hierro capturan
energía liberada de la oxidación
de los alimentos sintetizando compuestos de alta energía, tales
como el NADH, que son usados
en el metabolismo celular. El hierro también permite que la hemoglobina de los eritrocitos una y
transporte oxígeno a los tejidos
por todo el cuerpo. Ya que el hierro es indispensable para la respiración y el transporte del oxígeno,
no sorprende que la adquisición
celular del hierro no haya sido
dejada al azar. Ciertamente, pue-
36
de ser un verdadero desafío para
los organismos obtener suficiente hierro debido a que mucho del
hierro ambiental es muy insoluble.
Por esto, se encuentran sistemas
elaborados para la captación y
distribución del hierro dentro de
los organismos en todos los reinos vivos.2
Transportadores específicos del
hierro están presentes en las células epiteliales que cubren el duodeno, y estos transportadores son
mucho más abundantes en los
animales deficientes de hierro. Los
mamíferos – incluyendo a los humanos – tienen la capacidad de
comunicar sus necesidades de
hierro al duodeno.3,4 Los mecanismos moleculares por los cuales se
detecta la necesidad de hierro y
se activan respuestas que restauren el equilibrio o balance del hierro son materia de intensa investigación. La regulación anormal de
la captación del hierro es la causa
de la hemocromatosis, en la cual
se capta hierro en exceso lo que
conduce eventualmente a sobrecarga de hierro y hepatopatía, cardiopatía y daño en otros órganos.3,5
Una vez que el hierro ha cruzado las barreras celulares del duodeno, es liberado en la sangre y
Hierro
circula hacia los tejidos del cuerpo. Sin embargo, no es práctico
que el hierro libre elemental circule
porque el hierro puede unirse indiscriminadamente a muchas proteínas. Por lo tanto, el hierro es
transportado en una forma no
reactiva por una proteína transportadora específica, la transferrina.6
La mayoría del hierro que logra
acceso a la sangre circulante se
une estrechamente a la transferrina sérica, una proteína abundante que une uno (monoférrica) o
dos átomos de hierro férrico (diférrica u holotransferrina) con alta
afinidad.
Cuando el hierro férrico se une
a la transferrina, éste no es reactivo, lo que significa que no participa en la transferencia de electrones y no pone en riesgo, por decirlo así, a otras proteínas y las
paredes de los vasos sanguíneos
con su reactividad. Igualmente,
como la transferrina en una proteína grande, permanece en la circulación en vez de excretarse en
la orina al pasar por el riñón. De
este modo, las células y tejidos
que necesitan rellenar sus depósitos de hierro lo pueden hacer
captando la transferrina que contiene hierro unido. Las células
cumplen esta tarea sintetizando
receptores de transferrina, proteí-
nas que están presentes como
pares (dímeros) sobre la superficie celular. Las células deficientes
de hierro contienen muchos más
receptores de transferrina que las
que tienen sus reservas completas, lo que indica que las células
tienen la capacidad de detectar
sus propias necesidades de hierro e incrementar la síntesis del
receptor de transferrina cuando
consumen su hierro.7
2. Transferrina
El nombre transferrina fue dado
originalmente a la proteína sérica
que une y transporta el hierro para
distribuirlo a las células. Actualmente también se aplica a una familia más amplia de proteínas homólogas que incluyen transferina
sérica (sTf), lactoferrina (Lf), ovotransferrina (oTf), y melanotransferrina (mTf).8,9
Únicamente la sTf tiene una función transportadora comprobada,
pero todas las transferrinas controlan los niveles de hierro libre en
donde se encuentran. Lf, por
ejemplo, está presente en la leche,
muchas otras secreciones exocrinas, y en los leucocitos, y une el
hierro con incluso mayor intensidad que la sTf10 y lo retiene a un
pH más bajo;11 su función parece
37
Hierro
ser principalmente protectora.12 El
papel de mTf, la cual se encuentra en formas unida a membrana
y soluble,13 es incierto pero claramente se relaciona de alguna manera con el control del hierro. Todas estas proteínas son glucoproteínas de cadena simple, con 670–
690 residuos de aminoácidos y un
peso molecular aproximado de 80
kDa.14 El sitio de unión está exquisitamente configurado para unir el
hierro como Fe3+, esto se destaca
por el hecho de que aunque la
constante de unión para el Fe3+ es
de aproximadamente 1020, la del
Fe2+ es de sólo unos 103.
El hierro es liberado en el contexto de la endocitosis mediada
por receptor, en la cual la sTf cargada con hierro se une a los receptores de la superficie celular,
es internalizada, libera su hierro
dentro del endosoma, y es posteriormente retornada a la superficie para continuar sus rondas de
unión y transporte.16,17
Al parecer, dos factores operan
en la facilitación de la liberación
del hierro. Primero, existe evidencia de que el receptor propiamente dicho puede actuar selectivamente sobre el sitio de unión. Segundo, el pH en el endosoma es
cercano a 5.5, substancialmente
38
inferior al del pH extracelular de
7.4, y a este pH menor la sTf espontáneamente comienza a liberar el hierro.18
3. Hemopexina
El heme (también conocido
como hem o hemo), es usado en
una amplia variedad de procesos
biológicos, incluyendo la respiración y la transferencia de energía.
El recambio de las proteínas
heme, especialmente hemoglobina, conduce a la liberación del
heme en los líquidos extracelulares, con potencialmente consecuencias severas para la salud. Así
como el hierro libre, el heme es
una fuente de hierro esencial para
los patógenos bacterianos invasores19 y es altamente tóxico debido
a su capacidad de catalizar la formación de radicales libres.
Los niveles de heme usualmente son bajos pero pueden llegar a
ser peligrosamente altos en condiciones de enfermedad hemolítica. La protección está dada por
la hemopexina, una glucoproteína sérica de 60 kDa que captura
al heme con una afinidad muy alta
del torrente sanguíneo,20 lo transporta a receptores específicos
sobre los hepatocitos, donde sufre endocitosis mediada por re-
Hierro
ceptor, y libera el heme unido en
las células.21 Sirve por esto tanto
para proteger contra la toxicidad
del heme como para la conservación y reciclamiento del hierro.
La hemopexina une una sola
molécula de heme. El heme se
une a dos residuos histidina.
Como en el caso de la liberación
del hierro de la transferrina, el
heme es liberado de la hemopexina en el ambiente de pH bajo del
endosoma, después de la endocitosis mediada por receptor.21
4. Almacenamiento
El exceso de hierro se deposita
o almacena intracelularmente
como ferritina y hemosiderina, fundamentalmente en el sistema retículo-endotelial (SRE) del bazo, el
hígado y la médula ósea.
La molécula de apoferritina es
un heteropolímero de 24 subunidades de 2 tipos diferentes: L y H,
con un peso molecular de 20 kDa
cada una, formadas por 4 cadenas helicoidales. Las variaciones
en el contenido de subunidades
que componen la molécula determinan la existencia de diferentes
isoferritinas, las que se dividen en
2 grandes grupos: isoferritinas ácidas (ricas en cadenas H) localiza-
das en el corazón, los glóbulos
rojos, los linfocitos y los monocitos, y las isoferritinas básicas (ricas en cadenas L) predominantes
en el hígado, el bazo, la placenta
y los granulocitos.
Las subunidades se organizan
entre sí de manera tal que forman
una estructura esférica que rodea
a los cristales de hierro. Esta cubierta proteica posee en su entramado 6 poros de carácter hidrofílico y tamaño suficiente para permitir el paso de monosacáridos,
flavinmononucleótidos, ácido ascórbico o desferroxamina. Se
plantea que estos poros tienen
una función catalizadora para la
síntesis de los cristales de hierro
y su incorporación al interior de la
molécula de ferritina.
La función fundamental de la ferritina es garantizar el depósito intracelular de hierro para su posterior utilización en la síntesis de las
proteínas y enzimas. Este proceso
implica la unión del hierro dentro de
los canales de la cubierta proteica,
seguido por la entrada y formación
de un núcleo de hierro en el centro
de la molécula. Una vez formado un
pequeño núcleo de hierro sobre su
superficie, puede ocurrir la oxidación de los restantes átomos del
metal a medida que se incorporan.
39
Hierro
Se han observado diferencias
entre la velocidad de captación de
hierro por las diferentes isoferritinas; así las isoferritinas ricas en
cadenas H tienen una mayor velocidad de captación y se ha demostrado que ésta es precisamente la función de este tipo de subunidad. No obstante, las cadenas
H y L cooperan en la captación del
hierro, las subunidades H promueven la oxidación del hierro y las L,
la formación del núcleo. Tanto el
depósito de hierro como su liberación a la circulación son muy rápidos, e interviene en este último
proceso el flavinmononucleótido.
El hierro es liberado en forma ferrosa y convertido en férrico por
la ceruloplasmina plasmática,
para que sea captado por la transferrina que lo transporta y distribuye al resto del organismo.1
La hemosiderina está químicamente emparentada con la ferritina, de la que se diferencia por su
insolubilidad en agua. Aunque
ambas proteínas son inmunológicamente idénticas, la hemosiderina contiene un por ciento mayor
de hierro (30 %) y en la microscopia se observa como agregados
de moléculas de ferritina con una
conformación diferente de los cristales de hierro.1
40
El volumen de las reservas de
hierro es muy variable, pero generalmente se considera que un
hombre adulto normal tiene entre
500 y 1 500 mg y una mujer entre
300 y 1 000 mg, aunque estos valores dependen notablemente del
estado nutricional del individuo.
5. Regulación
La vía fundamental de captación
celular de hierro es la unión y subsecuente internalización de la
transferrina cargada con hierro por
su receptor. La cantidad de hierro
que penetra a la célula por esta
vía está relacionada con el número de receptores de transferrina
presentes en la superficie celular.
Una vez dentro, el hierro es utilizado para sus múltiples funciones
o almacenado en forma de ferritina o hemosiderina. Por lo tanto,
cuando las necesidades de hierro
de la célula aumentan, se produce un incremento en la síntesis de
receptores de transferrina y, en el
caso contrario, cuando hay un exceso de hierro, ocurre un aumento de la síntesis de ferritina. Esto
se logra mediante un estricto sistema de control al nivel postranscripcional.
Tanto la expresión del receptor
de transferrina como de la ferriti-
Hierro
na son reguladas en función de la
disponibilidad y demanda de hierro para asegurar la homeostasia
celular. En esta regulación está
implicada una proteína citosólica
de aproximadamente 98 kDa de
peso molecular, altamente conservada a lo largo de la evolución,
conocida como factor regulador
de hierro (IRF) o proteína de unión
al elemento de respuesta al hierro (IRE-BP). Esta proteína posee
un centro 4Fe-4S que le permite
cambiar entre 2 actividades diferentes en dependencia del nivel
de hierro celular; así cuando los niveles de hierro son bajos, el centro se disocia y la apoproteína se
une a una estructura tallo-lazo específica en el RNA mensajero
(mRNA) del receptor de transferrina y de la ferritina, conocida como
elemento de respuesta al hierro
(IRE). Esta misma proteína se convierte en una aconitasa citosólica
con un centro 4Fe-4S en células
cargadas de hierro.1
Por su parte, la región 3´no traducida del mRNA del receptor de
transferrina contiene 5 IREs; en
este caso, la unión del IRF protege los mRNA de la degradación,
con lo cual estimula la expresión
del receptor.
Cuando los niveles intracelulares de hierro están elevados, el
IRF se disocia de los IREs, con lo
que aumenta la traducción del
mRNA de la ferritina y se acelera
la degradación del mRNA de los
receptores de transferrina. Así la
interacción del IRF/IRE regula la
expresión de estas proteínas en direcciones opuestas por 2 mecanismos diferentes, con lo cual se
logra mantener el equilibrio entre
la captación y almacenamiento intracelular del hierro. Mecanismos
similares están implicados en la
regulación de otras proteínas que
participan en la distribución del
hierro.1
Referencias
Existe un IRE localizado cerca
del extremo 5´terminal, de la región 5´no traducida de los mRNA
de las cadenas L y H de la ferritina. La unión del IRF a este IRE inhibe la traducción del mRNA de
la ferritina por interferencia en el
orden de unión de los factores de
iniciación de la traducción.1
1. Hillman RS. Hematopoietic agents:
growth factors, minerals, and vitamins.
In, Goodman and Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics, 10th
ed. (Hardman JG, Limbird LE, eds.)
McGraw-Hill, New York, 2001, p14871517
2. Rouault TA. How Mammals Acquire
and Distribute Iron Needed for OxygenBased Metabolism.2003;1(3):326-328.
41
Hierro
3. Anderson GJ, Powell LW (2002) HFE
and non-HFE hemochromatosis. Int J
Hematol 76: 203–207.
4. Andrews NC (2002) Metal transporters
and disease. Curr Opin Chem Biol 6:
181–186.
5. Ajioka RS, Kushner JP (2003) Clinical
consequences of iron overload in hemochromatosis homozygotes. Blood
101: 3351–3353.
6. Baker HM, Anderson BF, Baker EN
(2003) Dealing with iron: Common
structural principles in proteins that
transport iron and heme. Proc Natl
Acad Sci U S A 100: 3579–3583.
7. Aisen P (1994) Iron metabolism: An
evolutionary perspective. In: Brock JH,
Halliday JW, Powell LW, editors. Iron
metabolism in health and disease. London: W. B. Saunders. pp. 1–30.
8. Aisen, P. & Harris, D. C. (1989) in Iron
Carriers and Iron Proteins, ed. Loehr, T.
M. (VCH, New York), pp. 241–351.
9. Baker, E. N. (1994) Adv. Inorg. Chem.
41, 389–463.
10. Aisen, P. & Liebman, A. (1972) Biochim.
Biophys. Acta 257, 314–323.
11. Baker, E. N., Baker, H. M. & Kidd, R. D.
42
(2002) Biochem. Cell Biol. 80, 27–34.
12. Sanchez, L., Calvo, M. & Brock, J. H.
(1992) Arch. Dis. Child. 67, 657–661.
13. Sekyere, E., Food, M. R. & Richardson,
D. R. (2002) FEBS Lett. 512, 350–352.
14. Baker HM, Anderson BF, Baker EN.
Dealing with iron: Common structural
principles in proteins that transport iron
and heme. 2003; 100( 7): 3579–3583.
15. Harris, W. R. (1986) J. Inorg. Biochem.
27, 41–52.
16. Klausner, R. D., Ashwell, J. V., Van
Renswoude, J. B., Harford, J. & Bridges, K. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 80, 2263–2267.
17. Octave, J.-N., Schneider, Y.-J., Trouet,
A. & Crichton, R. R. (1983) Trends Biochem. Sci. 8, 217–220.
18. He, Q.-Y. & Mason, A. B. (2002) in Molecular and Cellular Iron Transport, ed.
Templeton, D. M. (Dekker, New York),
pp. 95–123.
19. Lee, B. C. (1995) Mol. Microbiol. 18,
383–390.
20. Hrkal, Z., Vodrazka, Z.&Kalousek, I.
(1974) Eur. J. Biochem. 43, 73–78.
21. Smith, A.&Hunt, R. T. (1990) Eur. J. Cell
Biol. 53, 234–245.
Hierro
Hernán Pérez
C
omo se sabe el hierro es
un elemento esencial
para la vida puesto que
participa en casi todos los procesos de oxido-reducción. Forma
parte importante del ciclo de
Krebs, de la respiración celular y
participa en el trasporte de electrones en los citocromos celulares. Está presente en diferentes
enzimas relacionadas con el mantenimiento de la integridad celular como son las catalasas, perioxidasas y oxigenasas(1). El hierro es controlado por un importante sistema regulador debido a su
alto potencial redox y su facilidad
para estimular la formación de
sustancias muy tóxicas y reactivas.
El hombre es un organismo aeróbico, es decir que requiere oxígeno
para vivir. Nuestro organismo cuenta con hemoglobina para el transporte de O2, desde el medio externo hasta el medio interno, de allí
pasa a cada célula para concluir el
proceso de respiración celular. El
hierro es el constituyente principal,
el núcleo de la molécula de hemo-
globina y también de la míoglobina, la cual transporta al oxígeno
dentro de la célula muscular, hasta
el interior de las mitocondrias. Es
un oligoelemento, un individuo de
70 Kg de peso tiene solo unos cuatro gramos de hierro.
El hierro también actúa como activador de numerosas enzimas.
Generalmente la hemoglobina tiene una vida de 120 días. Pero el
hierro no se pierde, es enviado de
nuevo a la médula ósea para fabricar nueva hemoglobina, mientras que el resto de esta molécula
es convertido en bilis y enviado al
hígado para completar el proceso y eliminarla por la vía digestiva, convirtiéndose en parte de la
materia fecal. Eventualmente el hígado puede actuar como reservorio de las moléculas de hierro.
El hierro forma parte de dos
compartimientos en el organismo:
A. funcional que incluye la hemoglobina, mioglobina, transferrina y
las enzimas que requieren hierro
como cofactor o como grupo
prostético en forma iónica o como
43
Hierro
Enzimas
Mioglobina
Hierro de depósito (20%)
Ferritina
Hemosiderina
Hierro de transporte
(0,1 - 0,2 %) transferina
Hemoglobina
Hierro activo
80 %
Enzimas
Hemoglobina
65 %
Catalasas
Mioglobina
10 %
Peroxidasas
5%
Citocromos
FIgura 1. Contenido total de hierro en un individuo normal (Forrellat M
y Cols Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(3)149
grupo hemo. B: depósito conformado por la ferritina y la hemosiderina que forman las reservas orgánicas del metal. El paso de hierro entre estos dos compartimientos se realiza mediante un proceso específico y eficiente.
El hierro se puede considerar
como un metal que se requiere en
cantidades relativamente pequeñas como un cofactor para muchas enzimas, pero en concentraciones más altas en la hemoglo44
bina hace que los requerimientos
del organismo se alcancen con
mayor dificultad y el desbalance
sea más frecuente. El contenido
normal de hierro en la mujer es de
3,5 gramos en la mujer y de 4 a 5
gramos en el hombre(2) En personas con nutrición normal aproximadamente el 65% del metal forma parte de la hemoglobina, 10%
forma parte de la mioglobina, de
las enzimas el 5% y como hierro
de depósito el 20%; menos del 1%
se une a la transferrina como hie-
Hierro
Enzimas
5 mg/día
Mioglobina
2.700 mg
24 mg/día
Hemoglobina
1 - 2 mg/día
Intestino
1.000 mg
Depósito
(ferritina)
Pérdida
1 - 2 mg/día
Transporte de hierro
(transferrina)
CINÉTICA DEL HIERRO
Figura 2. El hierro es permanentemente conservado y reciclado para
utilizarlo en enzimas hem y no-hem.
rro de circulante(3). De la cantidad
diaria de hierro que se moviliza
solo se pierde una pequeña cantidad a través de las heces, orina
y sudor. La recuperación de la
perdida se realiza a través de la
ingestión de alimentos a pesar
que esta es muy baja.
El adulto normal contiene 2 gramos de hierro en su hemoglobina
que de acuerdo con la vida media
de los eritrocitos se ceden a los
fagocitos del sistema retículo endotelial (SRE) los cuales en cantidad un poco diferente son eliminados diariamente en hombres y
mujeres. El sistema retículo endotelial también recibe un sobrante
de hierro de origen eritropoyético.
Del hierro contenido en el SER una
pequeña parte está en equilibrio
con el compartimiento de depósito y la transferrina lo transporta
45
Hierro
hasta la médula ósea para la síntesis de hemoglobina. La médula
requiere una cantidad diaria de 25
mg de los cuales 92% provienen
del SER y solo 8% se originan en
absorción intestinal. Se considera que aproximadamente 7 mg
mantienen en equilibrio entre la
circulación y los depósitos señalados(4).
Solamente un porcentaje pequeño de hierro total diario ingresa o
sale de los depósitos de acuerdo
con su concentración. Por tanto el
transporte intercelular de hierro
como parte de un proceso de reutilización es cuantitativamente más
importante que la absorción intestinal. La concentración más importante de hierro se encuentra en los
eritrocitos ya que estas células contienen cerca del 80% de la cantidad total del organismo. El SER
recicla una cantidad importante de
hierro de las células rojas envejecidas cercana a la cantidad que utiliza el eritrocito para la nueva producción de hemoglobina.
El hierro es un metal de transición y su utilidad biológica depende de su capacidad para existir en
diversos estados de oxidación y
para formar diferentes complejos.
Las sales ferrosas son relativamente solubles a pH 7 pero en
46
presencia de oxígeno son rápidamente oxidados a la casi insoluble forma férrica. La química biológica del hierro es casi tan amplia como la de sus quelatos (la
mayoría como ligandos de proteínas) A pesar de la pobre disponibilidad de hierro libre o sea el que
no está unido a proteínas u otros
quelantes fuertes este metal es
tóxico debido a su capacidad
como catalizador de reacciones
de radicales libres los cuales pueden producir lesiones celulares y
titulares(5).
El primer aspecto a tener en
cuenta en la farmacocinética del
hierro es su difusión a través de
las membranas en su forma ferrosa y su almacenamiento y transporte en forma férrica.
El organismo tiene dos clases de
reservas de hierro, el esencial y el
exceso que se mantiene en depósitos. La fracción esencial esta dominada por la hemoglobina, proteína que contiene cuatro átomos
de hierro por molécula.
Otra forma de hierro esencial es
la mioglobina y otras enzimas dependientes de hierro hem (derivado porfirínico que contiene hierro)
y no hem. La ferritina es un depósito soluble de hierro intracelular
Hierro
y la apoferritina es la proteína de
almacenamiento de hierro depositado en las células de la mucosa intestinal y como macrófago en
hígado, bazo y huesos. La apoferritina, está constituida por 24
subunidades de polipéptidos con
un peso molecular de 450.000 y
se sintetiza de acuerdo con las
concentraciones de hierro libre.
La ferritina y la apoferritina forman un depósito para el óxido férrico fosfatado e hidratado polinuclear. Cuando las concentraciones
de apoferritina son bajas se inhibe y se equilibra en el momento
en el que el hierro fijado se transforma en transferrina. Por el contrario si las concentraciones son
altas se produce apoferritina para
asegurar la eliminación del exceso de hierro y proteger los órganos de efectos tóxicos.
Más del 30% de la ferritina puede ser hierro, la ferritina agregada
denominada hemosiderina constituye cerca del 33% de las reservas normales y aumenta de acuerdo como lo hacen las reservas.
Los sitios de almacenamiento de
hierro son el sistema retículo endotelial y los hepatocitos. Como
la ferritina que se localiza en el
plasma está en equilibrio con la
almacenada en esos sitios la con-
centración sérica de ferritina plasmática se puede utilizar para valorar las reservas totales de hierro
en el organismo.
1. Proteínas reguladoras del
metabolismo del hierro
La transferrina es la proteína
transportadora de hierro en plasma y líquidos extravasculares
(6)Es una glicoproteína con PM de
80 kDa sintetizada en el hígado
que posee dos dominios homólogos de fijación para el hierro férrico (Fe3+) es un polipéptido simple
constituido molecularmente por
un dominio N-terminal y un dominio C-terminal que tienen sitios de
unión al hierro, pero dos cadenas
de olisacáridos de unión se encuentran unidos al dominio C-terminal. La molécula se relaciona
con otras proteínas la ovotransferrina y la melanotransferrina producida por las células de melanoma y la lactoferrina. La lactoferrina tiene una estructura similar a
la transferrina, se secreta en la leche y se sintetiza en granulocitos.
Estudios recientes indican que la
lactoferrina puede actuar como sitio especifico de unión del DNA y
podría intervenir en la activación
del proceso de transcripción (7)La
afinidad de la transferrina por el
hierro es muy alta, pero esta unión
47
Hierro
RECEPTOR DE TRANSFERRINA
Fe
Fe
Fe
Fe
Tr
Tr
Tr= Transferrina
Tripsina
Membrana
Plasmática
PO4 - Ser
Ser - PO4
Figura 3. Representación esquemática del receptor de transferrina
(Worwood M Annals Nestle 1995;53:30)
requiere de la participación de un
anión. Algunos estudios sugieren
que los residuos de tirosina e histidina se relacionan con la unión
del hierro o histidina y arginina en
la unión aniónica (5)
Los genes de transferrina, lactoferrina, melanotransferrina y el
receptor de transferrina se encuentran en el cromosoma. (8).
Los mecanismos exactos de la incorporación del hierro a la transferrina y su paso a las células del
epitelio intestinal o del sistema retículoendotelial son desconocidos. La ferroxidasa dependiente
48
del cobre puede jugar papel importante. Ciertas evidencias indican que la proteína podría estar
relacionada con la movilización de
hierro de los depósitos titulares
para producir transferrina diférrica. (9)
1.1. Receptor de Transferrina
A pesar que Jandl JH y Katz JH
plantearon la existencia de un receptor específico para la transferrina (10) solo hasta 1984 se logró la
clonación de su receptor. Recientemente se clonó el receptor 2
(TfR2-alfa), (11).
Hierro
CICLO DE LA TRANSFERRINA
Espacio
Extracelular
(pH 7.4)
Fe2 TF
Transportador de
hierro ferroso
(DMT1)
Apo= TF
TFR
Membrana
celular
Endosoma
Bomba de protones
H- H+
Citoplasma
Fe Liberado
Mitocondria
DMT
Ferritina
Células no
eritroides
Hemosiderina
Endosoma acidifado
pH 5.6
Figura 4. en la grafica se muestra la tranferrina cargada de hierro(Fe2Tf) unida a receptores de transferrina(TfR) sobre la superficie de células eritroides (Andrews N Disorders of Iron Metabolism N. England J
Med.2000;342:364)
La estructura primaria del receptor TfR2-alfa es similar al receptor
Tf1 sus dominios extracelulares
son considerablemente homólogos y su expresión es alta en hígado y células eritroides.
El receptor de Tf es una glicoproteína constituida por dos subunidades unidas por un puente disulfuro simple. La molécula se extiende a través de la membrana
celular y tiene una cola citoplasmática. El receptor plasmático soluble de transferrina detectable en
circulación carece de los dominio
citosólico y transmembrana del
monómero. (12)
La molécula receptora puede
unir dos moléculas de transferrina. Si la molécula de transferrina
es diférrica (ejem: si está unida a
dos moléculas de hierro) la molécula receptora de transferrina puede transportar a través de la membrana cuatro átomos de hierro unidos a transferrina. La afinidad del
receptor de transferrina por la
transferrina depende del conteni49
Hierro
do de hierro de la transferrina y del
pH. El receptor tiene mayor afinidad con la transferrina de dos átomos de hierro que con la que tiene uno solo; la afinidad de este
receptor por la apotransferrina es
muy baja ya que esta no tiene
nada de hierro.
La concentración del receptor
circulante depende del grado de
eritropoyesis e incrementa cuando hay deficiencia de hierro. El receptor de transferrina tiene papel
muy importante en el suministro
de hierro a la célula ya que la afinidad del receptor por el complejo hierro-transferrina al pH alcalino de la sangre depende de la
carga de hierro a la proteína.
El complejo hierro-transferrinareceptor difunde a la célula mediante proceso de endocitosis. El
paso de un pH alcalino a un pH
ácido del endosoma induce cambios en la estabilidad del complejo lo que causa disociación espontánea de los átomos de hierro. La
transferrina se mantiene unida al
receptor hasta un nuevo cambio
de pH, por el contrario en la membrana produce ruptura del complejo y liberación de transferrina
que queda disponible de nuevo
para la captación y transporte del
hierro circulante.
La liberación intracelular del hierro unido a la transferrina es secuencial. La primera molécula es
liberada por el pH ácido del citosol, pero la segunda requiere ATP
para su liberación.
Las células humanas modulan la
expresión de los receptores de
transferrina y ferritina intracelular
DISTRIBUCIÓN Y CINETICA DEL HIERRO
COMPARTIMIENTO
Hemoglobina
Mioglobina
Enzima Heme
Enzima no Heme
Depósito intracelular(ferritina)
Hierro lábil intracelular (H.Q
Transporte intercelular (transferrina)
50
HIERRO (gramos)
TOTAL (%)
2.7
0.2
0.008
< 0.0001
1.0
0.07
0.003
66
3
0.1
——
30
1
0.1
Hierro
en respuesta a la administración
de hierro. Cuando las concentraciones de hierro son altas disminuye la síntesis de receptores de
transferrina e incrementa la producción de ferritina. Por el contrario en casos de deficiencia de hierro, las células expresan un mayor número de receptores de
transferrina y disminuyen las concentraciones de ferritina para aumentar la captación y prevenir la
movilización de hierro a los depósitos. El aislamiento de genes para
el receptor de transferrina y ferritina humana ha permitido un mejor
conocimiento de las bases moleculares de su regulación.
2. Fisiología transferrina/hierro
La suma de todos los sitios de
fijación de hierro a la transferrina
constituye la capacidad total de
unión de hierro al plasma. Normalmente cerca de una tercera parte
de la transferrina unida al hierro se
saturan. Por tanto con excepción
de lo que ocurre en casos de sobrecarga de hierro en los que todos los sitios de fijación de la transferrina están ocupados, en la circulación prácticamente no hay hierro no fijado a transferrina. La distribución plasmática y tisular del
hierro se puede investigar utilizando marcadores radioactivos (13).
El sujeto recibe transferrina autóloga marcada con hierro radioactivo que puede ser monitoreado y las muestras de sangre se
pueden analizar en ciertos intervalos de tiempo para determinar
la velocidad de pérdida de marcador radioactivo. Los diversos estudios ferro cinéticos indican que
la vida media normal del hierro en
la circulación es cercana a los 75
minutos (14) La cantidad absoluta de hierro liberado de la transferrina por unidad de tiempo corresponde al volumen de recambio
plasmático de hierro.
Los estudios con trazadores
radioactivos indican que por lo
menos 8% del hierro unido a la
transferrina circulante es liberado
a la médula ósea e incorporado
en los eritrocitos recién formados.
Otros sitios importantes de liberación de hierro son: hígado el cual
es un depósito primario para el
hierro y el bazo. El hierro hepático se encuentra tanto en las células reticuloendoteliales como en
los hepatocitos. Las células del
SRE toman hierro principalmente
por fagocitosis y por ruptura de
células rojas viejas y estas células extraen el hierro de hem y vuelven a la circulación unidas a la
transferrina. Los hepatocitos captan el hierro por dos vías diferen-
51
Hierro
tes: la primera por endocitosis de
transferrina mediada por receptor
y adicionalmente pueden captar
hierro iónico por un proceso independiente de la transferrina(15).
2.1. Ferritina
Esta proteína es un importante
depósito soluble de hierro dentro de la célula (16) La estructura
puede considerarse como una
concha de apoproteína constituida por 24 unidades de dos clases: H (heavy) y L (Light). La
subunidad L contiene 174 aminoácidos y la subunidad H tiene
182 aminoácidos.La ferritina en
tejidos humanos tiene las dos
subunidades en diferentes porcentajes. Las isoferritinas ricas en
subunidades H son más ácidas y
se localizan en corazón, células
rojas, linfocitos y monocitos. Las
isoferritinas ricas en subunidades
L son más básicas y predominan
en hígado, bazo, placenta y
granulocitos.
La subunidad de ferritina tiene
cinco hélices y una larga estructura interhelicoidal. Dicha estructura y el residuo N-terminal se encuentran en el exterior de la proteína y con un C-terminal dentro
de la concha. Las dos cadenas H
y L tienen igual conformación (17).
52
La función más importante de la
ferritina es como depósito intracelular de hierro que puede ser utilizado para la síntesis de proteínas
y enzimas que contienen hierro.
El proceso involucra la unión inicial a sitios dentro de los canales
de estas proteínas seguida de entrada a la proteína y formación de
un depósito de hierro.
Cuando pequeños núcleos de
hierro se han reducido se produce
una oxidación directamente en la
superficie del depósito de hierro
(17) Se han observado diferencias
en la velocidad de recaptación de
hierro con proporciones variables
de las subunidades H y L con isoferritinas ricas en H con alta velocidad de recaptación de hierro (18).
Con la disponibilidad de ferritinas recombinantes, se ha demostrado que la recaptación de hierro
es función de la subunidad H; sin
embargo las cadenas H y L tienen
propiedades que participan en la
captación de hierro, las subunidades H promueven la oxidación del
Fe y las subunidades L estimulan
la nucleación (19).
Parece que las ferritinas ricas en
subunidades L como las que están en hígado o bazo juegan papel importante en los depósitos de
Hierro
proteínas. Además hay evidencias
que la sobrecarga de hierro causa incremento en el porcentaje de
subunidades L y la deficiencia de
hierro incremento en la proporción
de subunidades H.
Se han encontrado isoferritinas
ricas en H en células con grandes requerimientos de hierro para
síntesis hem como las células
rojas nucleadas o células del
músculo cardíaco, pero también
tienen funciones que no tienen
relación con fijación del hierro. La
capacidad de isoferritinas ricas
en H para inhibir hematopoyesis
se ha investigado extensamente
(20). Posiblemente estas funciones están relacionadas con interferencia en la captación de hierro por las células.
Pequeñas cantidades de ferritina
circulante y su concentración plasmática se relacionan con los niveles de hierro depositados en el organismo(21) Esta proteína circulante curiosamente es rica en subunidades L, tiene poco hierro y contiene moléculas glicosiladas. Lo
anterior puede indicar que algunas
de estas ferritinas son secretadas
más no liberadas por células muertas o tejido lesionado, aunque no
hay evidencia de un gen específico que regule dicha secreción.
2.2. Ferrocinética y médula ósea
Debido al papel tan importante
de la médula ósea en el aclaramiento del hierro marcado de la
circulación, la farmacocinética
permite observar su actividad eritropoyética. Aquellos factores que
aumentan la producción de eritrocitos incrementan el recambio
plasmático de hierro (PIT) Enfermedades del tipo anemias hemolíticas como la esferocitosis hereditaria y la de células peludas inducen rápida liberación de hierro
a la médula ósea. Por el contrario
trastornos relacionados con reducción en la producción de células rojas prolongan el PIT.
Cuando los eritrocitos se producen y liberan en la circulación en
forma normal la eritropoyesis se
conoce como “efectiva” Sin embargo pacientes con ciertas anemias hemolíticas las células rojas
nacientes consideradas anormales son destruidas antes que salgan de la cavidad medular. En
estas condiciones la eritropoyesis
es ineficaz lo cual significa que los
precursores eritropoyéticos han
fallado en su objetivo primario
como es la liberación de eritrocitos intactos a la circulación. El
perfil ferrocinético en tales casos
muestra una rápida remoción de
53
Hierro
hierro de la transferrina con una
entrada demorada del marcador
en el pool de hemoglobina de células rojas circulantes.
La beta-talasemia es ejemplo importante de esta clase de anemia
hemolítica con eritropoyesis ineficaz. En esta enfermedad la alteración de la eritropoyesis se relaciona con aumento marcado del PIT.
unirse a proteínas de bajo peso
molecular o aminoácidos, nucleótidos, ciertos azúcares y grupos
sulfhidrilos. La reincorporación
del hierro a la circulación requiere
de una reoxidación, proceso en el
que participan enzimas llamadas
ferroxidasas 1 y 2 que contienen
cobre. Por lo anterior la deficiencia de cobre efectos como disminución de hierro plasmático y anemia por deficiencia de hierro.
2.3. Captación celular del hierro
Todos los tejidos y células tienen
receptor específico para la transferrina que se expresa en la superficie celular regulando la captación
de hierro de acuerdo a las necesidades. La mayor concentración
de receptores se localiza en los
eritroblastos en los cuales el hierro es captado por las mitocondrias y es incluido en las moléculas de protoporfirina durante la síntesis del grupo hemo. A medida
que madura el glóbulo rojo el número de receptores disminuye debido a que las necesidades de hierro para la síntesis de hemoglobina son cada vez menores.
54
El Hem grupo prostético de numerosas proteínas que contienen
hierro, se sintetiza en las mitocondrias a partir del hierro ferroso y
de la protoporfirina IX. El hierro de
la ferritina también puede ser utilizado para la síntesis de Hem. La
disponibilidad de hierro regula la
síntesis de Hem y de hemoproteinas en la mitocondria, ya que estas son necesarias para el transporte y depósito de O2 en la hemoglobina y mioglobina, transporte de electrones (citocromos) y diferentes reacciones de oxidación
(citocromo-oxidasas, citocromo
P450).
2.4. Papel del hierro intracelular
2.5. Captación de hierro no unido a
transferrina
A nivel intracelular el hierro al estado ferroso es liberado de la
transferían formando complejos al
A pesar que existen evidencias
que el ciclo de la transferrina es
importante para la captación de
Hierro
hierro por el eritron (22) hay tejidos que pueden tomar hierro por
mecanismos alternativos. Algunos
pacientes y especies mutantes tienen poca o carecen de transferrina circulante (23) A pesar del desarrollo de anemia hipocrómica,
microcítica, los tejidos no eritroides son aparentemente normales.
Cuando las células rojas presentan deficiencia de hierro, los niveles de hierro sérico (hierro no unido a transferrina) están elevados
y el exceso de hierro es depositado en el hígado. Según Ponka y
Schulman (22)las células no eri-
troides dependen menos de la
transferrina debido a que sus modestas necesidades de hierro pueden ser contrarestadas por el recambio de ferritina endógena y de
hierro hem. Las células rojas son
más vulnerables debido a la mayor utilización de hierro para formar hemoglobina (Ponka) El ciclo
de la transferrina puede ser utilizado para incrementar la captación de hierro por tejidos de gran
demanda de este elemento.
La sobrecarga de hierro produce saturación total de transferri-
CÉLULAS GERMINATIVAS HEMATOPOYÉTICAS
Célula embrionaria pluripotente
CFU - GEMM
BFU - E
CFU - GM
Célula embrionaria linfoide
CFU - Eo CFU - Baso CFU - Meg
CFU - E Neutrófilo Monocito Eosinófilo
Basófilo
Célula T
Célula B
Plaqueta
Eritrocito
Figura 5. Esquema de la maduración de las células germinativas hematopoyeticas (Christensen RD Ped in Review 1991;244:12)
55
Hierro
na y de hierro circulante no unido a transferrina de bajo peso
molecular(24) Este hierro está ligeramente unido a albúmina, citrato, aminoácidos y azucares y
se comporta en forma diferente
del hierro unido a transferrina.
Tejidos no hematopoyéticos especialmente el hígado, órganos
endocrinos, riñones y corazón
captan preferencialmente este
hierro.
Hierro marcado con o sin capacidad de fijación a transferrina administrado en animales presenta
patrones de distribución diferentes (25) En animales normales los
tejidos hematopoyéticos son los
primeros sitios de captación.
Cuando los sitios de transferrina libre no existen, la mayoría del
hierro se deposita en hígado y
páncreas lo cual indica que estos
órganos son utilizados como reservorios en casos de sobrecarga de hierro. Esta forma de distribución es similar a la que se observa en la hemocromatosis idiopática. Estas observaciones respaldan la idea de que las vías de
la transferrina son importantes
para llenar las necesidades del eritrocito, pero no son esenciales
para la captación de hierro por
todos los tejidos.
56
Kaplan y cols (26) investigaron
la incorporación del hierro del citrato FeNH 4 observando que la
captación independiente de transferrina aumenta en proporción directa con la concentración de este
compuesto en forma similar a la
captación hepática de hierro no
unido a transferrina en pacientes
con saturación de transferrina. Los
autores piensan que se trata de
una vía de protección alternativa
que permite remover el metal tóxico de la circulación.
Randell y cols 27) han descrito captación similar en células
HepG2 y demuestran que esto
es reversible por adición de
compuestos quelantes. Inman y
Wessling y Resnick (15)describen un mecanismo de captación de hierro no unido a transferrina en células eritroleucémicas con características diferentes. En ausencia de transferrina
férrica la captación de hierro por
células K562 es muy sensible al
tratamiento con tripsina lo que
sugiere que se requiere de una
proteína acarreadora. Medios
con altas concentraciones de
hierro no aumentan la captación
celular del metal. Según Pollack (28) este transporte puede
ser acompañado por el mismo
mecanismo responsable del
Hierro
paso de hierro al exterior de los
endosomas en el citoplasma.
Estos dos procesos cumplen la
misma función.
El transporte de hierro endosomal se puede orientar a transportar hierro de un compartimiento
extracelular endositosado dentro
del citoplasma. Este tipo de
transporte puede observarse en
la superficie celular previamente a la endocitosis mediada por
receptor con capacidad para
transportar hierro en cantidad
moderada. Esta actividad no
está restringida a células eritroides. De acuerdo con los estudios de Hamazaki y Glass (29)
los linfocitos periféricos humanos PHA-estimulados poseen
mecanismos similares para la
captación de hierro no dependiente de transferrina.
3. Eliminacion del hierro
No existe un mecanismo específico para la eliminación del hierro. Se pierden pequeñas cantidades por la exfoliación de las células de la mucosa intestinal, en las
heces, y se pierden cantidades
muy limitadas en bilis, orina y sudor. Estas pérdidas pueden no ser
superiores a 1 miligramo de hierro por día.
Debido a que la capacidad del
organismo para eliminar el hierro
es muy limitada, el mayor porcentaje de eliminación se produce por
descamación de células que contienen hierro en la mucosa gastrointestinal y en la epidermis. Durante el embarazo se presenta una
situación especial ya que en este
periodo la madre cede al feto y a
los tejidos placentarios el hierro
necesario para su desarrollo normal (30).
También hay pérdida importante
de hierro por sangrado durante el
parto y durante la lactancia. Se
considera que 300 mg son los requerimientos del feto durante los
nueve meses, la placenta y el cordón umbilical 100 mg. Durante el
parto se pierden 100 mg y durante
seis meses de lactancia 100 mg se
pierden también 100 mg de hierro.
Lo anterior suma 600 mg como
pérdida total de hierro durante el
embarazo que requiere de tratamiento especifico para no generar
deficiencia de dicho elemento (30)
Bothwell y Cols han revisado estudios muy extensos utilizando
marcadores de hierro con 55Fe
(31) En hombres blancos americanos, surafricanos de origen indio y mestizos venezolanos el promedio diario de eliminación de
hierro varia solo entre 0.95 y 1.02
57
Hierro
mg. La pérdida estimada de piel,
gastrointestinal y pérdidas urinarias son de 0.2, 0.3, 0.6 y 0.1 mg
respectivamente y la suma de estos componentes individuales es
similar a la pérdida total estimada
por marcadores del hierro corporal total. En mujeres premenopáusicas la pérdida es cercana a 1.6
mg/día y esta coincide con los resultados de dos amplios estudios
en los que se demuestra que la
pérdida promedio mensual de
sangre es aproximadamente de
0.5-0.6 mg/día (31).
El hierro de depósito en el organismo sufre solo muy pequeños
cambios en su eliminación. En sujetos con deficiencia de hierro se
eliminan entre 0.5 mg/día y en sujetos con sobrecarga se pierden 1.5
mg/día. En infantes y jóvenes se han
realizado pocos estudios, pero Bothwell y cols que la pérdida de hierro gastrointestinal puede ser mayor que en el adulto. Otros factores
importantes de la pérdida de hierro
son: la donación de sangre, infecciones parasitarias y las microhemorragias producidas por medicamentos como los AINE (31).
4. Hierro y sistema hematopoyetico
Las células sanguíneas del adulto se forman con excepción de los
58
linfocitos, en la médula ósea. Durante el ciclo fetal la producción
celular se inicia en el saco vitelino
y posteriormente en el hígado y el
bazo. Al quinto mes de gestación
se inicia la hematopoyesis en la
médula ósea que van a reemplazar a las células mencionadas. Al
nacimiento la hematopoyesis esplénica y hepática desaparecen,
pero puede reaparecer durante
los primeros años de vida cuando hay aumento en la demanda
de células sanguíneas. Al nacer el
tejido hematopoyético ocupa casi
todo el tejido óseo y este disminuye gradualmente hasta que en
el adulto normal se distribuye solo
en huesos planos como son las
vértebras, esternón, costillas y
pelvis.
La función más importante de la
médula ósea es la producción de
células sanguíneas diferenciadas
que son derivadas de células troncales multipotenciales con capacidad de renovación y con capacidad de diferenciación. Dicha capacidad facilita la producción de
células unipotenciales y originan
líneas celulares: eritropoyéticas,
granulopoyéticas y trombopoyéticas. Las células unipotenciales
están en una etapa activa del ciclo celular con capacidad de autorenovación y proliferación por
Hierro
tiempo prolongado. Estas células
necesitan estímulo humoral de
ciertas sustancias con capacidad
hematopoyética. La sustancia
más conocida es la eritropoyetina
que es sintetizada por el riñón en
respuesta a la hipoxemia y que estimula la producción de eritrocitos.
Se sabe también de la existencia
de otras sustancias como la leucopoyetinas y trombopoyetinas.
Las enfermedades que comprometen a la médula ósea alterando
la producción normal de células
sanguíneas, se pueden relacionar
con falla primaria de las células
troncales, sustitución de tejido
medular por tejido anormal o con
alteración de factores estimulantes.
Como se sabe la producción de
eritrocitos es estimulada por la eritropoyetina. El proceso de maduración de los precursores de la línea roja en la médula ósea se caracteriza por la producción progresiva de hemoglobina en el interior
de las células y por condensación
del núcleo hasta su estrusión que
se produce en el tiempo inmediatamente anterior a que el eritrocito se libere a la circulación.
La hemoglobina se sintetiza durante el proceso de maduración
PAPEL REGULADOR DEL RIÑON EN LA ERITROPOYESIS
Célula mader
CFU GERM.M
BFU - E
CFU - B
Proeritroblasto
E. Basófilo
E. Policromatófilo
E. Ortocrómico
Reticulocito
Eritrocito
EPO
O2
MO: médula ósea
EPO: eritropoyetina
Figura 6. Regulación renal de la eritropoyesis
59
Hierro
de los eritrocitos y para su formación es fundamental la disponibilidad de hierro que es componente importante de la molécula. El
hierro es entregado a las células
precursoras por la proteína específica de transporte como es la
transferrina e insertado en el anillo de la porfirina para formar el
grupo heme. Como ya se señaló
el hierro no utilizado para la síntesis de hemoglobina se almacena
como depósito acoplado a la proteína de almacenamiento que es
la ferritina.
Para cumplir con la función de
transporte de oxígeno a los tejidos,
la hemoglobina debe combinarse
en forma reversible con este captándolo a nivel pulmonar y liberándolo a los tejidos. La afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno puede cambiar lo cual se relaciona con
mayor o menos facilidad para entregarlo a los tejidos.
La membrana del eritrocito es
igual a la de otras células pero se
diferencia en su gran capacidad
para el intercambio de gases y
capacidad de deformación que le
facilita el paso a través de los capilares. En la membrana del eritrocito se expresan sus antígenos
de los cuales se han identificado
más de 100, pero los más impor-
60
tantes en la práctica son los del
sistema ABO y Rh.
La ausencia del sistema ABO
en un individuo determina la presencia del anticuerpo correspondiente en plasma (anti-A o antiB) lo que se considera de interés crítico en una transfusión
sanguínea. El desarrollo de anticuerpos para los otros sistemas
se produce solamente cuando
alguien que carece del antígeno
se expone a eritrocitos que lo
contienen. Lo anterior permite
explicar la enfermedad hemolítica del recién nacido cuya madre
se sensibiliza a antígenos presentes en el feto de los cuales
ella carece. Estos anticuerpos
pueden cruzar la placenta y destruir los eritrocitos fetales.
La deficiencia de diferentes elementos de la dieta como el hierro, vitamina B12, ácido fólico y
proteínas pueden causar disminución de la producción de eritrocitos, lo cual implica reducción de
su número en sangre periférica.
Debido a que la deficiencia de hierro o los trastornos en su utilización son las causas más frecuentes de anemia es importante conocer muy bien su metabolismo.
El hierro es un elemento esencial de la molécula de hemoglobi-
Hierro
na por tanto cualquier disminución
del aporte por debajo de los requerimientos mínimos puede causar reducción en la síntesis de hemoglobina. La mayor concentración de hierro en el organismo se
localiza en la hemoglobina o almacenado como ferritina o hemosiderina en el sistema retículo-endotelial (SER). El balance de hierro está determinado por la cantidad absorbida, por los requerimientos y las pérdidas.
El hierro tiene importantes funciones en diferentes procesos celulares y sistémicos relacionados
con:
1. Transporte y liberación de O2 a
los tejidos como elemento
esencial de la hemoglobina del
eritrocito.
2. Síntesis de hemoproteinas
como mioglobina molecular relacionadas con funciones específicas de depósitos.
3. Regulación de la síntesis mitocondrial del hem.
4. Utilización celular de O2 como
componente de citocromos y
oxidasas mitocondriales como
el citocromo P450, citocromooxidasa, catalasas, peroxidasas.
5. Regulación de diferentes funciones metabólicas formando
parte de flavoproteinas con hierro no hem, como oxidasas,
deshidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, y NADH
deshidrogenasa. También
como componente de la ribonucleótido reductasa lo cual explica la importancia del hierro
en la síntesis de ácidos nucleicos.
Si la deficiencia de hierro es severa afecta en primer lugar la producción de glóbulos rojos con el
desarrollo de una anemia con características propias, la anemia ferropénica. Esta patología carencial
determina la iniciación de terapia
férrica y su corrección.
Si la anemia inicial no se corrige
y se mantiene la pérdida de hierro en el tiempo, se alteran las
otras funciones celulares enzimáticos y metabólicas del metal y por
tanto el impacto en la salud es
más grave que la misma anemia.
La carencia crónica de hierro afecta el metabolismo muscular, independientemente de la hipoxia tisular por la anemia y produce importantes alteraciones en SNC. Si
la deficiencia de hierro se presenta en los niños con el tiempo pueden ocurrir trastornos cognoscitivos, del aprendizaje, alteraciones
de la memoria, problemas con-
61
Hierro
ductuales y de comportamiento.
Adicionalmente se pueden presentar síntomas neurológicos,
como cefaleas, irritabilidad y alteraciones en el metabolismo de las
catecolaminas y funciones dopaminérgicas en SNC. Otros problemas relacionados con la deficiencia crónica de hierro comprometen al tejido epitelial con la producción de koiloniquia, estomatitis
angular y atrofia papilar de la lengua.
En casos de deficiencia de hierro se altera también la regulación
de la temperatura corporal y la
producción de calor, problemas
relacionados posiblemente con
trastorno del metabolismo hormonal tiroideo en especial con la
triiodotironina. Por tanto disminuye la capacidad de trabajo y ello
se acompaña de debilidad y fatiga. Estos fenómenos se han relacionado con enzimas mitocondriales dependientes de hierro
como son ciertas deshidrogenadas y otras que afectan funciones
mitocondriales que son Fe-dependientes.
4.1. Eritropoyesis
Es el proceso de formación de
los eritrocitos (Figuras 5 y 6) a partir de las células madre, llamadas
62
también pluripotentes debido a su
capacidad para producir todas las
células de la sangre. Algunas de
estas se diferencian hacia la primera célula de la línea eritroide
que es la BFU-E y posteriormente
la CFU-E células que se identifican en cultivos celulares debido
a sus características de crecimiento. La BFU-E forma grandes colonias de eritrocitos maduros después de 2-4 semanas de cultivo;
la CFU-E produce pequeñas colonias a los 7 días de cultivo in vitro. Una vez madura la CFU se forma el proeritroblasto que es primer precursor que se reconoce
morfológicamente en la médula
ósea. En las siguientes divisiones
aparecen precursores más pequeños con núcleos progresivamente más pequeños, de cromatina
más condensada y con mayor
cantidad de hemoglobina en el
citoplasma, razón por la que su
apariencia es cada vez más rosada. Estas células se denominan
eritroblasto básofilo, eritroblasto
policromatófilo y eritroblasto ortocromático.
Cuando se pierde el núcleo recibe el nombre de reticulocito.
Esta célula no se divide pero se
caracteriza por la presencia de poliribosomas y mitocondrias para
continuar con la síntesis de hemo-
Hierro
globina. El reticulocito permanece 1-2 días en la médula y durante 1 a 2 días circula en la sangre
hasta convertirse en eritrocito
maduro; la vida media del eritrocito es de 120 días.
La sustancia más importante en
la regulación de la eritropoyesis es
la eritropoyetina (EPO) una glucoproteína acídica formada por 166
residuos de aminoácidos y cuyo
peso molecular es de 34.000 Da.
El ácido sialico es un componente importante en sus efectos biológicos y su pérdida trae como resultado pérdida importante de su
actividad. En cuanto al origen la
EPO aparece inicialmente en el
saco vitelino alrededor de los 14
días de gestación con la producción de eritrocitos macrocíticos
nucleados. La eritropoyesis fetal
típica se inicia fundamentalmente
en el hígado y luego en el bazo
entre las 6 y 8 semanas de gestación.
Con excepción de lo que ocurre
en el saco vitelino la eritropoyesis
fetal, está principalmente bajo control de la EPO durante la segunda
mitad de la gestación. Las concentraciones de la EPO aumentan
progresivamente durante el tercer
trimestre en forma regulada; este
incremento de la EPO coincide con
el aumento del hematocrito necesario para atender las demandas
crecientes de oxígeno del feto en
desarrollo, dado el medio intrauterino relativamente hipóxico.
El mecanismo de producción y
regulador de la EPO probablemente se localiza a nivel hepático
y renal; se ha sugerido que la circulación fetal puede influir en el
sitio de producción de la EPO. El
estímulo para la producción de
EPO se relaciona con disminución
de la tensión de oxígeno en el tejido renal. En el feto la sangre oxigenada de la placenta llega a través de la vena umbilical y pasa en
alto porcentaje por el sistema venoso al corazón y a su vez este lo
envía al hígado, proceso que deja
a este último órgano en un medio
relativamente hipóxico, lo que permite que el sensor de oxígeno hepático participe la producción de
EPO.
En la fase final del tercer trimestre el conducto venoso se
estrecha y envía cantidades
cada vez más mayores de sangre oxigenada al hígado lo que
permitió concluir que la constricción del conducto venoso se correlaciona con el cambio del sitio de producción de la EPO de
hepática a renal.
63
Hierro
Las células del sistema retículo
endotelial también tienen capacidad de producir EPO y posiblemente sean responsables de la
mayor producción de EPO fetal.
La pobre participación del riñón en
la producción de EPO en el feto
se demostró en la sangre de fetos
con agenesia renal (síndrome de
Potter) en los que el hematocrito
y la concentración sérica de EPO
es normal.
Después del nacimiento, se suspende el flujo sanguíneo placentario por lo que se cierra el conducto
venoso y disminuye la irrigación
hepática quedando este órgano
solo con la arteria hepática y la
vena porta, mientras aumenta el
volumen y contenido de oxígeno
de la sangre a los riñones. Los llamados sensores de oxígeno del
riñón son más sensibles a la hipoxia que los del hígado, lo cual
convierte al riñón en sitio extrauterino más importante de la producción de EPO.
Se sugiere que el sensor de
oxígeno sería una proteína con
una fracción Hem sensible a los
cambios en la tensión de oxígeno a los cuales responderían las
células productoras de EPO. En
esta forma la EPO se considera
el enlace entre el sensor de oxí-
64
geno del riñón y los tejidos hematopoyéticos.
Posteriormente a su secreción, la
EPO se desplaza por la sangre a
su blanco el tejido hematopoyético. La EPO actúa especialmente
sobre la CFU-E, célula que posee
gran número de receptores para
ella. Sin EPO la CFU-E sufre muerte celular o apoptosis, por el contrario si hay EPO esta se fija a las
células progenitoras o germinativas
eritroides primitivas (CFU-E) y a las
germinativas eritroides maduras
estimula su proliferación y su diferenciación a proeritroblastos.
Otros factores que influyen en
la eritropoyesis son:
• Hierro, vitaminas (B12, fólico,
vitamina C, piridoxina o B6)
• IL-3 (interleuquina-3)
• GM-CSF (factor estimulante de
colonias de granulocitos)
• Tiroxina y andrógenos
De acuerdo con el orden de madurez en la eritropoyesis hay participación de tres progenitores
eritroides:
BFU-E primitiva: con gran capacidad proliferativa que dependería de la cantidad de EPO disponible (P Gallangher y col) Sin em-
Hierro
bargo aún no se conoce la cantidad de EPO que requiere la BFUE primitiva en vivo, ya que ni la hipoxia ni la hipertransfusión alteran
su crecimiento.
BFU-E madura: su maduración
y diferenciación disminuyen su capacidad proliferativa y aumentan
su capacidad proliferativa?
BFU-E: no posee gran capacidad proliferativa y tiene obligatoriamente necesidad de EPO. Después de una o dos divisiones se
convierte en pronormoblasto que
se consideran eritrocitos primitivos reconocibles.
La diferenciación de las células germinativas eritroides a partir del estadio primitivo hasta alcanzar el estado de células progenitoras maduras se caracteriza por disminución en la necesidad de factores promotores de
maduración eritroide y por la dependencia de la EPO para la maduración. La acción de la EPO en
la célula germinativa eritroide
madura es mediada por la unión
con receptores específicos de la
superficie celular.
Se afirma que no existen reservas preformadas de EPO; estudios respecto a la regulación del
gen de EPO han demostrado aumento importante en el RNA mensajero de EPO (RNAm) posterior
a la exposición a hipoxia.
La lentitud en el cambio de la
producción de EPO hepática a renal puede desempeñar papel importante en la patogenia de la anemia del prematuro, debido a que
disminuye la capacidad de respuesta de los sensores de oxígeno hepático a la hipoxia. Los sensores de oxígeno renales inmaduros, también pueden contribuir a
este tipo de anemia.
Otro factor que puede contribuir
a la anemia del prematuro son las
transfusiones durante las primeras
semanas de vida; en este procedimiento se reemplaza la hemoglobina fetal por la del adulto. La
hemoglobina del adulto cede el
oxígeno a los tejidos más fácilmente que la hemoglobina fetal ,
por lo que disminuye el estímulo
hipóxico para estimular la producción de EPO.
Algunos autores han demostrado que lactantes con concentraciones más altas de hemoglobina
adulta, presentabas cifras de EPO
más bajas que lactantes con el
mismo hematocrito pero concentraciones más altas de hemoglo-
65
Hierro
bina fetal. Existen importantes diferencias entre el periodo de vida
de los eritrocitos del neonato que
es de 70 días y el de los adultos
que es de 120 días, lo cual exige
estímulos mayores en la eritropoyesis.
Durante la maduración de los
eritroblastos aumenta la concentración de hemoglobina en el citoplasma. La hemoglobina se forma
por la unión de cuatro cadenas
globínicas a cuatro grupos hemo.
La síntesis del hemo se produce
principalmente en la mitocondria
y el grupo hemo es el resultado
de la combinación de la protoporfirina IX con el hierro. Como se
sabe el hierro necesario para la
síntesis de hemoglobina es transportado a los eritroblastos por la
transferrina que se une a receptores de membrana específicos.
El metabolismo del eritrocito se
dirige a mantener el equilibrio osmótico, por la elevada concentración de proteína intracelular representada por la hemoglobina y a
mantener el hierro del grupo hemo
en estado reducido (Fe++) ya que
al oxidarse (Fe+++) la hemoglobina pierde su capacidad para unir
el oxígeno. Por tanto el hierro es
un elemento esencial para la función de numerosas proteínas ce-
66
lulares involucradas en el transporte de oxígeno y en la transferencia de electrones.
Es un nutriente fundamental y su
deficiencia tiene un espectro muy
amplio de riesgos que incluyen
trastornos en el desarrollo físico,
alteraciones en el desarrollo cognoscitivo, alteraciones en el proceso de aprendizaje, disminución
en la actividad física y en la productividad laboral, alteraciones inmunológicas, incremento del riesgo de enfermedades infecciosas
y otras numerosas alteraciones(31) ; además es considerada
la causa más frecuente de anemia
nutricional en humanos. Por lo anterior el conocer las importantes
funciones del hierro ha llevado a
estimular el interés por el diagnóstico temprano de su deficiencia y
como prevenirla.
Referencias
1. Andrews NC, Bridge KR. Disorders of
iron metabolism and sideroblastic anemia. Nathan and Oski”s Hematology of
infancy and childhood 5a Ed Philadelphia: WB Saunders, 1998:423
2. Resfun AB, Schreiner BBI. Regulation of
iron balance by absorption and excretion . Scand J Gastroenterology
1984;19:867
3. Wick M, Pinggera W, Lehmann P. Iron metabolism, diagnosis and therapy of anemias 3a Ed New York: Springer, 1996.
Hierro
4. Fairbanks V, Klee G. Biochemical aspects Of hematology. Textbook of clinical chemistry. Tietz. Philadelphia WB
Saunders, 1986.
5. Crichton RR, Charloteaux-Wauters M.
Iron transport and storage. Eur J Biochem 1987;164:485
6. de Jong G, van Dijk JP, van Eijk HG.
The biology of transferrin Clin Chim
Acta 1990;190:1
7. He J, Furmansky P. Sequence specificity and transcriptional activation in the
binding of lactoferrin to DNA. Nature
1995;373:721
8. Human Gene Mapping II Cytogenet
Cell Genet 1991, Supplements
9. Osaki S , Johnson DA, Frieden E. The
mobilization of iron from the perfused
mammalian liver by a serum copper
enzyme ferroxidase. I J Biol Chem
1971;246:3018
10. Jandl JH, Katz JH. The plasma to cell
cycle of transferrin J Clin Invest
1963;42:314
11. Kawabata H, Germain R, Koffler H Phillip. Transferrin receptor 2 support cell
growth both in iron chelated cultured
cells and in vivo. J Biol Chem 2000;
275:16618
12. Cook JD, Skikne BS, Bines RD. Serum
transferring receptor. Annu Rev Med
1993;44:63
13. Paterson S, Armstrong NJ, Iacopetta
BJ, McArdle HJ, Morgan EH. Intravesicular pH and iron uptake by immature
erithroid cells. Journal of Cellular Physiology 1984; 120:225
14. Huff RL, Hennessey TG, Austin RE,
Garcia JF, Roberts BM, Lawrence JH.
Plasma and red cell iron turnover in
normal subjects and in patients having
various hematopoietic disorders. Journal of Clinical Investigation
1950;29:1041
15. Inman RS, Wessling-Resnick M. Cha-
racterization of transferring-independent iron transport in K562 cells. Unique properties provide evidence for
multiple pathways of iron uptake. J Biol
Chem 1993;268:8521
16. Worwood M. Ferritin. Blood Rev;4:259
17. Andrews SC, Arosio P, Bottke W. Structure, function and evolution of ferritins.
J Inorg Biochem 1992;47:161
18. Wagstaff M, Worwood M, Jacobs A.
Properties of human tissue isoferritins.
Biochem J 1978;173:969
19. Levi S, Yewdall SJ, Harrison PM. Evidence of H and L chains have cooperative roles in the iron uptake mechanisms of human ferritin Biochem J
1992;288:591
20. Broxmeyer HE. H-Ferritin: a regularity
cytokine that down-modulates cell
proliferation. J Lab Clin Med
1992;120:367
21. Worwood M. Serum ferritin. Clin Sci
1986;70:215
22. Ponka P, Schulman HM. Regulation of
heme biosynthesis:distinct features in
erythroid cells. Stem Cells 11 (supplement 1) 24-35
23. Heilmeyer L. Atransferrinemias. Acta
Haematologica 1966;36-40
24. Hershko C, Graham G, Bates G, Rachmilewitz E. Non specific serum iron
in thalassemia: an abnormal serum
iron fraction of potential toxicity Br J
Haematol 1978;40:255
25. Craven CM, Alexander J, Eldridge M,
Kushner JP, Bernstein S, Kaplan J. Tissue distribution and clearance kinetics
of non-transferrin-bound iron in the
hypotransferrinemic mouse: a rodent
model for hemochromatosis. Proceedings of the National Academy of Sciences 1987;84:3457
26. Kaplan J, Jordan I, Sturrock A. Regulation of the transferring-independent
iron transport system in cultured cells
67
Hierro
J Biol Chemistry 1991;266:2997
27. Randell EW, Parkes JG, Olivieri NF,
Templeton DM. Uptake of non-tranferrin bound iron by both reductive and
non-reductive processes is modulated
by intracellular iron. J Biol Chemistry
1994;269:16046
28. Pollack S Receptor mediated iron uptake
and intracellular iron transport. American
Journal of Hematology 1992;39:113
29. Hamazaki S, Glass J. Non-tranferrin dependent 59Fe uptake in phytohemagglutinin stimulated human peripheral lymphocytes.
Experimental Hematology 1992;20:436
30. Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch CA Iron metabolism in man : Blackwell
Scientific Publications 1979.
31. Viteri E F Prevention of Iron Deficiency The
National Academies Press 1998; 45-102
68
Monografías y Revisiones
1. Forrellat Barrios M, Gautier du Defaix
H, Fernández N Metabolismo del Hierro. Rev Cubana Hematol Inmunol
Hemoter 2000; 16(3): 149-60
2. Worwood Mark. Regulation of iron metabolism. Annales Nestlé 1995; 53:3039
3. Malgor LA, Valsecia ME. Farmacología de las anemias carenciales. Cápitulo 2 pags 26-31
4. El médico interactivo. Diario electrónico de la sanidad No 892 Enero 2003
5. Rojas Escalante E, Luchtenberg G,
Sola H. Eritropoyetina Recombinante: Actualización. Rev Hospital Mat.
Inf Ramón Sarda 1996 No2
Hierro
Diego Rincón
Resumen
E
l hierro es considerado un
metal esencial no solo
para el crecimiento normal, sino también para el desarrollo mental y motor normal del individuo. Siendo tan crucial, su deficiencia es padecida por una gran
proporción de la población mundial y además gran parte de ella
se acompaña de anemia. Ante
este cuadro, el hierro juega un
papel de capital importancia en un
órgano esencial como es el cerebro, ya que en este órgano es donde el hierro alcanza su mayor concentración, alcanzándola en más
del 80% de los casos en la primera década de la vida. La concentración a nivel cerebral del hierro
no es homogénea, lo que indica
que existen áreas con una mayor
concentración como es la Sustancia Nigra y parte del Núcleo Estriado, y es allí donde podemos
correlacionar el porque su deficiencia se asocia con alteraciones
de diversos neurotransmisores
como son la Dopamina y la Noradrenalina; y todo esto repercutirá
en el deterioro de la función neurológica del individuo.
Hierro y función cerebral
El hierro en algunos aspectos ha
sido considerado como un metal
traza – requerido en muy pequeñas cantidades – pero indiscutiblemente es un elemento esencial,
crítico en la función de todas las
células; presente en un sinnúmero de sistemas moleculares, que
van desde servir como portador
de oxígeno y electrones; hasta catalizador en la oxigenación, hidroxilación y otros procesos vitales como en el desarrollo y la proliferación celular.(1)
El principal papel del hierro en
mamíferos es la de transportar
Oxígeno como parte del grupo
hemo que, a la vez es parte de una
proteína, la hemoglobina; además
el hierro es un elemento vital en la
acción enzimática, involucrando
allí al sistema de citocromos en la
mitocondria. Todo este tipo de reacciones químicas hacen que se
genere una serie de radicales li69
Hierro
bres tales como el O2 y el OH, radicales que pueden potencialmente ser nocivos en el daño de
los diferentes componentes celulares(2). Proceso que será explicado en el siguiente capítulo.
El Hierro es esencial no solo
para el crecimiento normal, sino
también para su desarrollo tanto
en la esfera motora como en la
mental, así como en la función
cognoscitiva(3).
El Hierro puede jugar un papel
importante en la función cerebral,
ya que el cerebro es un sitio muy
significativo de concentración del
metal en el cuerpo humano. En
ciertas regiones del cerebro, la
concentración puede ser incluso
más alta que en el hígado; v.gr.
21.3 mg/100 mg de peso fresco
comparada con 13.4 mg/100 mg
para el hígado (3).
Es tan importante este metal que
en los primeros años de vida, el
80% del total del metal que existe
en el adulto fue almacenado en su
cerebro durante la primera década de la vida (3).
El Hierro puede afectar potencialmente la función cerebral de
dos formas; la primera como evidencia del daño secundario a un
70
déficit del metal, y la segunda forma como evidencia de un daño
por sobrecarga del metal; de las
dos formas, la primera es la más
importante y la más común.
Se considera que la Deficiencia
de Hierro (DHi) es el problema nutricional más prevalente, ya que
cerca de 1.500 a 2.000 millones
de personas están afectadas por
el. Según la Organización Mundial
de la Salud (OMS), está deficiencia afecta cuando menos al 20 –
25% de todos los lactantes menores; al 43% de los niños hasta los
4 años y al 37% de los niños entre
los 5 – 12 años de edad,(WHO,
1992).
La DHi se puede producir de varias maneras; la primera, cuando
la absorción es insuficiente para
satisfacer las necesidades; la segunda, puede ser debida a una
ingesta inadecuada; la tercera,
una reducción de la biodisponibilidad del hierro en la dieta o un incremento en la necesidad o una
pérdida crónica de sangre; si la
DHi se prolonga, llevará a una anemia por deficiencia de hierro
(ADHi).
La anemia por deficiencia de
Hierro (ADHi) es un importante
problema de Salud Pública, por el
Hierro
impacto tanto en el desarrollo psicológico y físico, como en el comportamiento y rendimiento laboral.
Las personas más susceptibles a
desarrollar (ADHi) son los niños
lactantes, preescolares, adolescentes y las mujeres en edad fértil, sobre todo la mujer embarazada.
Para ampliar el concepto de la
anemia por deficiencia de hierro,
podemos definir como un déficit
de hierro corporal total al producido cuando los requerimientos de
hierro exceden el suministro fisiológico de este o por la pérdida del
mismo, lo que resultará en un balance negativo.
Se distinguen dos etapas en esta
deficiencia:
• Deficiencia Latente de Hierro:
Allí hay disminución de los depósitos de hierro; disminuye la
ferritina sérica; aumenta la concentración de protoporfirina eritrocítica; disminuye la saturación de transferrina y los valores de hemoglobina permanecen normales.
• Deficiencia Manifiesta de Hierro = Anemia:
Una vez agotados los depósitos de hierro, la producción de
hemoglobina y otros compues-
tos es limitada, se reduce la ferritina, aumenta la concentración de protorfirina eritrocítica;
se reduce la saturación de
transferrina, reduciéndose los
valores de hemoglobina.
La deficiencia latente de hierro
(DLH) es un problema que no solo
se presenta en los niños sino también en los adolescentes. Un estudio realizado en Japón, indica
que hasta el 71.8% de las jóvenes
en edad escolar presentan DLH
tres años después de su primera
menstruación, (Kagamimori y
cols., 1988). A nivel mundial, debido a la menstruación y al embarazo, más del 51% de las mujeres
en edad fértil, pueden no tener, o
tener muy bajas las reservas de
hierro. En las comunidades occidentales, el 71.8% de las mujeres
premenopáusicas no embarazadas tienen depleción de los depósitos de hierro y carecen de reservas, aunque solo un 2 a 3% de
ellas presenta anemia ferropénica
(1).
Varios síntomas observados
como cansancio, agotamiento,
nerviosismo, falta de energía,
poca capacidad de concentración, dificultad para encontrar las
palabras adecuadas, dolor de cabeza en las mañanas, disforia de-
71
Hierro
presiva, labilidad psicológica, disminución de la eficiencia, pérdida
del apetito, aumento de la susceptibilidad a la infección y falta de
memoria, suelen relacionarse con
la anemia. Se supone, que estos
síntomas son producidos por una
menor capacidad de los eritrocitos para transportar oxígeno, pero
allí el hierro por sí solo tiene un
impacto importante en el cerebro,
y por consiguiente, en los problemas mentales, eso quiere decir,
que perfectamente todos estos
síntomas pueden presentarse aun
en pacientes que aunque tengan
deficiencia de hierro no se encuentran anémicos.
En 1984, Tucker y cols., realizaron un estudio en 69 estudiantes
diestros, midiendo niveles de hierro y ferritina séricos e investigaron la actividad del cerebro tanto
en estado de reposo como en actividad cognoscitiva. Los resultados fueron sorprendentes: tanto la
activación del hemisferio izquierdo como el rendimiento cognoscitivo dependieron del nivel de hierro; determinaron que entre menor fuera el nivel de ferritina más
débil era la activación no sólo del
hemisferio izquierdo sino de la región occipital de ambos hemisferios. Esto significa que si el nivel
de ferritina sérica es bajo, el he-
72
misferio dominante, en su totalidad, y los centros de memoria del
área óptica de ambos hemisferios
se activan en menor grado. Estos
centros, como el área de lenguaje visual y la de lenguaje sensorial
del hemisferio izquierdo son esenciales para la memoria, allí es evidente que la deficiencia de hierro
puede llevar a un deterioro de la
misma (1).
Se observo también una correlación entre el nivel de hierro y la
actividad cognoscitiva, sobre todo
en la fluidez de lenguaje, medida
por la capacidad del individuo de
crear palabras que comenzaran y
terminaran por letras específicas,
cuando los niveles de hierro sean
bajos se observara un menor grado de activación de las áreas del
lenguaje de los hemisferios dominantes.
Las bases biológicas del compromiso comportamental y del desarrollo cognoscitivo en infantes
con DHi puede incluir las siguientes posibilidades:
• El hierro desempeña una función importante en los sistemas
dopaminérgicos, y su deficiencia puede acarrear anormalidades en el metabolismo del neurotransmisor.
Hierro
• En segundo lugar, el nivel de
hierro influye en la mielinización
de las terminaciones nerviosas.
• Su deficiencia puede llevar a alteraciones en el metabolismo
energético cerebral.
Youdim en 1989, demostró que
el intercambio de hierro a nivel
cerebral es muy lento y la capacidad del cerebro para almacenar
hierro es significativamente menor
que la del hígado; sin embargo,
el cerebro tiene una mayor tendencia que el hígado a retener el
hierro y así evitar su depleción.
El aumento de hierro después
de una suplementación de este
mineral es mucho más rápido a
nivel hepático que a nivel cerebral
y el hígado además presenta los
niveles de hierro más altos. La lentitud de los cambios de los niveles de hierro a nivel cerebral son
debidos al proceso por el cual el
hierro atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE); ya que esta
barrera sólo permite la captación
del suplemento de hierro en caso
de deficiencia.
En el cerebro existe un sistema
utilizado para la adquisición de
hierro, desde el “complejo” del
plasma (receptor de transferrina
(Tf), mecanismo que sirve para la
dispersión o movilización del hierro, así como de un mecanismo
para el almacenamiento de hierro
específico de la célula (Isoformas
H y L de ferritina), las cuales están heterogéneamente distribuidas y no todas las regiones del
cerebro son igualmente sensibles
a una alteración en el estado de
hierro corporal. Estudios en la deficiencia de hierro postnatal involucrando las isoformas de ferritina (H:L) en el cerebro de cerdos
y de roedores revelaron un dramático efecto en la DHi sobre la expresión de estas dos subunidades
de la molécula de ferritina (4,26).
Los cambios en la expresión de la
proteína parecen estar reguladas
por el Sistema del Elemento de
Respuesta al Hierro – Proteína Reguladora del Hierro (IRE –IRP), el
cual parece ser el “complejo” funcional de hierro en cada célula
(5,6).
La BHE provee de un efectivo
punto de regulación para la movilización del hierro desde el “complejo” plasmático al líquido cefalorraquídeo,; el papel del líquido
cefalorraquídeo no está bien entendido; los niveles de hierro se
han descrito que son muy altos en
este líquido en cerebros perinatales, y en individuos mayores se
sugiere que el rango de concen-
73
Hierro
tración está entre 15 y 25 mg/L en
humanos; dichas concentraciones son 5 a 10 veces más bajas
que las concentraciones correspondientes al plasma; mientras
que los plexos coroideos son también una fuente de movimiento de
hierro dentro y fuera del cerebro.
No todas las regiones cerebrales contienen la misma concentración de hierro, con relación a la
que se presenta en los ganglios
basales, sustancia nigra, y núcleo
cerebelar profundo, los cuales son
particularmente ricos en hierro.
Las más altas concentraciones se
encuentran en el globus pallidus,
núcleo caudado, putamen y sustancia nigra.
Estas áreas del cerebro que son
ricas en hierro en la rata adulta no
lo fueron en los primeros 60 días
de vida; lo mismo sucede en el
cerebro del humano, donde por
ejemplo, la sustancia nigra no es
rica en hierro sino hasta que alcanza una edad de 12 a 15 años
(4).
La concentración de hierro es
muy alta en el cerebro al nacer,
disminuye gradualmente y comienza a incrementar sus niveles
de manera coincidente con el inicio de la mielinización además de
74
observarse una expresión incrementada del RNAm del receptor
de transferrina.
El hierro que obtiene el cerebro
primariamente por la vía del receptor de transferrina (Tf) y de receptores expresados de Tf en las células
endoteliales de la microvasculatura cerebral, parecen tener un papel
regulador para los astrocitos adyacentes en la regulación del ingreso
a través de la BHE. (Figura 1).
La tasa de ingreso dl hierro se
afecta por el estado iónico del hierro; existe una tasa incrementada
cuando el estado del hierro es
bajo y una tasa disminuida cuando este es alto, además, este mecanismo de ingreso es altamente
selectivo y no refleja la permeabilidad total de la BHE.
Se ha observado una distribución heterogénea del hierro en el
cerebro, lo que puede muy bien
ser el resultado de una regulación
regional del ingreso y proceso de
redistribución que es dependiente de la distribución del receptor
de Tf y de dos nuevas proteínas
transportadoras de hierro; el transportador de metal divalente 1
(DMT1- cotransporte protón/hierro, el cual remueve el hierro de
los endosomas acidificados) y un
Hierro
Neurona
Astrocito
MTP
Microglia
Oligodendrocito
FrtR
Células
ependimales
Frt
MTP
DMT-1
TfR
DMT-1
Tf
BHE
LCR
Plexo
coroideo
Ventrículo
Figura 1. Papel de la barrera hematoencefálica (BHE) en el transporte de hierro dentro del cerebro. Diagrama adaptado de Beard, John. Iron deficiency alters brain development and functioning. J Nutr. 133:1468S-1472S, 2003. DMT-1: transportador de metal divalente 1; Tf: transferrina;
TfR: receptor de transferrina; MTP: proteína transportadora de metal o ferroportina; FrtR: Receptor de Ferritina; Frt: ferritina.
transportador de metaloproteína
1(MPT1/ferroportina/Ireg1, o exportador de hierro celular) (7). Dichas dos proteínas se piensa que
están involucradas o que son responsables del ingreso y salida del
hierro de la célula. La distribución
regional de la proteína del Tf y los
niveles de RNAm prestan soporte
al concepto que el volumen de
proteína del Tf cerebral es translocado a aquellas regiones donde las localizaciones del Tf y del
RNAm del Tf sean distintas.
Estudios en infantes humanos
de conducción nerviosa proveen
de alguna evidencia que el efecto
de la deficiencia de hierro sobre
el funcionamiento neuronal es irreversible. Dallman (8,9) demostró
dos décadas atrás que las ratas
jóvenes privadas del hierro en la
vida postnatal temprana tenían
significativamente menor (27%)
contenido de hierro cerebral total
que los controles de 28 días de
nacidos y que eran completamente resistentes a la restauración de
su complemento normal de hierro
cerebral, luego de una agresiva
administración en la dieta por 45
días, este concepto se mantuvo
por todo este tiempo, hasta que
75
Hierro
otros investigadores lograron demostrar que el cerebro es totalmente sensible a la depleción y
administración de hierro de la dieta y que además usa un sinnúmero de mecanismos para regular de
la manera más homeostática el flujo de hierro(10,11).
Muchos investigadores se han
esforzado en considerar la cuestión de los “períodos críticos” del
desarrollo que absolutamente requieren de un adecuado hierro nutritivo para un “normal” desarrollo; aunque el curso del desarrollo en la rata es más corto que en
el humano, en ambas, hay una secuencia en lo concerniente a la migración celular, mielinización significativa, diferenciación celular e
incremento en la expresión de
neuropéptidos; todo esto parece
ocurrir en humanos de los 3 a los
16 meses postparto y en las ratas
de los 7 a los 25 días postparto
(4). Las diferentes necesidades regionales para el hierro en el cerebro durante diferentes estados del
neurodesarrollo podrían dar a conocer una sensibilidad diferencial
de las regiones cerebrales a la depleción nutricional del hierro. Por
ejemplo, en estudios realizados en
roedores durante los períodos
medio y posterior de nacidos
(equivalentes a 6 – 12 meses en
76
el humano), fue muy significante
el descenso en el 25% en la corteza, estriado, y en el cerebro posterior al contenido de hierro con
un corto período de alimentación
con una dieta baja en hierro. En
contraste, fue solamente un descenso del 5% en el contenido de
hierro en el tálamo. Durante la deficiencia de hierro postdestete fue
comparable la declinación de un
20 – 30% en corteza, estriado, y
cerebelo, pero allí el tálamo también fue sensible a la deficiencia
de hierro en la dieta con un descenso del 20% en la concentración de hierro (10,11).
De manera importante, se debe
considerar que la restauración del
hierro cerebral con un agresivo ingreso de hierro en la dieta, da
como resultado una serie de anormalidades en el metabolismo de
la dopamina (DA) y en los comportamientos relacionados con
ella, v.gr: la sensibilidad de una región cerebral a la pérdida de hierro durante el desarrollo, el cual,
es similar al que está relacionado
a los requerimientos de hierro para
el desarrollo regional durante este
período; todo esto contrasta con
la percepción que el hierro cerebral es “resistente” a la depleción
de hierro, ya que experimentos
hechos por Pinero y cols. (12) de-
Hierro
mostraron claramente que en los
roedores, los tratamientos dietarios pueden disminuir el hierro cerebral en 10 días y volver a llenarse en 14 días, por supuesto los
datos en el humano no se han realizado por lo que las conclusiones
al respecto son inciertas.
¿Qué hay de cierto en la irreversibilidad de los efectos a la deficiencia de hierro en la infancia?
Todo esto se basa en las siguientes características:
• La vasta mayoría de estudios
en humanos se han centrado
en infantes entre 12 – 24 meses de edad con DHi sin examinar cuidadosamente a niños
que fueran mayores.
• Los modelos animales muestran muy claramente anormalidades irreversibles como resultado de deficiencia al hierro
tanto en la gestación como en
la lactancia temprana.
• Informes de deficiencia de hierro en adolescentes y adultos,
generalmente muestran una
normalización en el funcionamiento cerebral y en los comportamientos, con la corrección de la deficiencia de hierro.
Recientemente fue descrita una
condición clínica que fue llamada
como Síndrome de las Piernas Intranquilas (Restless Legs Síndrome) el cual está relacionado con
el déficit del contenido de hierro
cerebral y su metabolismo; las
imágenes por MRI (Imagen por
Resonancia Magnética) demostraron una disminución en el contenido de hierro tanto en la sustancia nigra como en el núcleo rojo;
observando que la severidad en
la disminución del contenido de
hierro estaba correlacionado con
la severidad de los síntomas. Un
número de pacientes son verdaderamente resistentes al ingreso
del hierro por la dieta pero los síntomas se resuelven en la mayoría
de los casos con altas dosis de
hierro dextrano intravenoso; además es interesante observar como
algunos pacientes responden a
agonistas de DA o a L-DOPA si el
síndrome es diagnosticado primariamente (13).
Para ampliar un poco más, la
distribución del hierro en el cerebro es enteramente heterogénea,
ya se habían nombrado algunas
áreas, como la sustancia nigra, el
núcleo rojo, el núcleo cerebelar
profundo, pero además contamos
con áreas también muy ricas en
este metal como son el núcleo accumbens, y una porción del hipocampo que pueden ser muy cer-
77
Hierro
78
canas sus concentraciones a la
del hígado. Ahora, un examen de
la proteína transferrina y de los niveles de RNAm, sugieren un sistema altamente regulado para el
ingreso, distribución, y almacenamiento del hierro en el tejido neural. Esta distribución es sensible
a los estados de neurodesarrollo,
actividad metabólica, y, por supuesto, a las enfermedades neurodegenerativas asociadas con el
envejecimiento. La función del hierro en el cerebro se ha focalizado
en a-) metabolismo del oligodendrocito y la mielinización, b-) en
el metabolismo de la monoamina,
y c-) en el metabolismo del GABA.
Hill noto una gran similaridad en
la distribución del hierro cerebral
con regiones del cerebro que recibían un influjo de fibras del ácido g-amino butírico (GABA) y además eran predominantemente regiones cerebrales dopaminérgicas. Esta colocalización del hierro
con “sistemas” de neurotransmisores particulares sugiere que es
una asociación de tipo funcional
(14).
síntesis de neurotransmisores, incluyendo la triptófano hidroxilasa
y la tirosina hidroxilasa, también
como en el catabolismo de los
mismos. El hierro también es cofactor para la ribonucleótido reductasa, la cual es la etapa límite
en la síntesis de DNA, y su función en determinadas vías de expresión génica para determinadas
proteínas relacionadas con el
metabolismo del hierro celular
(15).
El Hierro es requerido para la
propia mielinización de la médula
espinal y la sustancia blanca de
los pliegues cerebelares, además
de ser un cofactor para un número de enzimas involucradas en la
El metaboismo de hierro intraneuronal involucra la incorporación de hierro en las enzimas del
transporte de electrones; síntesis
y empaquetamiento de neurotransmisores; además del ingreso
El tipo de células predominante
que contienen hierro en el cerebro del ratón, la rata, el mono, el
cerdo, y el humano es el oligodendrocito (16). Los oligodendrocitos
son responsables de la síntesis de
ácidos grasos y de colesterol para
la mielina; una pérdida del hierro
disponible para los oligodendrocitos está asociado con una disminución en las cantidades y en
la composición de la mielina. La
alteración en la maduración de los
oligodendrocitos está asociado
con una falla para acumular el hierro.
Hierro
y degradación de los neurotransmisores. En adición a todo esto,
los efectos secundarios sobre la
reducción de peróxidos, metabolismo de aminoácidos, y elongación y desaturación de los ácidos
grasos tiene implicaciones para
los mecanismos potenciales de
acción del hierro sobre la función
neuronal. Mackler y cols. (17) demostraron concentraciones normales de los citocromos mitocondriales y de las tasas de fosforilación oxidativa en cerebros de ratas con DHi, aunado a eso, la actividad enzimática de la tirosina hidroxilasa, triptófano hidroxilasa,
monoamino oxidasa, succinato hidroxilasa, y el citocromo C eran
normales en cerebros de animales con DHi. Datos más recientes,
en una evaluación por inmunohistoquímica de la citocromo C oxidasa en neonatos con DHi mostraron una dramática disminución
en el hipocampo (18), y los niveles de monoaminas eran sensibles
a las variaciones del estado del
hierro en el cerebro.
Los tractos dopaminérgicos parecen ser consistentemente sensibles a la deficiencia de hierro en
regiones del cerebro (19,20);
Youdim y cols. demostraron muy
bajas densidades de los receptores D2 de Dopamina en el estria-
do de ratas, y como se había hecho evidente anteriormente, estudios más recientes demostraron
que el núcleo accumbens era también sensible a los efectos de la
DHi. Además de todo esto, la densidad del transportador de DA está
significativamente disminuido en
el estriado y en el núcleo accumbens, los cuales son campos terminales de neuronas originadas
en la sustancia nigra y en el tegmento ventral (1,5).
In vivo, los estudios han demostrado, que la DA extracelular está
elevada en el estriado de ratas
con DHi y retornan a los niveles
normales cuando el contenido de
hierro cerebral y el estado del hierro retornan a lo normal. Experimentos farmacológicos hechos
con cocaína – un inhibidor del
transporte de dopamina - demostró una sensibilidad reducida, lo
que implica cambios en ambos,
tanto en la densidad del transportador como en su funcionamiento; otros datos además demuestran que ciertos receptores de
dopamina en el estriado y en la
sustancia nigra no son restaurados a los niveles normales si la
DHi ocurre durante el período
neonatal, lo cual contrasta con
anteriores observaciones hechas
en animales viejos donde la ad-
79
Hierro
ministración de hierro normaliza
el metabolismo de la dopamina.
Es por esto que las alteraciones
en el metabolismo de la dopamina tanto en el tracto mesolímbico
como en el tracto nigroestriatal
podría fácilmente estar relacionado con una percepción y una motivación alterada. Los sistemas
serotoninérgicos y noradrenérgicos son sistemas bioquímicos similares a la dopamina y forman
una familia de transportadores de
monoamina responsables del ingreso de estos neurotransmisores
en las neuronas presinápticas.
El sistema dopaminérgico se desarrolla rápidamente durante la
vida postnatal temprana con un rápido incremento en el número y
densidad de los transportadores
de DA y de receptores en las áreas
terminales en la pubertad temprana. Dichas proyecciones de monoaminas juegan un papel importante en la organización del crecimiento axonal y en la formación
de sinapsis durante los estados
tempranos del crecimiento cerebral, para luego convertirse en su
papel más tradicional de neurotransmisión con la edad. El papel
del hierro, o de otros micronutrientes, en esta gran mezcla de conexiones neuronales con el desa-
80
rrollo no es bien conocido; ante
esta evidencia, se presenta un
gran conflicto, ya que no se sabe
si estos sistemas monoaminérgicos son o no sensibles a los cambios en el estado del hierro a nivel
cerebral, ya que por ejemplo, estudios hechos en el ratón demostraron significativamente densidades muy bajas de los transportadores de serotonina en el estriado si había DHi, mientras que estudios más recientes usando menos ligando específico no observaron tales efectos (5). Sinaptosomas de ratas deficientes de hierro
fueron menos capaces de captar
la serotonina marcada con Tritio
(H3) que aquellos sinaptosomas
de animales con suficiente concentración de hierro (20).
En experimentos in vivo por microdiálisis en ratas jóvenes deficientes de hierro revelaron una
elevada concentración a nivel intersticial de norepinefrina, mientras que medidas directas de homogenatos tanto en el ratón como
en la rata no mostraron diferencias
relativas a los controles en la dieta (21). En otros estudios realizados, donde se hizo tolerancia al
frío y termorregulación que las
mujeres anémicas deficientes de
hierro y ratas tenían un elevado
nivel plasmático de NA (22). Esto
Hierro
es más consistente con una más
rápida pérdida de NA desde las
cisternas del sistema nervioso
simpático periférico y que son sugestivas de un efecto de la deficiencia de hierro sobre el mecanismo de entrada de la monoamina. Esto es importante de recalcar que los transportadores de
serotonina, NA y DA son todos
miembros de la misma familia de
cotransportadores del Na + y
muestran similares características
con respecto a la regulación y
translocación (4).
La deficiencia de hierro in útero
y en el destete está asociada con
una disminución significativa en la
actividad de la glutamato descarboxilasa, glutamato deshidrogenasa, y la GABA transaminasa (5).
Las últimas dos enzimas son las
responsables de la síntesis y degradación del GABA. Las concentraciones del GABA están elevadas en la deficiencia de hierro por
la dieta tanto en el hipocampo,
estriado, y globus pallidus (5) y
puede estar relacionado con alteraciones en el metabolismo del
manganeso cerebral.
Ahora, con base en todas las investigaciones hechas en la búsqueda del papel realizado por el
hierro en el metabolismo de los
neurotransmisores, se conoce
que el hierro es esencial para un
número de enzimas involucradas
en la síntesis del neurotransmisor
incluyendo triptófano hidroxilasa
(serotonina) y tirosina hidroxilasa
(Noradrenalina (NA) y DA), además el hierro es un cofactor para
la ribonucleótido reductasa, y es
esencial para el funcionamiento
de un número de reacciones de
transferencia de electrones relacionadas tanto con el metabolismo de los lípidos como con el
metabolismo energético cerebral
(4). El hierro está relacionado con
la actividad de la monoamino oxidasa, enzima crucial para las propias tasas de degradación de estos neurotransmisores. Para poder
correlacionar al hierro con estos
sistemas se dan las siguientes observaciones fundamentales: i) El
hierro está colocalizado con las
neuronas dopaminérgicas por todas las partes del cerebro (4). ii)
La DA extracelular y la NA están
elevadas en cerebros de ratas con
DHi; pero no otros neurotransmisores. iii) Como la concentración
del hierro cerebral cae debido a
la restricción del hierro por la dieta, hay una disminución en la densidad de los receptores D2 y D1 y
en los transportadores de DA en
el estriado (23). iv) La pérdida del
hierro cerebral con la deficiencia
81
Hierro
de hierro en la dieta es específico
de región y lleva a un efecto heterogéneo sobre la neurobiología de
la DA, v.gr: en las regiones donde
el hierro no falta, no hay cambios
en la biología de la DA. v) Los efectos de la deficiencia de hierro sobre la DA cerebral no son debidos
a la anemia, per se, ya que la anemia hemolítica en ausencia de
deficiencia de hierro no produce
estas anormalidades en la neurobiología de la DA (4).
Correlacionando el hierro cerebral con la biología del neurotransmisor podemos determinar algunos cambios en el comportamiento y esto puede ser visto, cuando
tenemos animales e infantes humanos con DHi que tienen cambios en el comportamiento los
cuales son resistentes a la terapia
con hierro. Los cambios comportamentales fueron robustamente
asociados con cambios en la concentración de DA central y de hierro (12, 23).
Recientes análisis del comportamiento se han venido realizando, con determinaciones de DA y
de hierro cerebral, revelando algunas relevantes relaciones (4):
• Análisis de regresión multivariado de la actividad espontánea
82
demostró que tanto como el
65% de la variabilidad en la exploración de los ambientes
nuevos está asociado con los
niveles de hierro en el tallo cerebral ventral, y la densidad de
receptores de DA D1 en el cerebro medio, núcleo caudado
y putamen.
• Análisis multivariado de comportamientos similares a la ansiedad demostraron que cerca
del 45% de la varianza en la latencia para moverse a un ambiente “seguro” puede ser atribuido a la variación en la densidad de transportadores de
DA y de receptores D 2 en el
núcleo accumbens.
• En la deficiencia de hierro predestete y en la deficiencia de
hierro postdestete en ratas, resulto en una exploración disminuida y movimiento disminuido. El suministro nuevamente
de hierro, resulto en una normalización de varios de estos
comportamientos, hasta poder
alcanzar una normalización de
la mayoría de las alteraciones
en la biología de la DA.
• Hay una falla para liberar hierro en el cerebro durante períodos particularmente sensibles,
evidenciado en anormalidades
bioquímicas en cerebros de infantes con deficiencia de hie-
Hierro
rro. Los investigadores lograron demostrar una velocidad
de conducción nerviosa enlentecida usando para ello estudios de potenciales evocados auditivos en infantes de 6
meses de edad. Luego de 12
meses de terapia con hierro
con los índices hematológicos
corregidos del estado de hierro, la velocidad de conducción nerviosa enlentecida permaneció anormal y no mostró una indicación de normalización. Las dos posibles explicaciones ante estos hechos
son; la primera, es que la DHi
ocurrida en estos infantes sucedió durante un “período crítico” del desarrollo con cambios que resultaron irreversibles asociados con hipo-mielinización y cambios en el metabolismo de las monoaminas; y la segunda explicación,
es que esto no es debido a
mediciones sensibles al estado del hierro, sino que otros
factores ambientales en los
primeros 6 meses de la vida
de los infantes conducen hacia otras vías del neurodesarrollo (24). De esta manera,
cualquier “puente” directo
entre la literatura de estudios
en animales y las mediciones
hechas en infantes, niños y
adolescentes será muy difícil
de establecer.
La otra forma como el cerebro
puede verse afectado por el hierro es si se presenta acumulación
de este, situación que es referenciada como Neurodegeneración
con acumulación de hierro cerebral (NBIA, Neurodegeneration
with brain iron accumulation, formalmente llamado Síndrome de
Hallervorden – Spatz) (25). El nuevo término NBIA está favorecido
a la luz de las actividades poco éticas tanto de Hallervorden y Spatz
antes y durante la II Guerra Mundial. La NBIA enmarca un grupo
de algunos desórdenes extrapiramidales caracterizados por una
evidencia radiográfica de acumulación de hierro en el cerebro,
usualmente en los ganglios basales, aquí también se incluyen la
neuroferritinopatías y la aceruloplasminemia. La enfermedad más
relevante es la neurodegeneración
asociada a la pantotenato – kinasa (PKAN) causada por mutaciones en el gen PKAN2.
La prevalencia estimada es de 1
– 3/ 1.000.000 la cual ha sido sugerida basándose en los casos
observados en la población. El
sello característico de la PKAN es
la disfunción extrapiramidal que
83
Hierro
incluye la distonía, la rigidez, y la
coreoatetosis. El cuadro de inicio
puede tener una forma clásica, la
cual está presente en la primera
década de la vida; y una segunda
forma atípica, la cual está más
comúnmente en la segunda o tercera década de la vida. La pérdida de la ambulación en la forma
clásica frecuentemente ocurre en
los 10 a 15 años del inicio, mientras que en la forma atípica ocurre en los 15 a 40 años del inicio.
Las características que lo corroboran son:
• Tracto corticoespinal involucrado
1. Espasticidad
2. Signos de extensión de los
dedos
• Degeneración retinal o atrofia
óptica
• Acantocitosis de los eritrocitos
• Fracción de Lipoproteína prebeta plasmática baja o ausente
• Historia familiar consistente
con herencia autosómica recesiva (puede incluir cosanguinidad).
Antes de disponer de la MRI, el
NBIA era un diagnóstico postmortem. El Síndrome de HallervordenSpatz se caracterizaba por la apa-
84
rición de una pigmentación rojiza
–café en el globus pallidus y en la
zona reticular de la sustancia nigra. El hierro es el mayor componente de este pigmento. En el
PKAN, la acumulación de hierro es
específica del globus pallidus y la
sustancia nigra. Dichas áreas contienen aproximadamente tres veces la cantidad normal de hierro.
El metabolismo del hierro a nivel
sistémico es normal sin observarse un incremento en el nivel global del hierro cerebral.
El PKAN se atribuye a la deficiencia o ausencia de la pantotenato
kinasa 2, la cual se codifica por el
PKAN 2 en el cromosoma 20p13
– p12.3, el cual es uno de los cuatro genes para la pantotenato kinasa humana. La pantotenato kinasa es una enzima reguladora
esencial en la biosíntesis de la
CoA, catalizando la fosforilación
citosólica del ácido pantoténico
(vitamina B5), la N – pantotenoil –
cisteína, y la panteteína. La deficiencia de esta enzima, se piensa
que causa la acumulación de la N
– pantotenoli – cisteína y de panteteína, los cuales pueden producir directamente una toxicidad celular o un daño por la vía de los
radicales libres como queladores
del hierro. La deficiencia de la PAK
2 resulta en una depleción de la
Hierro
CoA y por lo tanto presentara un
defecto en la biosíntesis de la
membrana donde sea mayor los
requerimientos de la CoA.
Referencias
1. Hierro (Complejo de Hidróxido de Hierro (III) y Polimaltosa IPC). Monografía del producto.
2. ADAMSON, John W.; Iron deficiency
and other hypoproliferative anemias;
Principles of Internal Medicine of Kasper, Braunwald, Fauci et al.; 16th Edition; 2005; page: 586 – 591.
3. VALDIRI, Ernesto; VARGAS, Jorge; Alteraciones por Deficiencia de Hierro;
Revista Latinoamericana de Farmacología y Terapéutica; No. 2; Junio 2004;
pag. 17 –21.
4. BEARD, John; Iron Deficiency Alters
Brain Development and Functioning;
Journal of Nutrition; 133: 1468S –
1472S, 2003.
5. BEARD, John L.; CONNOR, James R.;
Iron Status and Neural Functioning;
Annu. Rev. Nutr. ; 23: 41 – 58 ; 2003.
6. THEIL, Elizabeth C.; Ferritin: At the
Crossroads of Iron and Oxygen Metabolism; Journal of Nutrition 133: 1549S
– 1553S, 2003.
7. SIDDAPPA, A.J.; RAO, R.B. et al; Developmental changes in the expression of IRP and iron proteins in perinatal rat brain; J. Neurosci. Res.; 68:
761 – 775; 2002.
8. DALLMAN, P.R.; SIIMES, A.M.; MANIES, E.C.; Brain Iron: persistent deficiency following short term iron deprivation in the young rat; Br. J. Nutr. 31:
209 – 215, 1975.
9. DALLMAN, P.R.; SPIRITO, R.A.; Brain
Iron in the rat: Extremely slow turno-
ver in normal rat may explain the long
– lasting effects of early iron – deficiency; J. Nutr. 107: 1075 – 81; 1997.
10. ERIKSON, K.M.; PINERO, D.; CONNOR, J.; BEARD, J.L.; Iron Status and
distribution of iron in the brain of developing rats. J. Nutr. 127: 2030 – 38;
1997.
11. PINERO, D.J.; LI, N.Q.; CONNOR, J.R.;
BEARD, J.L.; Alterations in brain iron
metabolism in response to dietary iron
changes; J. Nutr. 130: 254 – 63; 2000.
12. PINERO, D.J.; JONES, B.; BEARD,
J.L.; Alterations in brain iron metabolism in response to dietary iron changes; J.Nutr. 130: 254 – 263; 2000.
13. EARLEY, C.; ALLEN, R.; BEARD, J.L.;
CONNOR, J.R.; Insight into the pathophysiology of restless legs syndrome;
J. Neurosci. Res. 62: 623 – 628; 2000.
14. BEARD, J.L.; CONNOR, J.R.; JONES,
B.C.; Iron in the brain; Nutr. Rev.; 51(6):
157-70; 1993.
15. EISENSTEIN, R.S.; Iron regulatory proteins and the molecular control of mammalian iron metabolism; Annu. Rev.
Nutr. 20: 627 – 62; 2000.
16. CONNOR, J.R.; FINE, R.E.; Development of transferrin – positive oligodendrocytes in the rat central nervous system; J. Neurosci. Res. 17: 51 – 59;
1987.
17. MACKLER, B.; PERSON, R.; MILLER,
L.R.; FINCH, C.A.; Iron deficiency in
the rat: effects on phenylalanine metabolism; Pediatr. Res. 13: 1010 – 11;
1979.
18. SIDDAPPA, A.J. et al; Developmental
changes in yhe expression of iron regulatory proteins and iron transport
proteins in the perinatal rat brain; J.
Neurosci. Res. 68(6): 761 – 75; 2002.
19. BEN-SCHACHAR, D.; FINBERG,
J.P.M.; YOUDIM, M.B.H.; The effect of
iron chelators on dopamine D2 recep-
85
Hierro
tors; J. Neurochem. 45: 999 – 1005;
1985.
20. ERIKSON, K.M.; JONES, B.C.;
BEARD, B.L.; Iron deficiency alters dopamine transporter functioning in rat
striatum; J. Nutr. 130: 2831 – 37; 2000.
21. KWIK-URIBE, C.L.; et al; Chronic marginal iron intakes during early development in mice result in persistent
changes in dopamine metabolism and
myelin composition; J. Nutr. 130(11):
2821 – 30; 2000.
22. BEARD, J.L.; BOREL, M.J.; DERR,J.;
Impaired thermoregulation and thyroid
function in iron deficiency anemia; Am.
J. Clin. Nutr. 52: 813 – 819; 1990.
23. FELT, B.; LOZOFF, B.; Brain iron and
behavior of rats are not normalized by
86
treatment of iron deficiency anemia
during early development; J. Nutr. 126:
693 – 701; 1996.
24. GRANTHAM-MCGREGOR, S; ANI, C.;
A review of studies on the effect of iron
deficiency on cognitive development
in children. J. Nutr. 131: 649S – 66S;
2001.
25. GREGORY, Allison M.; HAYFLICK,
Susan J.; Neurodegeneration with
Brain Iron Accumulation; Orphanet Encyclopedia; September 2004.
26. HAN, Jian; DAY, Jonathan; Connor,
James; BEARD, John; H an L ferritin subunit mRNA expression differs
in brains of control and iron – deficient rats; J. Nutr. 132: 2769 – 2774,
2002.
Hierro
Diego Rincón
Resumen
L
a anemia es considerada
como un problema mayor
en pacientes con insuficiencia renal crónica, ha sido corregida en parte por el desarrollo
y posterior administración de la
eritropoyetina recombinante humana (Epo), y al posterior conocimiento de que la Epo debe siempre administrarse asociada al hierro IV, debido al fenómeno de déficit funcional de hierro que se presenta en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Aunque la
anemia no ha sido considerada
como un contribuyente común de
la falla cardíaca, de alguna manera la anemia puede causar daño
cardiaco que eventualmente puede progresar hacia la falla cardiaca y cuando se hace una relación
entre falla cardiaca e insuficiencia
renal, se ha encontrado que la
anemia es muy común en la asociación entre falla cardiaca severa y su resistencia a la medicación;
la corrección con eritropoyetina y
hierro endovenoso permitieron
observar un marcado mejoramien-
to en el estado funcional de los pacientes y por supuesto en su función cardiaca; disminuyendo las
hospitalizaciones, la administración de diuréticos, y la consiguiente mejoría de su función renal. A
esta relación, se le ha denominado como Síndrome Anemia Cardio- Renal (1), donde se establece que el tratamiento de la anemia puede ser vital en el mejoramiento y progresión tanto de la falla cardiaca como de la insuficiencia renal.
Sindrome anemia cardio- renal
Al observar la literatura, podemos apreciar como dentro de las
características clínicas de la falla
cardiaca no aparece registrada la
anemia como factor de riesgo y
tampoco como rasgo clínico, v.gr:
dentro de los factores que precipitan la falla cardiaca están la hipertensión no controlada, las arritmias cardiacas, los factores ambientales, la terapia inadecuada,
la infección pulmonar, el estrés
emocional, la sobrecarga de líquidos, el infarto de miocardio, la rup87
Hierro
tura de una cuerda tendinosa, los
desórdenes endocrinos (tirotoxicosis). Si vemos los diferentes signos y síntomas de la falla cardiaca precipitada por una disfunción
ventricular derecha están el dolor
abdominal, anorexia, náusea,
constipación, ascitis, edema periférico, distensión venosa yugular,
reflujo hepatoyugular, hepatomegalia. Si se encuentra ante una
falla precipitada por una disfunción ventricular izquierda, se daría una disnea precipitada por el
ejercicio, disnea paroxística nocturna, ortopnea, taquipnea, tos,
hemoptisis, edema pulmonar, ruido S3 en galope, efusión pleural,
respiración de Cheyne Stokes; y
si desea puede encontrar hasta
hallazgos no específicos como
son: Intolerancia al ejercicio, fatiga, debilidad, nocturia, síntomas
del SNC, taquicardia, palidez, cianosis de los dedos, cardiomegalia (2).
Ahora bien, si eso es lo observable en la falla cardiaca, también
podemos apreciar que en la insuficiencia renal, la anemia aparece
como parámetro clínico en la clasificación de la insuficiencia, pero
no se le da a ésta la importancia
de su papel de agravamiento de
la sintomatología de la insuficiencia; v.gr: en una insuficiencia re-
88
nal mínima el paciente generalmente cursa asintomático; cuando ya se hace leve la insuficiencia
puede ser asintomática o llega a
presentar nocturia, hipertensión, y
una leve anemia. En una insuficiencia moderada ya el cuadro clínico se hace más florido, con nocturia, fatiga, intolerancia al frío, alteraciones del gusto, anorexia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hipercalemia, acidosis metabólica,
empeoramiento de la anemia, inhabilidad en ajustar los cambios
en el ingreso del sodio; y si ya se
pasa a una insuficiencia renal severa, se presentará malestar general, pérdida de energía, prurito,
náusea intratable y vómito, calambres en miembros inferiores, mioclonus, asterixis, alteración del
sensorio, convulsiones, empeoramiento de los parámetros de laboratorio (3).
Es por esto que hacia 1999, un
grupo de médicos nefrólogos y
cardiólogos liderados por el Dr.
Donald Silverberg de la Universidad de Tel Aviv, Israel, “descubrieron” una relación no reconocida
o por lo menos no apreciada con
anterioridad, que involucraba la
falla cardiaca congestiva, la insuficiencia renal crónica, y la anemia.
La falla cardiaca congestiva puede ser la causa o puede empeo-
Hierro
rar la anemia y la insuficiencia renal crónica; a la vez, la insuficiencia renal puede causar o empeorar la anemia y la falla cardiaca; y
la anemia puede causar o empeorar las dos anteriores; a este circulo vicioso se le denomino como
Síndrome Anemia Cardio-Renal.
Este modelo sugiere que si se
da el tratamiento adecuado a la
falla cardiaca y a la anemia prevendría o demoraría la progresión
de la falla cardiaca y la insuficiencia renal; de otro lado, esto también sugiere, que a menos que la
anemia y la falla cardiaca sean tratadas, ambas la falla cardiaca y la
insuficiencia renal seguirían progresando.
La pregunta de si la anemia puede causar la falla cardiaca congestiva?; ya es conocida, que si la
anemia es lo suficientemente severa, puede causar falla cardiaca
hasta en individuos normales (4).
La hipoxia tisular y la vasodilatación periférica en la anemia causa un descenso de la presión sanguínea con un incremento de la
respuesta simpática, por lo cual,
producirá taquicardia, un incremento del volumen de gasto, hay
vasoconstricción renal, y disminuye el flujo sanguíneo renal, con retención de sal y agua. La reduc-
ción del flujo sanguíneo renal también causa un incremento en la secreción de renina, de angiotensina, aldosterona, y de la hormona
antidiurética (ADH), además de
aumentar la vasoconstricción renal y la retención de sal y agua,
incrementa el volumen plasmático. La Noradrenalina, renina, angiotensina y la aldosterona son
todas tóxicas para las células renales y cardiacas. Todas estas
conducen a una dilatación ventricular e hipertrofia, y eventualmente a la muerte de la célula miocárdica y a falla cardiaca (5).
Algunos estudios de pacientes
que han estado bajo hemodiálisis
y diálisis peritoneal han mostrado
una asociación entre la anemia y
un incremento en la morbimortalidad (6). En pacientes con falla renal en prediálisis, la anemia causa hipertrofia ventricular izquierda
e incremento del índice de masa
ventricular izquierda, lo que causa cardiomegalia debido a ambos,
a un volumen incrementado de fin
de sístole ventricular izquierdo y
a un volumen incrementado de fin
de diástole ventricular izquierdo,
causando todo esto, una función
sistólica cardiaca reducida detectada por una fracción de eyección
ventricular izquierda reducida
(7,8). Desde 1986 cuando se ini-
89
Hierro
cio el uso de la eritropoyetina para
tratar la anemia de los pacientes
con diálisis, se encontró que los
síntomas cardiacos tales como
respiración corta y fatiga en esfuerzo o aun en reposo, mejoraban con la terapia. (8,9). Aunque
la anemia es conocida por ser el
factor de mayor riesgo para la falla cardiaca en pacientes con diálisis. (10), no se sabe nada acerca de la respuesta de la eritropoyetina en los pacientes con falla
cardiaca anémica que no han sido
dializados.
Desde 1994, varios grupos médicos iniciaron el tratamiento de la
anemia en pacientes con hemodiálisis, diálisis peritoneal e insuficiencia renal con eritropoyetina y
hierro IV, principalmente en forma
de hierro sacarato. La importancia del hierro IV en la falla renal
comprende dos aspectos: la anemia por deficiencia de hierro, la
cual es común en los pacientes
con falla renal y en pacientes con
diálisis, responden al hierro IV mejor que con el hierro oral, el cual
es pobremente absorbido y poco
tolerado; y cuando estos pacientes son tratados con eritropoyetina, la producción de células rojas,
y la necesidad de hierro para la
síntesis de hemoglobina, se incrementa en forma dramática; pero
90
esta necesidad frecuentemente no
puede ser suplida de manera rápida y suficiente por los depósitos de hierro normal, permitiendo
tan solo la depleción de estos. Sin
el hierro IV, la eritropoyetina frecuentemente falla en la tarea de
incrementar los niveles de hemoglobina. Cuando se usa a la vez
con el hierro IV, la eritropoyetina
incrementa los niveles de hemoglobina a valores superiores, y actualmente por esto, la eritropoyetina puede ser administrada en
menores dosis. Este último concepto tiene gran importancia, ya
que la eritropoyetina es excesivamente costosa. No sólo por esta
limitación, sino por sus propiedades, el hierro más usado en esta
indicación es el hierro sacarato.
Danielson et al. investigaron las
propiedades farmacéuticas del
hierro sacarosa en 12 voluntarios
sanos después de suministrarles
hierro sacarosa en una dosis única IV que contenía 100 mg Fe. Las
concentraciones de hierro en plasma y orina se comprobaron mediante muestreos repetidos, antes
y después de la administración
durante 24 horas. Los resultados
obtenidos en este estudio en relación con el rápido aumento de
la concentración de hierro sérico
total y la eliminación renal mínima
Hierro
de hierro sacarosa confirman los
resultados obtenidos en un estudio anterior en pacientes con déficit de hierro (Anatkov y Gekova).
Se encontró que la eliminación renal de hierro sacarosa era menor
al 5% de la dosis administrada y
la fracción mayor fue excretada
durante el primer día como lo demuestra Danielson et al. (1996b).
Después de la inyección de hierro sacarosa marcado radioactivamente en cerdos, Langström et al.
encontraron que cinco minutos
después de la inyección ya se observó un nivel de actividad alto no
sólo en el hígado sino también en
la médula ósea, indicando una
concentración elevada de hierro
marcado en estas áreas. Por lo
tanto, el hierro proveniente del hierro sacarosa es de muy rápida disponibilidad para la eritropoyesis.
Las propiedades del hierro sacarosa son cruciales en pacientes
con una necesidad clínica de liberación rápida de hierro a los depósitos de hierro; con anemia por
déficit férrico debido a un aporte
insuficiente de hierro o a una pérdida de hierro, que no toleran o
responden insuficientemente a la
terapia con hierro oral, o con una
malabsorción al hierro oral o falta
de cumplimiento en el tratamien-
to con hierro oral. En los pacientes en tratamiento con eritropoyetina recombinante, la optimización
de la eritropoyesis puede reducir
significativamente los requerimientos de eritropoyetina así
como los costos del tratamiento.
¿Qué tan común es la anemia en
pacientes con falla cardiaca, y qué
tan importante es ésta? Un estudio de Silverberg (11) en el 2000,
en 142 pacientes, encontró que
más de la mitad de los pacientes
tenía una hemoglobina < 12 g/dL.
Se observó como el promedio de
los niveles de hemoglobina cayeron en pacientes con anemia, en
los cuales la severidad de la falla
cardiaca se había incrementado;
tan solo el 9.1% de estos pacientes con bajo compromiso (Clase I
NYHA (Clasificación de la New
York Heart Association) eran anémicos, comparados con el 79.1%
de aquellos con un alto compromiso (Clase IV NYHA). El promedio de los niveles de hemoglobina cayo de un promedio de 13.7
gr/dL en los de bajo compromiso
a un promedio de 10.9 gr/dL en el
grupo de mayor severidad. Asociado a todo esto, casi la mitad de
los pacientes tenía evidencia de
falla renal, determinada por una
creatinina sérica por encima de
1.5 mg/dL, lo que hace que la pre-
91
Hierro
valencia y la severidad de la anemia se incrementen con el incremento de las cifras de creatinina
sérica.
A pesar de observar una condición común en los pacientes con
falla cardiaca, y que algunos estudios como el estudio Framingham en 1987 mencionaban a la
anemia como un factor de riesgo
para desarrollar la falla cardiaca
(12); la Asociación Americana del
Corazón (AHA) en 1999 dentro de
las recomendaciones hechas para
la falla cardiaca congestiva no incluyo una simple referencia a la
anemia, ni tampoco lo hicieron en
las recomendaciones hechas en
el 2001 (13,14). Aun en el 2003,
revisiones hechas para diagnóstico, investigación, y tratamiento de
la falla cardiaca han fallado en
mencionar a la anemia como causal (15).
Un estudio reciente, encontró
que cerca del 29% de los pacientes con falla cardiaca en un servicio de medicina interna y cardiología eran anémicos, y casi ninguno había sido diagnosticado y
menos había sido tratado (16).
Luego de evidenciar la asociación entre la anemia y la falla cardiaca, algunos grupos decidieron
92
determinar si la anemia era la causante o empeoraba la falla cardiaca, o era tan solo un indicador de
una enfermedad crónica; optando
por tratar al paciente anémico con
falla cardiaca, conscientes de los
posibles daños al intentar corregir la anemia; ya que algunos estudios controlados al azar, no
mostraban ningún beneficio y en
algunos mostraban hasta empeoramiento del pronóstico del cuadro cardiaco (17). Ante este panorama, un grupo de 26 pacientes
con falla cardiaca y anémicos fueron tratados, encontrando que en
3 meses, su clasificación funcional de NYHA había mejorado, las
hospitalizaciones habían caído
dramáticamente, su depuración
de creatinina, la cual venía cayendo a razón de 1 ml/min/mes, se
estabilizó o en su mayoría mejoró, y por lo tanto, las dosis de furosemida oral o IV fueron marcadamente reducidas. Como dato
adicional, la fracción de eyección
ventricular izquierda también mejoró (11).
Ante el escepticismo generado
a partir de esta asociación, un sinnúmero de publicaciones empezaron a evidenciar lo común que
era encontrar la anemia en los pacientes con falla cardiaca, y esta
anemia, estaba estrechamente re-
Hierro
lacionada con la severidad de la
enfermedad cardiaca, la mortalidad, la duración y el número de
hospitalizaciones, además del
compromiso de la función renal.
(18,19).
En estudios posteriores, se decidió realizar un estudio controlado al azar de 32 pacientes anémicos con falla cardiaca, 16 de los
cuales se les corrigió la anemia y
a los otros 16 no (20). En el grupo
tratado, como en el primer estudio mencionado, la clase NYHA,
la fracción de eyección ventricular izquierda, hospitalizaciones, y
dosis de furosemida, todas mejoraron, y la función renal se mantuvo sin cambios. En contraste, en
el grupo control, todas las cinco
mediciones se deterioraron. Cuatro de los pacientes con la anemia sin tratar fallecieron, mientras
la falla cardiaca siguió su progresión, mientras ningún paciente
murió del grupo tratado.
En otros estudios, pacientes que
evidenciaban esta triada y que
eran tratados con la combinación
de eritropoyetina y hierro IV, se
observo que la respuesta en los
pacientes diabéticos y en los no
diabéticos eran similar en todos
los aspectos, aun en el deterioro
de la tasa funcional renal. Esto sor-
prende, ya que se espera que los
pacientes diabéticos presenten
una falla más rápida, asociado con
la nefropatía diabética, pero este
no fue el caso, por lo cual, lo que
se cuestiona es si esta “nefropatía diabética progresiva” puede
por lo menos ser el resultado de
una anemia pobremente tratada y
de una falla cardiaca inadecuadamente tratada.
Vale la pena mencionar que el
manejo será mucho mejor si tanto los nefrólogos como los cardiólogos trabajan al tiempo sobre el mismo paciente, esto se
basa en el hecho en que los cardiólogos al tratar una insuficiencia lo hacen con su gran arsenal
terapéutico, es decir, allí incluyen
los diuréticos; los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina; los bloqueadores beta,
tales como el carvedilol, metoprolol, o bisoprolol, los cuales
han demostrado ser útiles en las
insuficiencias cardiacas moderadas o severas; los bloqueadores
de receptores de angiotensina;
y el diurético aldospirona. El uso
de todos estos agentes, entre los
nefrólogos dista mucho de ser el
ideal en pacientes con insuficiencia cardiaca a quienes se les ha
asociado una enfermedad cardiovascular.
93
Hierro
La prevalencia de la anemia en
diferentes estudios de falla cardiaca puede variar considerablemente, con un rango tan amplio que
va desde el 3 al 61%; esta variación puede estar sujeta a varios
factores como son la población
estudiada, la definición que se
hace de anemia, y lo que tal vez
se observa con una alta frecuencia, es que el médico no incluye
dentro de los diagnósticos, el de
anemia, a menos que la hemoglobina se encuentre extremadamente baja. Tomando más sin embargo los datos, se sugiere que
cerca del 40% de los pacientes
con falla cardiaca presentan una
hemoglobina < 12gr/dL (16).
En varios estudios se ha evaluado la mortalidad encontrada en los
pacientes con falla cardiaca anémica v.s. aquellos pacientes con
falla cardiaca pero sin anemia, encontrándose que estos últimos registran una menor tasa de mortalidad que los pacientes inicialmente nombrados; asociado con esto,
se ha podido establecer que las
hospitalizaciones eran más frecuentes y más prolongadas para
aquellos pacientes que presentaban falla cardiaca con anemia que
en los no anémicos; ahora bien,
en algunos de los pacientes en
que se relacionaba anemia con
94
falla cardiaca, la función renal era
independiente de los dos problemas anteriores, aunque, la falla
renal es considerada un factor de
riesgo para la hospitalización y la
mortalidad asociada con la severidad de la falla cardiaca (18,19).
Así la anemia y la insuficiencia renal son aditivas en sus efectos
negativos sobre todos aquellos
aspectos relacionados con la falla cardiaca.
En un estudio controlado con
placebo de falla cardiaca severa,
los tratados con eritropoyetina por
tres meses tenían un marcado incremento en la utilización de oxígeno durante el ejercicio máximo
(prueba de función cardiaca y
buen predictor de sobrevivida),
también como un incremento en
la capacidad al ejercicio y calidad
de vida (21).
El incremento en la utilización de
oxígeno estaba directamente relacionada con el incremento en la
hemoglobina; en aquellos con un
incrementado volumen plasmático, la corrección de la anemia estaba asociado con un incremento
en la masa de células rojas a lo
normal y una marcada disminución en el volumen plasmático.
También se ha observado como
en estudios de falla cardiaca se-
Hierro
vera, se ha corregido la anemia
con eritropoyetina combinada con
hierro endovenoso, observándose una marcada caída en las hospitalizaciones y en el uso de dosis de diuréticos, estabilizándose
la función renal (22).
Existe otra anormalidad que se
adiciona a la anemia y que puede
estar asociada a la ecuación establecida para la falla cardiaca, y
es que gran parte de los pacientes con falla cardiaca anémica se
encuentran mal nutridos, con un
bajo índice de masa corporal, un
bajo colesterol sanguíneo y una albúmina sérica disminuida (23). Estudios en diálisis y en cáncer han
mostrado que la anemia puede
causar mal nutrición y que el tratamiento de la anemia con eritropoyetina puede mejorar esto (24).
La caquexia frecuentemente se ve
en la falla cardiaca, lo que podría
estar particularmente relacionada
con la anemia.
Los pacientes con falla cardiaca anémica son los que están más
estrechamente relacionados con
la mayor severidad de la falla cardiaca. Ellos están más relacionados con la presencia de hiponatremia, altos niveles del péptido
natriurético beta (parámetro que
refleja el compromiso de la falla
cardiaca), y signos de inflamación
tales como la Proteína C Reactiva
(PCR), además del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (a-TNF). Todo
esto sugiere que una de las razones de que el tratamiento de la
falla cardiaca no haya sido exitoso puede ser que la anemia haya
sido ignorada. El hecho que la función renal sea estabilizada luego
de la corrección de la anemia, es
consistente con el reciente hallazgo de que la anemia es un factor
de riesgo independiente para la
progresión de la falla renal en la
falla cardiaca (25).
La causa más común de la anemia en la falla cardiaca es probablemente dada por la asociación
con la insuficiencia renal, causada por el reducido flujo sanguíneo
renal que se origina de la falla cardiaca. Esto da como resultado una
inapropiada baja secreción de eritropoyetina. En adición a esto, las
citoquinas tales como el a-TNF,
secretado en grandes cantidades
desde el daño cardiaco, puede
contribuir a la anemia mientras
esto deprime la producción de
eritopoyetina en el riñón, interfiere con la habilidad de la eritropoyetina para hacer células rojas en
la médula ósea, e interfiere con la
liberación del hierro desde los sitios de almacenamiento en las cé-
95
Hierro
lulas del sistema retículo endotelial y su liberación hacia la médula ósea (26).
La falla cardiaca generalmente
no es considerada una causa común de la insuficiencia renal progresiva; sin embargo, la mitad de
todos los pacientes con falla cardiaca tienen una enfermedad renal moderada o severa, evaluado
por una depuración de creatinina
< 60 ml/min/1.73 m2 o una creatinina sérica mayor o igual a 1.5 mg/
dL (27). Los pacientes con falla
cardiaca no controlada pierden la
función renal a una tasa promedio de 1 ml/min/mes (27). Cerca
del 60% de los pacientes que inician diálisis tienen falla cardiaca
(28), esto podría significar que un
muy amplio porcentaje de tales
pacientes podrían tener su función
renal estable, si su falla cardiaca
fuera bien controlada; ahora bien,
se observa que la anemia no es
tratada de manera temprana en la
mayoría de los pacientes con falla cardiaca o con insuficiencia renal.
La anemia puede contribuir a
otras enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, en la falla arterial coronaria, donde la anemia ha
sido considerada como un factor
de riesgo común e independiente
96
para mortalidad de este tipo de
evento cardiovascular (29); en un
estudio de 689 pacientes con enfermedad coronaria, el 20 % de
ellos cursaba con anemia, pero de
estos, cerca del 50% eventualmente fallecieron. La mortalidad a
dos años fue de 55% para aquellos con Hb <11gr/dL, y de solamente el 3% para aquellos con Hb
>14gr/dL, además la anemia fue
un factor de riesgo independiente
para la mortalidad en análisis multivariado. Ante todo esto, ahora la
anemia es considerada en la población sana como un factor de
riesgo para la enfermedad cardiovascular, eventos coronarios, falla
cardiaca y para mortalidad
(30,31).
Referencias
1. SILVERBERG, D.S.; WEXLER, D.; IAINA, A.; The role of Anemia in Congestive Heart Failure and Chronic Kidney
Insufficiency, The Cardio-Renal Anemia Syndrome; Persp. in Biol. and
Med, 47(4): 575-589; 2004.
2. JOHNSON, Julie A.; PARKER, Robert;
Heart Failure Chapter 11; Dipiro et al.
Pharmacotherapy, A Pathophysiologic
Approach; Fourth Edition; Ed. Appleton & Lange,1999.
3. St. PETER, Wendy L.; LEWIS, Matthew; Chronic Renal Insufficiency and
End-Stage Renal Disease, Chapter 42;
Dipiro et al. Pharmacotherapy, A Pathophysiologic Approach; Fourth Edition; Ed. Appleton & Lange, 1999.
Hierro
4. ANAND, I.S., et al.; Patogénesis of
edema in chronic anemia: Studies of
body water and sodium, renal function, haemodynamics and plasma hormones. Br. Heart J. 70:357-62, 1993.
5. KATZ, A.M.; The cardiomyopathy of
overload: An unnatural growth response in the hypertropied heart; Ann. Intern. Med. ; 121: 363-71; 1994.
6. COLLINS, A. J. ; Influence of target hemoglobin in dyalisis patients on morbidity and mortality. Kidney Int. 61 (Suppl 80):S44-48; 2002.
7. LEVIN, A.; The relationship of hemoglobin level and survival: Direct or indirect effects. Neph Dial Transplant 17
(Suppl 5): 8-13; 2002.
8. LOW, I., et al.; Echocardiographic findings in patients on maintenance hemodialysis substituted with recombinant human erythropoietin. Clin. Nephrol. 31: 26-30; 1989.
9. LOW-FRIEDERICH, I., et al.; Therapy
with recombinant human erythropoietin reduce cardiac size and improves
heart function in chronic hemodialysis patients; Am.J. Nephrol. 11:54-60;
1991.
10. COLLINS, A.J.; Anaemia management
prior to dialysis: cardiovascular benefits and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant 18(Suppl 2):ii26; 2003.
11. SILVERBERG, D.S.;et al.; The use of
subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the
anemia of severa, resistant congestive herat failure improves cardiac and
renal function, functional cardiac class,
and markedly reduces hospitalization.
J. Am. Coll. Cardiol. 35: 1737-44; 2000.
12. KANNEL, W.B. Epidemiology and prevention of cardiac failure: Framingham
Study insights. Eur. Heart J. 8(Suppl
F): 23-29; 1987.
13. HUNT, S.A.; ACC/AHA guidelines for
the evaluation and management of
chronic heart failure: Executive summary. Circulation 104: 2996-3007;
2001.
14. PACKER, M., et al.; Consensus recommendations for the management of
chronic heart failure. Am. J. Cardiol.
83: 1A-38A; 1999.
15. JESSUP, M.; BROZENA, S.; Heart Failure; N. Engl. J. Med. 348:2007-18;
2003.
16. TANG, W.H.W; et al; Anemia in ambulatory patients with chronic heart failure: A single-center clinical experience derived from electronic medical records. J. Am. Coll. Cardiol. 41 (Suppl):
157A, 2003.
17. BESARAB, A., et al; The effects of normal as compared with low hematocrit
values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and
epoetin. N. Engl. J. Med. 339: 584-90;
1998.
18. AL-AHMAD, A.; et al; Reduced kidney
function and anemia as risk factors for
mortality in patients with left ventricular dysfunction. J.Am. Coll. Cardiol
8:955-62; 2001.
19. McCLELLAN, W.M.; et al; Anemia and
renal insufficiency are independent
risk factors for death among patients
with congestive heart failure admitted
to community hospitals: A populationbased study. J. Am. Soc. Nephrol. 13:
1928-36; 2002.
20. SILVERBERG, D.S.; The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using
subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: A randomized controlled study. J. Am. Coll. Cardiol 37:
1775-1780; 2001.
21. MANCINI, D.M.; Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with
moderate to severe chronic heart failure. Circulation 107:294-99; 2003.
97
Hierro
22. NOVAK, B.; Anemia management in
an outpatient heart failure center. Abstract. J. Card. Fail. 9(Suppl 1):386;
2003.
23. HORWICH, T.B.; Anemia is associated
with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients
with advanced heart failure; J. Am.
Coll. Cardiol. 39: 1780-86, 2002.
24. RIEDEL, E. ; Amino acid and alphaketo acid metabolism depends on oxygen availability in chronic hemodialysis patients; Clin Nephrol 53(Suppl 1):
S56-60; 2000.
25. BUTLER, J. et al.; Relationship between heart failure and development
of worsening renal function among
hospitalized patients. Am. Heart J.
147: 331-38; 2004.
26. IVERSON, P.O.; Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with
congestive heart failura. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol
282:R166- 72; 2002.
27. HILLEGE, H.L.; et al; Accelerate de-
98
cline and prognostic impact of renal
function after myocardial infarction
and the benefits of ACE inhibition: The
CATS randomized trial. Eur. J. Heart
Failure 24: 412-20; 2003.
28. AVORN, J.; et al.; Nephrologist care
and mortality in patients with chronic
renal insufficiency. Arch. Int. Med.
162:2002-6; 2002.
29. REINECKE, H.; et al; Haemoglobinrelated mortality in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Eur. Heart J. 24: 2147-50; 2003.
30. JURKOVITZ, C.T.; et al; Association of
high serum creatinine and anemia increases the risk of coronary events:
Results from the prospective community-based atherosclerotic risk in communities (ARIC) study; J. Am. Soc.
Nephrol. 14: 2919 – 25; 2003.
31. SANDGREN, P.E.; et al.; Chronic anemia as a risk factor for the incidence
of new heart failure in the general Medicare population. Abstract. J. Am. Geriatric Soc. 51 (Suppl): P263; 2003.
Hierro
Hoover O. Canaval
L
a anemia durante la ges
tación es un gran proble
ma de salud pública, mucho mayor en los países en vías
de desarrollo, donde contribuye
notoriamente a incrementar la
morbilidad y mortalidad materna
y feto-neonatal. Es muy importante, conocer la realidad nutricional
de nuestros pueblos, para contribuir a disminuir los riesgos pluricarenciales, pretendiendo obtener
el mejor resultado perinatal. La
anemia ferropriva es la más prevalente de las anemias en el embarazo, se cree que causa alrededor de un 95% de los casos clínicos durante este importante período, motivo por el cual este capítulo se centrará fundamentalmente
en esta patología.
Muchas situaciones condicionan
la aparición de una anemia durante la gestación. El parasitismo intestinal y la malaria son consideradas dos de las causas más importantes en la etiología. Algunos grupos se hacen más vulnerables, tal
es el caso de las fumadoras, las
vegetarianas, las deportistas y
aquellas que consumen altas cantidades de café. Por supuesto el
pertenecer a un bajo nivel socio
económico será un condicionante
fuerte para desarrollar anemia durante el embarazo. La malaria y la
anemia de células falciformes son
alteraciones importantes que aumentan las demandas tanto de hierro como de ácido fólico.
El hierro presente en todas las
células del ser humano, cumple
varias funciones vitales: transportador de oxígeno desde los pulmones a los tejidos, en forma de
hemoglobina (Hb), usándose
como un facilitador de oxígeno. Almacenado en el músculo en forma de mioglobina, sirve como un
medio de transporte de electrones
de las células en la forma de citocromo y actúa como parte integral
de las reacciones enzimáticas en
varios tejidos.
La OMS desde 1968 clasificó la
anemia en la gestación determinándola a nivel del mar en aquellas mujeres cuyos valores de Hb
eran inferiores a 11,0 g/dL en el
99
Hierro
1er y 3er trimestre e inferiores a
10,5 g/dL para el 2º trimestre del
embarazo. Considerando desde
esa época que era importante
para el 1er trimestre iniciar la suplementación con hierro y folatos
solo a aquellas que inicien su gestación con valores menores o
iguales a 11,0 g/dL (anemia), y ya
para los dos trimestres finales se
deberá suplir preferiblemente a
todas las embarazadas. Similar recomendación efectuó el “Center
for Disease Control and Prevention” (CDC) de Atlanta y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos.
1. La masa del eritrocito
El aumento en el volumen de
masa eritrocitaria (RBC) no empieza hasta la semana 20 de gestación, desde entonces aumenta
más rápidamente que el volumen
plasmático (VP), hasta la semana
28, posteriormente el incremento
es menor, hasta el término del
embarazo. La masa eritrocitaria al
final de la gestación llega a ser
superior en un 30% que en la mujer no embarazada. En el postparto temprano, el RBC sigue siendo
10% aproximadamente superior a
los niveles de la no embarazada
durante 2 semanas, y regresan a
lo normal alrededor de la 6ª se-
100
mana. Esta disminución se correlaciona principalmente con la pérdida de sangre durante el parto y
a un descenso en la producción
de eritrocitos. La eritropoyesis regresa a su nivel normal hacia finales del postparto, alrededor de la
8ª semana en el puerperio.
El aumento de RBC durante el
embarazo es producto de una interacción compleja de factores
hormonales y fisiológicos, ajustado con la producción de la eritropoyetina. En una gestación normal, el nivel del eritropoyetina
empieza a incrementarse lentamente desde la semana 15, pero
solo se observan los efectos del
estímulo en la RBC entre las semanas 18 a 20, estableciéndose
la actividad máxima entre las 20 y
29 semanas, y ello se relaciona
con el aumento máximo en el flujo sanguíneo y el mayor consumo
de oxígeno basal. El nivel de eritropoyetina empieza a disminuir
lentamente después del nacimiento a pesar de la pérdida de sangre en el parto.
La deficiencia de hierro es aún
más frecuente que la anemia
como tal establecida, situación
que se hace más grave en el embarazo, inclusive en mujeres con
adecuados depósitos de hierro.
Hierro
La masa eritrocitaria (RBC) disminuye en el primer trimestre del
embarazo, para luego aumentar,
y alrededor de la semana 30 llega
a valores similares a los del estado no grávido, por último aumenta mucho más hasta el final de la
gestación, siendo considerablemente mayor en las gestaciones
múltiples. Entonces al término de
la gestación se puede apreciar un
incremento de un 150% del volumen plasmático y en un 120 a
125% de la RBC, en relación a el
estado no gravídico. Dado que el
tiempo de vida de los eritrocitos
no se modifica en la gestación, los
cambios señalados se asocian a
un incremento en la tasa eritropoyética. Uno de los elementos involucrados en la reducción de la
hemoglobina (Hb) en el primer trimestre es una disminución en la
eritropoyetina (Epo) sérica, lo que
se traduce, junto al aumento en el
volumen plasmático en el 1er y 2º
trimestre, en un grado de hemodilución funcional, entre tanto que
la Epo aumenta desde la semana
20 en adelante en forma regular,
en todo embarazo normal.
Cuando los depósitos de hierro
materno decrecen, el número de
receptores de transferrina placentarios aumenta para favorecer una
mayor captación de hierro. Por
otra parte un aumento en la transferencia de hierro al feto se produce por una mayor síntesis de
ferritina placentaria. Sin embargo
estos mecanismos homeostáticos
para el hierro en la interfase fetoplacentaria siempre se verán afectados y serán vulnerables por estados deficitarios de hierro en la
madre.
2. Manifestaciones de la
deficiencia de hierro
Las embarazadas con déficit de
hierro tienen glóbulos rojos microcíticos e hipocrómicos. En la gestación las anemias ferroprivas presentes durante los dos primeros
trimestres, están asociadas a un
riesgo dos veces mayor para presentar parto pretérmino y hasta
tres veces mayor para tener recién
nacidos con bajo peso. Existe evidencia por estudios randomizados controlados, que la suplementación de hierro disminuye la
incidencia de anemias ferroprivas
durante el embarazo, principalmente los desarrollados en países
no industrializados, Adicionalmente se encuentran en la literatura,
algunos estudios en los que la suplementación rutinaria de manera
universal, de hierro durante la gestación, pudiese llegar a producir
efectos adversos en la salud ma-
101
Hierro
terna o fetal, pero estos no son
concluyentes.
3. Prevalencia y riesgos de
anemia por déficit de hierro
En la mujer embarazada la expansión del volumen sanguíneo
es aproximadamente de un 35%
y el crecimiento fetal, placentario
y de otros tejidos maternos, elevan hasta tres veces las demandas de hierro en el segundo y tercer trimestre en aproximadamente 5.0 mg hierro /día. Aunque la
menstruación ya no se sucede y
la absorción de hierro se incrementa notoriamente durante la
gestación, muchas mujeres que
no consumen suplementación farmacológica de hierro pueden no
sostener sus reservas de hierro,
particularmente durante los dos
últimos trimestres. En el puerperio las concentraciones de hierro
en el feto y la placenta se contabilizan como una pérdida de las reservas maternas, pero por fortuna parte del hierro de ese volumen
sanguíneo incrementado puede
volver a conformar las reservas de
la madre. La suplementación farmacológica de hierro debe entonces ser selectiva y fruto del estudio juicioso de nuestras pacientes,
lo cual nos va a permitir determinar a cuales pacientes suplimos y
102
cuando es el momento oportuno
para ello. Una de las razones principales para no ordenar suplementación a base de compuestos
con hierro es la percepción por
parte de la paciente o del profesional de la salud que el aporte
extra de hierro pudiese llegar a
ocasionar alteraciones en el bienestar materno o perinatal, igualmente limita fuertemente la presencia de efectos secundarios indeseables (Estreñimiento, náuseas, emesis, epigastralgia, etc.).
4. Concentración de hemoglobina
y hematocrito
La definición de anemia se da
cuando los valores corresponden
a una disminución del 37% del
valor esperado para mujeres sanas en edad reproductiva, y siempre se debe considerar que los
valores tanto de Hb como del Hcto
difieren entre hombres, mujeres,
edad, embarazo, semanas de
gestación (Tabla 1, Figura 1), esta
distribución además difiere por altitud, tabaquismo y raza. En las
gestantes la Hb disminuye en el
segundo trimestre debido principalmente a la expansión del volumen sanguíneo (en algunos textos descrita como anemia fisiológica); en embarazadas que no
consumen hierro suplementario o
Hierro
Tabla 1. Concentraciones máximas de Hemoglobina y valores de Hematocrito para anemia.
Mujeres no embarazadas y
Mujeres lactando
Hb (g/dL)
Hcto (%)
11.8
12.0
12.0
35.7
35.9
35.7
Semanas de gestación
12
16
20
24
28
32
36
40
11.0
10.6
10.5
10.5
10.7
11.0
11.4
11.9
33.0
32.0
32.0
32.0
32.0
33.0
34.0
36.0
Trimestre
Primero
Segundo
Tercero
11.0
10.5
11.0
33.0
32.0
33.0
Edad (años)
12 a <15
15 a <18
> 18
Mujeres embarazadas
14.0
Hemoglobina, g/dL
13.5
Percentil 50
13.0
12.5
Percentil 5
12.0
11.5
11.0
10.5
Figura 1. Variación de
la concentración de
hemoglobina según la
semana de gestación.
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
Semanas de gestación
103
Hierro
aquellas cuyos aportes provenientes de la dieta son inadecuados,
se puede observar el sostenimiento de valores bajos de Hb en el
tercer trimestre, contrario a lo que
ocurre con las embarazadas que
consumen hierro adicional, cuyos
valores se pueden incrementar
gradualmente entre el segundo y
tercer trimestre logrando en la mayoría, los valores previos a la etapa pregestacional. Para mujeres
embarazadas, una prueba que resulte con 3 desviaciones estándar
más elevada que lo esperado para
la población referencia (Hb > 15.0
g/dL o un Hcto > 45%) particularmente en el segundo trimestre,
probablemente indique pobre ex-
pansión del volumen sanguíneo.
Concentraciones altas de Hb y
Hcto han sido asociadas con hipertensión y morbilidad perinatal
incrementada: restricción del crecimiento intrauterino (RCIU),
muerte fetal, partos pretérminos y
niños con bajo peso al nacer
(BPN). Algunos estudios han demostrado que embarazadas con
Hcto superior o igual a 43% entre
la semanas 26 – 30 de gestación
tenían un riesgo dos veces mayor
para desarrollar parto pretérmino
y cuatro veces mayor para RCIU,
que aquellas mujeres que presentaban valores de Hcto entre 33 –
36%. Las mujeres que viven en
zonas de gran altitud (mayores o
Tabla 2. Ajuste de la concentración máxima de hemoglobina y del valor de hematocrito para anemia.
Altitud (Pies)
Hb (g/dL)
Hcto (%)
3.000 – 3.999
4.000 – 4.999
5.000 – 5.999
6.000 – 6.999
7.000 – 7.999
8.000 – 8.999
9.000 – 9.999
10.000 – 11.000
+0.2
+0.3
+0.5
+0.7
+1.0
+1.3
+1.6
+2.0
+0.5
+1.0
+1.5
+2.0
+3.0
+4.0
+5.0
+6.0
+0.3
+0.5
+0.7
+0.3
+1.0
+1.5
+2.0
+1.0
Consumo de cigarrillos
0.5 -<1.0 paquetes /día
1.0 -<2.0 paquetes /día
> 2.0 paquetes /día
Todas las fumadoras
104
Hierro
iguales a 3.000 pies), así como
aquellas que consumen cigarrillo
generan un incremento en los valores de Hb y de hematocrito. Tabla 2.
den aumentar su concentración
de manera independiente al estado del hierro, llegando a producir
la elevación de ferritina un enmascaramiento del depletamiento del
hierro de reserva.
5. Ferritina
Mujeres en edad reproductiva
que poseen una ferritina baja (menor o igual a 12 ug/L) por deficiencia de hierro, la sensibilidad de la
prueba es del 75%, y la especificidad del 98%; cuando la concentración de ferritina es menor a 12
ug/L, la sensibilidad para deficiencia de hierro es del 61% y la especificidad es del 100%. Aunque las
bajas concentraciones de ferritina
son un indicador temprano de bajas reservas de hierro, ha sido
cuestionado que los valores normales de ferritina durante el primer y segundo trimestre puedan
llegar a predecir un adecuado estado del hierro en la parte final de
la gestación.
Otros factores diferentes al nivel
de reserva de hierro pueden interferir en los resultados individuales
de la ferritina, por ser esta un reactante de fase aguda. La infección
crónica, la inflamación o las enfermedades que causan daño tisular o de órganos (Ej. Hepatitis, cirrosis, neoplasias, o artritis) pue-
6. Efecto de la anemia sobre la
morbi-mortalidad materna
Aproximadamente 600.000 mujeres mueren cada año como resultado de complicaciones de la
gestación, la mayoría son prevenibles. En el mundo, la tasa de
mortalidad materna es de 390 por
100.000 embarazos, la mayoría de
estas muertes en países en vías
de desarrollo. Estudios retrospectivos muestran una relación entre
esta mortalidad y la presencia de
anemia en las gestantes. Se sugiere fuertemente que la anemia
materna se encuentra asociada a
incremento del riesgo a padecer
infección, fatiga y pérdidas sanguíneas incrementadas durante el
parto y puerperio. En América Latina se estima que el 3% de las
muertes maternas son atribuibles
directamente a la anemia y el número de días de vida perdidos por
la anemia materna (por 100.000
nacidos vivos y por año) es del
orden de 114.495 días, situación
que debe considerarse de gran
preocupación. En un estudio de
105
Hierro
la OMS que incluye 66 reportes de
33 países, se sitúa a la anemia
como responsable directa de las
muertes maternas en el 26% de
los informes y como causa indirecta en las restantes. Vale la pena
anotar que los criterios usados
para definir la anemia difieren entre los diferentes estudios y la percepción del obstetra es en la mayoría de los casos la que determina el diagnóstico.
La causa directa de la muerte
por anemia es la descompensación cardiaca. Cuando la Hb es
menor de 8 g/dL, se incrementa
la acidosis láctica y se presenta
disnea en reposo. La falla cardiaca suele ocurrir cuando la Hb es
menor de 4 g/dL. La anemia aguda puede ser una causa primaria
de muerte, como las crisis hemolíticas de la anemia de células falciformes, mientras que la anemia
crónica es un factor contribuyente, especialmente como consecuencia de hemorragia o infección. La mortalidad en gestantes
con hematocrito menor de 14%,
es de 27% sin transfusión y de
1,7% al transfundirse. Hay un incremento marcado de la mortalidad materna cuando la Hb desciende por debajo 5 g/dL y alcanza a superar el 50% en situaciones donde la Hb es menor de 3 g/
106
dL. En mujeres con alto riesgo de
infección, el hecho de tener anemia crónica aumenta sustancialmente el riesgo de morir (RR 2,1 CI 95% 1,3-3,4).
En la adolescencia (menores de
19 años), la OMS ha estimado que
la incidencia de anemia puede ser
hasta de un 45%. Igualmente importante es el aumento en las dietas vegetarianas y la ingesta de
comidas “Light” entre las adolescentes, que conlleva a un incremento en el riesgo de padecer
anemia crónica. La gestación en
mujeres adolescentes potencia el
riesgo de complicaciones asociadas, siendo un factor causal de
mucha importancia la presencia
de anemia en la embarazada menor de 20 años.
7. Causas de anemia asociadas
con mortalidad materna
La anemia durante la gestación
es multifactorial. La anemia más
común en nuestro medio es la
anemia por deficiencia de hierro.
La anemia hemolítica es frecuente en zonas tropicales donde la
malaria está igualmente presente. Pero aún en áreas endémicas
para malaria, la anemia por deficiencia nutricional del hierro es
la que aporta el mayor compo-
Hierro
nente de la mortalidad materna
por anemia severa.
8. Anemia ferropénica y duración
de la gestación
En varias publicaciones se encuentran afirmaciones referente a
que la anemia ferrropénica en el
embarazo temprano se asocia con
la presencia de niños con bajo
peso al nacer y a mayor incidencia de partos de pretérmino. La
anemia (Hb menor de 10,4 g/dL)
diagnosticada entre las semanas
13 y 24 de gestación presenta un
riesgo relativo (RR) de 1,18 a 1,75
para desarrollar parto pretérmino,
bajo peso al nacer y mortalidad
perinatal. Al tomar en consideración múltiples variables de confusión, y definir la anemia en la gestación como variable principal, se
puede encontrar que el riesgo de
presentar parto de pretérmino y tener hijos con bajo peso al nacer
es tres veces mayor en pacientes
con anemia por deficiencia de hierro, comparada con aquellas que
no presentan esta patología.
9. Anemia materna: salud
perinatal y neonatal
El Proyecto Colaborativo Perinatal (PCP), que incluyó 50.000 embarazos mostró que tanto los ba-
jos (menores de 29%) como los
altos (mayores de 39%) niveles de
hematocrito se asociaron con
muerte fetal, parto pretérmino, niños con bajo peso al nacer y mayor número de complicaciones
médicas del embarazo (no especificadas). En anemias leves (Hcto
33%) el RR de las complicaciones
es muy bajo (0,33) pero en las
anemias severas (Hcto < 25%) el
RR es mucho mayor (de 2 a 3).
Una asociación entre anemia
materna y bajos puntajes de
Apgar ha sido también documentada. Altas concentraciones de Hb
materna durante el parto se relacionan con mejores puntajes de
Apgar y con menor riesgo de asfixia neonatal. Las mujeres con
anemia ferropénica tienen un riesgo incrementado de presentar
neonatos con bajo peso al nacer
y prematurez, producto de una
restricción en el crecimiento intrauterino. Se sugiere que la anemia ferropénica puede ser un factor de pobre resultado perinatal
cuando se presenta temprano en
la gestación.
10. Impacto de la suplementación
de hierro en la gestación
Hay pocas dudas acerca de los
beneficios de suplir con hierro a
107
Hierro
las embarazadas. Aún en los países industrializados, se sabe que
esta conducta incrementa los niveles de Hb, de ferritina, del volumen eritrocitario, del hierro sérico
y de la saturación de transferrina.
Suplir con hierro a las gestantes a
partir del segundo trimestre, resulta siempre en mejores niveles de
Hb y de ferritina en el postparto.
No se ha encontrado relación entre niveles de Hb materna y de
sangre de cordón, sin embargo,
sí se relaciona con los niveles de
ferritina en la sangre de los niños
a los dos meses de edad.
Mucho más condicionante es la
suplementación de hierro durante el embarazo, en regiones donde la prevalencia de la anemia ferropénica es alrededor del 40%, tal
y como está registrado para América Latina, situación que es frecuente encontrar en muchas regiones de Colombia.
11. Principios terapéuticos generales
La eficacia del tratamiento con
hierro se evalúa a través de la
medición de reticulocitos, Hcto,
Hb y los índices eritrocitarios (Información obtenible de un hemograma computarizado). Confirmada la respuesta adecuada al tra-
108
tamiento instaurado, éste debe
continuarse hasta restablecer los
valores normales de Hb y Hcto y
se extenderá en caso de pretender repletar los depósitos tisulares hasta tres meses posparto.
Para muchas embarazadas con
pobres reservas de hierro la suplementación farmacológica regular desde el principio del 2º trimestre no alcanza a revelar incrementos de los valores de hemoglobina, pues la ingesta del hierro es
apenas la necesaria para sustituir
las necesidades fetales, por ello
no logramos observar variaciones
significantes en la respuesta por
laboratorio. Sin embargo el resultado fisiológico se está sucediendo.
11.1. Hierro oral
Los altos requerimientos fisiológicos de hierro en el embarazo
son por lo general difíciles de alcanzar con la mayoría de las dietas de la población, por tanto la
mujer embarazada debe recibir
suplementos de hierro desde el
inicio del 2º trimestre, para prevenir la anemia; una dosis promedio
entre 30 a 60 mg/día de hierro elemental o realizar tratamientos formales en el caso que se diagnostique anemia, situación en la que
se recomienda suministrar una
Hierro
dosis de 60 a 120 mg/día de hierro elemental desde el primer trimestre. El hierro oral está indicado como primera línea en casos
de anemias leves a moderadas
con Hb superior a 9.0 g/dL y Hcto
mayor de 27%.
Las indicaciones para la suplementación de hierro en el embarazo siempre deben contemplar la
prevalencia de anemia en la región donde vive la paciente, en las
zonas donde la prevalencia de
anemia en gestantes es menor al
40% la dosis recomendada es de
60 mg/día de hierro elemental durante los últimos seis meses de la
gestación, pero si reside en un
área con prevalencia mayor al
40% de anemia en el embarazo la
recomendación es de mínimo 90
- 120 mg/día de hierro elemental
durante los últimos seis meses de
la gestación y continuar durante
los tres primeros meses pos-parto (Esta última recomendación
aplica para todos los casos). La
duración total y la dosis calculada dependerán del grado de anemia de la paciente, y tendrán que
ser individualizadas de acuerdo a
la clasificación.
La absorción de hierro se incrementa hasta 10 veces en la mujer
embarazada, pero los valores de
este incremento varían desde un
1.5 % hacia la semana 12 hasta
un 14.6 % al final de la gestación.
Los suplementos de hierro oral
que se encuentran disponibles en
formas muy solubles en agua y/o
en soluciones ácidas diluidas,
como la que encontramos en el
estómago, presentan una mayor
biodisponibilidad, sin embargo
hay que considerar la tolerancia
gástrica y la presencia de otros
efectos colaterales que pueden
contribuir positiva o negativamente en la absorción. Estos aspectos dependen fundamentalmente
de dos condiciones, la forma iónica o no iónica y si el mecanismo
de absorción es activo o pasivo;
los compuestos que vienen en forma no iónica (férrica), los cuales
se absorben en forma activa tienen menos efectos secundarios y
por lo tanto una mayor adherencia al tratamiento, condición que
es importante considerar pues el
resultado final es fruto de la continuidad en la toma.
Los efectos adversos son principalmente de tipo gastrointestinal, entre los cuales se cuentan la
pirosis, náuseas, epigastralgia,
diarrea o estreñimiento y la tinción
de los dientes. Para reducir estos
efectos colaterales pueden admi-
109
Hierro
nistrarse inicialmente dosis bajas
para comprobar la ausencia de los
efectos secundarios e ir incrementándolas cada 1 a 2 semanas hasta alcanzar la dosis deseada. En
dosificaciones de 200 mg de una
sal ferrosa, los efectos adversos
aparecen hasta en el 25 % de las
pacientes, este porcentaje aumenta hasta el 40% si se duplica la
dosis. La adición de fructosa u
otros azúcares como la polimaltosa, contribuyen a incrementar la
tolerabilidad de los preparados de
hierro oral y la adición de ácido
ascórbico favorece una mejor absorción intestinal y elevar los niveles en la médula ósea.
La dosis terapéutica de hierro
elemental es de 60 a 120 mg/día,
una vez al día o fraccionada en 2
o 3 tomas, hecho que se podría
lograr más fácilmente con preparados líquidos, y que para muchas
embarazadas favorece la tolerancia a largo plazo.
Entre los preparados de hierro,
los estudios clínicos realizados
con hierro polimaltosado (IPC)
demuestran que el efecto es equivalente al de las sales ferrosas. Sin
embargo, el IPC produce un número significativamente menor de
efectos adversos gastrointestinales, en comparación con las sales
110
ferrosas. De hecho, se puede prevenir adecuadamente la anemia
durante el embarazo con el tratamiento con IPC más ácido fólico,
aún durante el segundo trimestre
del embarazo, cuando los requerimientos de hierro son más altos.
Su buen grado de tolerabilidad y
la ausencia de efectos secundarios adversos observados mejora
considerablemente el cumplimiento del tratamiento.
11.2. Hierro parenteral
Como alternativa importante
para el manejo de la anemia ferropénica se encuentra el hierro en
preparaciones parenterales, con
la ventaja de lograr una recuperación más rápida de los depósitos
tisulares. Las indicaciones más
frecuentes en obstetricia son las
gestaciones con anemia ferropénica moderada o severa, alteraciones del tracto gastrointestinal que
afecten fuertemente la absorción,
presencia de efectos colaterales
intolerables por parte de las pacientes con el uso de hierro oral,
contraindicaciones para transfusión de hemoderivados, terapia
conjunta con eritropoyetina, falta
de adherencia a la terapia oral,
rechazo al tratamiento oral, programas de autotransfusión predepósito como gestaciones que cur-
Hierro
sen con miomatosis severa, placenta previa y/o ácreta, etc., las
cuales presentan altísimo riesgo
de hemorragia masiva intraparto
e intra cesárea, así como en el
posparto inmediato.
De los hierros parenterales disponibles, el hierro sacarato o sucrosa, presenta un excelente perfil de seguridad, su utilización durante la gestación tiene gran respaldo en publicaciones y estudios
randomizados. Es un medicamento clasificado en la categoría B
para uso en obstetricia, siempre
debe tenerse una indicación clara para iniciar su aplicación. La seguridad del medicamento ha sido
documentada ampliamente en pacientes con insuficiencia renal crónica en manejo concomitante con
eritropoyetina y en múltiples estudios para el manejo de anemia ferropénica en mujeres gestantes y
durante el posparto.
Los efectos adversos del hierro
sacarato son muy escasos, en la
mayoría de las oportunidades es
bien tolerado. Los efectos indeseables suceden en menos del 1%
de las pacientes, según lo demostrado en diferentes ensayos clínicos, los más observados son: el
sabor metálico durante la infusión,
prurito, cefalea, febrículas, astenia
y malestar general de corta duración, con mucha menor frecuencia se ha reportado hipotensión de
fácil manejo, dolor torácico, náuseas, vómito, dolor abdominal,
elevación de enzimas hepáticas,
vértigo, calambres en extremidades, disnea pasajera, tos y reacción en el sitio de aplicación.
El hierro sacarosa logra incrementar los niveles de hemoglobina rápidamente, permitiendo preparar a la gestante mucho más
rápido, favoreciendo las condiciones durante el desarrollo fetal y
preparto. Una dosis diaria de 200
a 300 mg de hierro sacarosa logra incrementar en 1 a 1,5 g/dL el
valor de Hb. Se recomienda aplicar dosis de 100 – 200 – 300 mg/
día, unas dos o tres veces por semana, y evaluar los niveles de Hb
una semana después de la última
dosis suministrada. Por sus características fisicoquímicas el hierro
sacarosa se debe disolver en solución salina normal al 0,9%
(SSN). El autor con base en su
experiencia, recomienda diluir
cada ampolla de 100 mg en 100
ml de SSN e infundir en 30 a 60
minutos. Así como ejemplo práctico se tendría que una dosis de
300 mg de hierro sacarosa se diluirían en 300 ml de SSN y se infundirían en 3 horas, cada 3 días
111
Hierro
hasta obtener el valor deseado
tanto en Hb, Hcto, como en ferritina.
La recomendación general según los niveles de hemoglobina,
para iniciar el manejo de hierro
parenteral en la anemia del embarazo es encontrar una hemoglobina menor de 10,5 g/dL, para pacientes embarazadas con hemoglobinas entre 10,5 y 12 g/dL, utilizar hierro oral a una dosis de 100
a 120 mg/día, y con hemoglobinas mayores de 12 g/dL, emplear
una dosis de 60 -100 mg/día de
hierro oral, las cuales podrían suministrarse día de por medio o 3
dosis por semana.
Referencias
1. Allen LH. Anemia and iron deficiency:
effects on pregnancy outcome. Am J
Clin Nutr 2000; 71 suppl: 1280S-4S.
2. Allen LH., Pregnancy and iron deficiency: Unresoved Issues. Nutr Rev 1997;
55(4): 91-101.
3. Bolton FG, Street MJ, Pace AJ. Changes in erythrocyte volume and shape
in pregnancy. Obstet Gynecol Surv
1983; 38:461.
4. Beguin Y, et al. Blunted erythropoietin
production and decreased erythropiesis in early pregnancy. Blood 1991; 78:
89-93.
5. Bruce D, Bigelow N. Automated reticulocyte analysis. Clinical Practice and
Associated New Parameters. Hematol
Oncol Clin North Am 1994; 8:617-629.
6. Canaval H., Cifuentes R., y col. Obs-
112
tetricia. Tomo I. Centro Editorial Catorse. Cali. 5ª Edición, cap: Nutrición en
el Embarazo. 2000: 79-100.
7. Canaval H., Cifuentes R., Ginecología
y Obstetricia Basadas en las Evidencias. Canaval H., Editorial Distribuna,
cap: Anemia en el Embarazo. Cali.
2002; 231-239.
8. Canaval H. Cifuentes R., Lomanto A.
Texto de Ginecología y Obstetricia.
Sociedad Colombiana de Ginecología
y Obstetricia. Primera Edición, cap:
Anemia en el Embarazo. 2004.
9. Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for anemia in children
and childbearing- aged women.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep
1989;38:400–404.
10. Cohen JH, Hass JD. Hemoglobin correction factors for estimating the prevalence of iron deficiency anemia in
pregnant women residing at high altitudes in Bolivia. Pan Am J Pub Health
1999; 6:392–396.
11. De Leeuw NKW, Brunton L. Maternal
hematologic changes, iron metabolism, and anemias in pregnancy. In
Goodwin JW, Godden JO, Chance
GW et al (eds): Perinatal Medicine,
1976 Baltimore, Williams & Wilkins, pp
425–446.
12. Dirren H, Logman MHGM, Barclay DV,
Freire WB. Altitude correction for hemoglobin. Eur J Clin Nutr 1994; 48:
625–632.
13. Galen RS, Gambino SR. Beyond normality: the predictive value and efficiency of medical diagnosis. New
York: John Wiley & Sons, 1975.
14. Goodlin RC: Why treat physiologic
anemias? J Reprod Med 1982; 27:
639.
15. Horowitz JJ, Laros RK: Anemia and
pregnancy: A review of the pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Contin Educ Obstet Gyne-
Hierro
col 1979; 29(2): 9.
16. Kitay DZ: Assessing anemia in the
pregnant patient. Contemp Ob/Gyn
1973; 2: 17.
17. Krause J. The automated white blood
differential, a current perspective. Hematol Oncol ClinNorth Am 1994;
8:605-617.
18. Medicina Interna. Farreras y Rozman.
1995 Medicina Interna. Rodes Teixidor.
19. Miale JB. Application of statistics and
quality assurance in hematology. En
Miale JB. Ed. Laboratory Medicine
Hematology. The C.V Mosby Company 1982; 367-387.
20. Morrison JC. Anemias and hemoglobinopathies. In Ryan GM Jr (ed): Ambulatory Care in Obstetrics and Gynecology, New York, Grune & Stratton,
1980; pp 205–238.
21. Morrison JC, Roberts WE: Evaluation
of anemia in pregnancy. In Kitay DZ
(ed): Hematologic problems in pregnancy. Philadelphia, McGraw Hill,
1985
22. Morrison JC: Red blood cell disorders.
In Gleicher N (ed): Principles of Medical Therapy in Pregnancy. New York,
Plenum Press, 1985.
23. PATH, OMNI. Anemia detection in
health services Guidelines for program
managers. 1996.
24. Restrepo M. Cifras del Hemograma
normal en Antioquia. Antioquia Médica. 1970; 20: 95.
25. Ryan DH. Automated Analysis of
Blood Cells. En Hoffman R., Benz E.
Eds. Hematology. Basic principles and
practice, Boston : Churchill Livingstone Inc.
26. Scholl, T. O., Hediger, M. L., Fischer, R.
L. & Shearer, J. W. Anemia vs iron defi-
ciency: increased risk of preterm delivery in a prospective study. Am J Clin
Nutr 1992; 55: 985–988.
27. Steer P., Maternal haemoglobin concentration and birth weight. Am J Clin
Nutr 2000; 71 suppl: 1285S-7S.
28. Stoltzfus, Rj; Dreyfuss, ML. Guidelines
for the use of iron supplements to prevent and treat iron deficiency anemia.
INACG, 2003.
29. The INACG Steering Committee. Document by Dr. Penelope Nestel. Adjusting Hemoglobin values in program surveys. 2003.
30. United Nations Children´s Fund, United Nations University, World Health
Organization. Iron deficiency Anaemia
assessment, prevention, and control:
A guide for programme managers.
2001.
31. Wagner Patrick. La Anemia: Consideraciones Fisiopatológicas, Clínicas y
Terapéuticas. Anemia Working Group
Latinoamérica. Lima – Perú. 2004.
32. Wallerstein R: Iron metabolism and iron
deficiency in pregnancy. Clin Haematol 1973; 2: 453.
33. WHO/UNICEF/UNU, Iron deficiency
anaemia, assessment, prevention and
control: a guide for programme managers. WHO/NHD/01.3. Geneva: WHO,
2001.
34. World Health Organization. The prevalence of anaemia in women: a tabulation of available information. 2nd ed.
Geneva: WHO, 1992.
35. Zhou, L. M., Yang, W. W., Hua, J. Z.,
Deng, C. Q., Tao, X. & Stolzfus, R. J.
Relation of hemoglobin measured at
different times in pregnancy to preterm
birth and low birth weight in Shanghai,
China. 1998.
113
Hierro
Jorge Vargas
S
e calcula que alrededor
de 100 millones de personas en el continente
americano sufren de anemia ferropénica, siendo las mujeres embarazadas y los niños pequeños
quienes presentan las prevalencias más altas. Además, es posible que por cada anémico exista
por lo menos una persona más
que presenta deficiencia de hierro, por lo que la magnitud del problema se torna indescriptible.
En los países del Caribe se notifican prevalencias del orden de
60% entre las mujeres embarazadas. Infortunadamente, pocos países cuentan con información detallada acerca de la prevalencia de
anemia. Así, Ecuador, por ejemplo,
notificó una prevalencia nacional
de 70% en los niños de 6-12 meses de edad, y de 45% en aquellos de 12-24 meses. Cuba informó
que 64% de los niños de 1-3 años
sufren de anemia; en Misiones, Argentina, la prevalencia es de 55%
en los niños de 9-24 meses, y en
México, de 50.7% en una muestra
de 152 niños cuya edad oscilaba
114
entre los 6 y los 36 meses. En general, la población más afectada
corresponde a los recién nacidos
de bajo peso, los menores de dos
años y las mujeres embarazadas.1
La deficiencia de hierro se asocia con alteraciones en muchos
procesos metabólicos que pueden tener impacto en la función
cerebral; entre ellos están el transporte de electrones en la mitocondria, la síntesis y degradación de
neurotransmisores, la síntesis proteica, la organogénesis y otras. Es
necesario separar los aspectos
del desarrollo de la deficiencia de
hierro y la función nerviosa de los
aspectos de la deficiencia de hierro que puede ocurrir en cualquier
momento de la vida.
1. Lactantes
Existen diferencias sustanciales
entre los sexos en la Hb y otros
indicadores del estado de hierro
durante la lactancia. Algunas de
estas pueden ser determinadas
genéticamente, mientras que
otras parecen reflejar una inciden-
Hierro
cia incrementada de deficiencia
de hierro verdadera en los niños.5
examinar los efectos de la de la
DH y la ADH sobre los desenlaces mentales.
2. Escolares
El hematocrito (Ht), como un indicador de la anemia en individuos
y poblaciones, muestra variaciones en relación a los factores mesológicos y genéticos. La anemia
por deficiencia de hierro (ADH) es
un problema importante de salud
pública que se calcula afecta a
más de 2.000 millones de personas en todo el mundo. El hierro
es un nutriente esencial no solamente para el crecimiento normal,
la salud y la sobrevida de los niños, sino también para su desarrollo mental y motor normal así
como para una buena función
cognoscitiva.
La anemia por deficiencia de hierro (ADH) se asocia con desempeño significativamente más pobre en las escalas de desarrollo
psicomotor y mental y en las calificaciones de comportamiento de
los lactantes, puntajes más bajos
sobre las pruebas de función cognoscitiva en niños preescolares y
puntajes más bajos sobre las
pruebas de función cognoscitiva
y pruebas de avance educativo en
niños escolares. Se han llevado a
cabo numerosos estudios para
3. Alteraciones ocasionadas por
la anemia
El cerebro es el sitio más significativo de concentración de hierro
en el cuerpo humano. En ciertas
regiones del cerebro, la concentración de hierro es igual o incluso más alta que en el hígado,
«considerado el depósito de hierro del organismo». La concentración de hierro puede llegar a ser
tan alta como 21.3 mg/100 mg de
peso fresco comparada con 13.4
mg/100 mg para el hígado.
La importancia del hierro durante los primeros años de vida se
vuelve más evidente cuando se
considera que 80% del total de
hierro en el cerebro que se encuentra en los adultos ha sido almacenado en sus cerebros durante la primera década de la vida.
El cerebro de un niño se desarrolla durante los 9 meses del embarazo y en el primer mes de vida.
Cuando se mide el log de la concentración de ADN, el incremento
más dramático de neuronas ocurre durante el embarazo pero continúa en los primeros años de vida.
115
Hierro
3.1. Lactantes y niños jóvenes (6-24
meses)
Los lactantes y niños jóvenes con
ADH a menudo muestran dificultad
con el lenguaje, pobre coordinación motora y del equilibrio, y quizás más evidente, calificaciones
más pobres en atención, capacidad de respuesta y evaluaciones
del humor. Se ha postulado, que
la atención más pobre, el desempeño más pobre sobre la tareas
motoras, o ambos, pueden mediar
los puntajes más bajos sobre las
pruebas de desarrollo mental. La
mayoría de los estudios de intervención en los cuales se ha administrado tratamiento con hierro
durante menos de 2 semanas utilizaron un diseño doble ciego, aleatorio, controlado con placebo.
3.2. Pre-escolares (2-5 años)
Los beneficios cognoscitivos del
tratamiento con hierro en niños
preescolares son más aparentes
que en los lactantes. Aunque todavía no se comprenden las razones para esto, puede ser que las
pruebas disponibles para uso en
niños mayores son inherentemente más sensibles o que los niños
preescolares han pasado la edad
crítica en la cual la ADH puede tener efectos de larga duración.
116
Se piensa que las principales
áreas que se afectan en los preescolares son la atención, el entusiasmo y la motivación más que
las capacidades cognoscitivas básicas. La distinción entre atención
y problemas de adquisición de
conceptos es de particular interés
porque las dificultades en la atención pueden ocultar capacidades
cognoscitivas en los niños. Tales
dificultades pueden, a largo plazo, resultar en desempeño más
pobre sobre las pruebas de función cognoscitiva. También es
posible que la atención más pobre y la irritabilidad sean reacciones de los niños a tareas más allá
de sus capacidades.
3.3. Escolares y adolescentes (5-16
años)
Existe fuerte evidencia que entre los niños escolares, los puntajes inicialmente más bajos sobre
las pruebas del área cognoscitiva
o el logro escolar debidos a la
ADH pueden ser mejorados y en
algunos casos incluso revertidos
después del tratamiento con hierro. Una razón para esta evidencia puede ser el gran número de
ensayos controlados con placebo,
los cuales pudieron capturar los
efectos del tratamiento. Otra razón
puede ser la sensibilidad incre-
Hierro
mentada de las pruebas usadas.
Alternativamente, podría ser que
los efectos de la ADH en los niños
escolares son más transitorios
que en los lactantes y por lo tanto
responden más a los efectos del
tratamiento con hierro.
Así como con los estudios en
lactantes y pre-escolares, parece
haber una indicación de alteraciones en la atención y el comportamiento en niños con ADH. Es posible que los puntajes más bajos
en la basal en la función cognoscitiva en niños con DH y ADH fueran el resultado de insuficiencia
hematológica más temprana en la
vida. En verdad, si los factores que
predisponen a los niños escolares
a la DH o la ADH no son recientes, existe una probabilidad incrementada de que estos niños hayan sido anémicos antes, como
lactantes y como preescolares
(niños jóvenes).
4. Suplementación
Existen diversos preparados de
suplementos de hierro. Se puede
administrar al niño una dosis de 3
a 6 mg/kg/día en la forma de sulfato ferroso antes del desayuno.
Sin embargo, se presentan efectos colaterales indeseables que
sobrevienen habitualmente cuan-
do se toman preparados iónicos
de sales de hierro tales como irritación gastrointestinal, manchas
en los dientes, sabor metálico y
reducción de la capacidad de absorción del hierro debido a interacciones con alimentos o medicamentos que contienen grupos
fenólicos (p. ej. las tetraciclinas).
El hierro polimaltosado es un
complejo esencialmente no iónico que no produce los efectos de
las sales ferrosas. Además de una
tolerancia excelente, asegura un
margen de seguridad elevado. La
toxicidad oral aguda del complejo de hierro polimaltosado es tan
baja que la posibilidad de intoxicación con hierro debida a una sobredosis accidental puede ser excluida, a diferencia de las sales
ferrosas.
La biodisponibilidad del complejo de hierro polimaltosado no iónico, es superior a la de las sales
de hierro. Esto resulta en una utilización rápida del hierro administrado en la síntesis de hemoglobina y de mioglobina, así como en
el restablecimiento de los depósitos de hierro. Simultáneamente,
mejoran los síntomas observados
en los estados de deficiencia de
hierro. La dosis de hierro polimaltosado es de 20 gotas al día (1
117
Hierro
gota = 2,5 mg) por kg de peso,
según prescripción médica o 1
cucharadita (5 ml) de jarabe al día,
según prescripción médica. En los
casos de anemia aguda se puede
incrementar la dosis a 2 gotas/kg,
la cual no incrementa los efectos
secundarios.
Un incremento en los niveles de
hemoglobina mayor de 1.0 g/dL
(10.0 g/L) por cuatro semanas es
diagnóstico de anemia por deficiencia de hierro y amerita la continuación de la terapia por dos a
tres meses adicionales para aprovisionar apropiadamente los depósitos de hierro.11 Durante este
tiempo, se puede proporcionar intervención dietaria adicional y
educación al paciente. Si la anemia recurre, se justifica un revisión
para identificar la fuente de pérdida de sangre oculta.
Estudios en modelos de rata demostraron que la anemia por deficiencia de hierro en la vida temprana causa una deficiencia en los
receptores de dopamina que no
podría ser corregida revirtiendo la
anemia.15,16 Por lo tanto, es imperativo intentar prevenir la deficiencia de hierro en los niños antes del
segundo año de vida. Las estrategias para la prevención de la
anemia por deficiencia de hierro
118
pueden reducir la probabilidades
de desarrollar la enfermedad. Ellas
son: 1) Alimentar con leche materna durante los primeros seis a
12 meses de edad. 2) Si se usa
fórmula, únicamente tomar fórmula fortificada con hierro. 3) No tomar leche de vaca durante el primer año de vida debido al incremento en el sangrado gastrointestinal oculto. 4) Cuando se introducen alimentos sólidos a los cuatro a seis meses de edad, se debe
hacer con cereales enriquecidos
con hierro.
Referencias
1. Oski FA, Honig AS. The effects of therapy on the developmental scores of
iron-deficient infants. J Pediatr. 1978
Jan;92(1):21-5.
2. Oski FA, et al. Effect of iron therapy
on behavior performance in nonanemic, iron-deficient infants. Pediatrics.
1983 Jun;71(6):877-80.
3. Idjradinata P, Pollitt E (1993) Reversal
of developmental delays in iron-deficient anemic infants treated with iron.
Lancet 341:1-4.
4. Walter T, et al. Iron deficiency anemia:
adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics. 1989
Jul;84(1):7-17.
5. Earl RO, Woteki CE. Iron deficiency
anemia: recommended guidelines for
the prevention, detection, and management among U.S. children and women of childbearing age. Washington,
D.C.: National Academy Press, 1993.
6. Eden AN, Mir MA. Iron deficiency in 1-
Hierro
to 3-year old children. A pediatric failure? Arch Pediatr Adolesc Med
1997;151:986-8.
7. Siberry GK, Iannone R, eds. The Harriet Lane handbook. 15th ed. St. Louis: Mosby, 2000.
8. Oski FA. Iron deficiency in infancy and
childhood. N Engl J Med
1993;329:190-3.
9. Patton WN, Cave RJ, Harris RI. A study of changes in red cell volume and
haemoglobin concentration during
phlebotomy induced iron deficiency
and iron repletion using the Technion
H1. Clin Lab Haematol 1991;13:15361.
10. Bessman JD, Feinstein DI. Quantitative anisocytosis as a discriminant between iron deficiency and thalassemia
minor. Blood 1979;53:288-93.
11. Reeves JD. Prediction of therapeutic
response to iron. In: Oski FA, Pearson
HA, eds. Iron nutrition revisited: infancy, childhood, adolescence. Columbus, Ohio: Ross Laboratories,
1981:114-25.
12. Walter T, DeAndraca I, Chadud P, Pe-
rales CG. Iron deficiency anemia. Pediatrics 1989;84:7-17.
13. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW,
McClish DK, Kuhnert PM, Jimenez
E, et al. Iron deficiency anemia and
iron therapy effects on infant developmental test performance. Pediatrics 1987;79:981-95 [Published
erratum appears in Pediatrics
1988;81:683].
14. Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Longterm developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med
1991;325:687-94.
15. Ben-Shachar D, Ashkenazi R, Youdim
MB. Longterm consequences of early
iron-deficiency on dopaminergic neurotransmission in rats. Int J Dev Neurosci 1986;4:81-8.
16. Yehuda S, Youdim ME, Mostofsky DI.
Brain irondeficiency causes reduced
learning capacity in rats. Pharmacol
Biochem Behav 1986;25:141-4.
17. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. The use of whole
cow’s milk in infancy. Pediatrics
1992;89:1105-9.
119
Hierro
Jorge Vargas
E
ntre las medidas que se
han propuesto para prevenir la anemia por deficiencia de hierro se cuentan: 1) suplementación con hierro medicinal, 2) educación y otra medidas
que contribuyan a elevar la ingesta de hierro dietario, 3) el control
de las infecciones e infestaciones
parasitarias y la fortificación de la
alimentación básica con con hierro.
1. Suplementación con hierro
medicinal
La principal ventaja que ofrece es
la mejoría rápida del estado de hierro. Además, puede ser dirigida a
grupos de población con mayor
necesidad de hierro o mayor riesgo de presentar deficiencia de hierro. La experiencia muestra que la
suplementación de hierro tiene una
mayor posibilidad de éxito cuando
se dirige a grupos específicos, debido a que el cubrimiento de la población completa es virtualmente
imposible, excepto cuando hay un
sistema de distribución de salud
excepcionalmente efectivo, y de to120
dos modos es innecesario. Los
programas de suplementación logran el mayor éxito cuando se
concentran en grupos de alto riesgo como mujeres embarazadas,
lactantes y niños pre-escolares, y
sobre “audiencias cautivas”,
como escolares o trabajadores
que pueden recibir la suplementación en la escuela y el trabajo.
Sin embargo, la efectividad está
restringida por dos factores importantes: los efectos colaterales gastrointestinales del hierro oral y la
dificultad de sostener la motivación por 2 a 3 meses en los “pacientes”, ya que ellos no se perciben a sí mismos como enfermos.
1.1. Lactantes
Entre las poblaciones rurales en
la mayoría de países en desarrollo, la alimentación con leche materna exitosa y prolongada es la
regla; lo contrario es más típico de
las áreas urbanas, donde se deben concentrar los esfuerzos para
promover la alimentación con leche materna. La leche materna es
Hierro
adecuada para cubrir los requerimientos de hierro dietario de los
lactantes de peso normal al nacer
hasta los 6 meses de edad. Los
infantes de bajo peso al nacer
pueden, sin embargo, requerir suplementación de hierro ya desde
los 2 meses de edad. Los lactantes que requieren profilaxis de hierro pueden tomar 2-4 gotas/día de
hierro polimaltosado.
1.2. Pre-escolares
La suplementación de hierro en
niños preescolares también es
importante y requiere planeación
especial. Los suplementos pueden ser administrados por los responsables de los centros infantiles, liberando así al trabajador de
la salud primaria para otras tareas.
Además, por supuesto, se debe
aprovechar cualquier oportunidad
para supervisar la ingesta de los
suplementos en las clínicas pediátricas y durante otros contactos
con el servicio de salud.
Algunos programas promueven
cursos de 2 – 3 meses de una o
más tabletas de hierro al día. Aunque tal régimen es necesario para
corregir la anemia severa, es dudoso si se requiere esta duración
para la anemia leve a moderada
que usualmente se encuentra en
este grupo de edad. Para asegurar un cubrimiento más uniforme
de hierro y tasas de cumplimiento
más altas, puede ser más práctico darle a los niños un curso de 2
– 3 semanas con base en una dosis más baja (30 mg de hierro elemental al día en tableta o forma
líquida) varias veces al año. Nuevamente, es importante tener en
cuenta que los efectos colaterales
pueden tener un impacto negativo en la adherencia al tratamiento. Por lo tanto, una preparación
como hierro polimaltosado puede
administrarse profilácticamente a
dosis de 4-6 gotas/día.
1.3. Escolares
Los niños en edad escolar usualmente no tienen la misma alta prevalencia de anemia como los niños preescolares. Los mejores
cursos son cortos, como para los
niños preescolares; la dosis diaria debe ser entre 30 – 60 mg de
hierro elemental, dependiendo de
la edad y peso del niño. El hierro
polimaltosado que tiene una mejor tolerabilidad se puede administrar a dosis de 4-6 gotas/día.
1.4. Mujeres embarazadas
Las mujeres embarazadas son
un grupo prioritario. La dosis dia-
121
Hierro
ria recomendada es de dos tabletas, cada una conteniendo 60 mg
de hierro elemental más 250 mg
de folato, tomados durante toda
la segunda mitad del embarazo.
El principal obstáculo para la suplementación de hierro es el pobre cumplimiento con el tratamiento. A menudo esto se debe a
efectos colaterales, pero también
puede provenir de la falta de conocimiento por las mujeres de que
ellas tienen una necesidad real de
hierro durante el embarazo. También se puede administrar profilácticamente hierro polimaltosado a
dosis de 20-40 gotas/día o 5-10
mL/día de jarabe. Las mujeres deben ser convencidas de la importancia del hierro para su salud y
la del ser en gestación. Es importante ser persuasivos mediante la
adquisición de habilidades en las
técnicas de comunicación y motivación por parte del equipo de
salud.
2. Modificación dietaria
La ingesta de hierro dietario puede incrementarse de dos formas.
La primera es asegurar que las
personas consuman mayores
cantidades de sus alimentos habituales, de tal manera que satisfagan sus necesidades energéticas. Ya que no se necesitan cam-
122
bios cualitativos en la dieta, este
abordaje puede parecer sencillo,
pero involucra incrementar el poder de compra de los habitantes,
lo cual está más allá de las capacidades del sector de la salud
solo. No obstante, la importancia
práctica de esta estrategia no
debe ser subestimada, particularmente en situaciones donde puede ser difícil mejorar la biodisponibilidad de hierro ingerido.
El aumento de la biodisponibilidad del hierro ingerido, más que
su cantidad total, es el segundo
abordaje básico de la manipulación dietaria. Existen cierto número de estrategias disponibles,
cada una con sus ventajas y desventajas, pero todas se basan en
promover la ingesta de aumentadores de la absorción de hierro,
incluyendo hierro hem, o en la reducción de la ingestión de inhibidores de la absorción tales como
taninos y ácido fítico. Una recomendación de incluir carne en la
dieta con el fin de combatir la anemia por deficiencia de hierro se
debe hacer teniendo en cuenta las
limitaciones no sólo económicas
sino también culturales.
Por lo anterior, los esfuerzos para
incrementar el contenido de ácido
ascórbico en la dieta tienen una
Hierro
mayor posibilidad de éxito. La vitamina C tiene un notable efecto sobre la absorción del hierro no hem,
siendo dependiente de la dosis.
En muchas zonas rurales, los vegetales y frutas se consumen sólo
infrecuentemente y en cantidades
pequeñas. Por esto, persuadir a
las familias a que agreguen estos
alimentos a su dieta básicamente
de almidón puede tener un impacto considerable.
Aproximadamente 50-80% de la
vitamina C originalmente presente en los alimentos se puede perder durante la cocción. Más aún,
el contenido de vitamina C de los
alimentos que se cocinan y se dejan en reposo disminuye considerablemente; el recalentamiento lo
reduce todavía más.
3. Control de infecciones virales,
bacterianas y parasitarias
El cuidado efectivo, curativo
oportuno, podría disminuir las
consecuencias nutricionales adversas de la enfermedad viral y
bacteriana. Aunque el número de
episodios infecciosos probablemente se reduzca, los servicios
curativos apropiados pueden al
menos contribuir con una reducción en la duración y la severidad
de las infecciones. Esto solo ayudaría a mejorar el estado de hierro incluso si no existe incremento en el consumo de hierro dietario. En especial, los niños preescolares, se beneficiarían de tales
mejorías en el cuidado de la salud.
Es vital educar a la familia acerca de prácticas de alimentación
apropiadas durante y después del
período de una enfermedad infecciosa. Esto es especialmente importante donde la preocupación
son los niños pequeños, ya que
ellos a menudo son dejados con
dietas pobres cuando están enfermos. Los trabajadores de la salud
primaria necesitan convencer a la
familia de darle a los niños enfermos tanto líquido como sea posible y continuar alimentándolos
tanto como lo toleren con una persuasión gentil. La alimentación
con leche materna no debe ser interrumpida.
La inmunización continúa ganando aceptación y el cuidado
de salud primaria puede fortalecer esta actividad considerablemente. Sin embargo, todavía no
existen vacunas disponibles contra las infecciones gastrointestinales y respiratorias más frecuentes. El control de estas in-
123
Hierro
fecciones requiere medidas de
salud pública preventivas.
Los hematelmintos (Ancylostoma y Necator) y Schistosoma juegan un papel en la etiología de la
anemia al causar pérdida crónica
de sangre. El papel de otros parásitos intestinales comunes está
menos esclarecido. Existe alguna
evidencia de que cierto número de
parásitos pueden interferir con la
absorción de algunos nutrientes,
particularmente si la carga de gusanos es alta; se ha mostrado que
Giardia reduce la absorción de
hierro. Desde un punto de vista de
salud y nutricional es indeseable
albergar parásitos, y frecuentemente se dan recomendaciones
sobre hacer una desparasitación
rutinaria como parte del cuidado
de salud primario. Esto no significa que es la mejor forma de tratar
el problema.
La desparasitación en la ausencia de esfuerzos simultáneos para
erradicar el reservorio de la infección es seguida rápidamente por
reinfestación y una necesidad renovada de desparasitación. La
desparasitación per se puede ser
efectiva temporalmente en la disminución de la carga parasitaria
pero puede ser sólo de beneficio
menor en términos del nivel de
124
hemoglobina. La provisión de hierro adicional, ya sea a través de la
suplementación con hierro medicinal o por fortificación de los alimentos, resulta en un incremento
mucho mayor en la concentración
de hemoglobina, aun cuando no
se haga desparasitación. En casos individuales de anemia severa resultante de una carga de parásitos intensa, el tratamiento obviamente debe incluir la desparasitación.
4. Fortificación de alimentos
La fortificación de alimentos ampliamente consumidos y procesados con hierro es la base del control de la anemia en muchos países. Es una de las formas más
efectivas de prevenir la deficiencia de hierro. Puede ser dirigida
para alcanzar algunos o todos los
grupos poblacionales, y no necesariamente requiere la cooperación del individuo. El costo inicial
es modesto, y los gastos recurrentes son menores que aquellos de
la suplementación. La principal dificultad es identificar un alimento
adecuado para ser fortificado y, de
igual importancia, una forma de
hierro que sea absorbida adecuadamente sin alterar el sabor o la
apariencia del alimento. La población objetivo necesita, por su-
Hierro
puesto, acostumbrarse a la alimentación fortificada y debe estar en capacidad de comprarla.
La fortificación con hierro es más
difícil técnicamente que la fortificación con otros nutrientes porque las formas biodisponibles de
hierro son químicamente reactivas
y tienden a producir cambios indeseables en los alimentos. Por
ejemplo, las sales ferrosas solubles a menudo producen cambios
en el color, formando complejos
con compuestos de azufre, taninos, polifenoles y otras sustancias. La decoloración es particularmente indeseable cuando el alimento a ser fortificado es de color claro. Además, los compuestos de hierro reactivo catalizan reacciones oxidativas, dando como
resultado sabores y aromas indeseables.
Ya que es improbable que las personas acepten un alimento fortificado en el cual se puede detectar el
hierro agregado, los programas de
fortificación han tendido a confiar
sobre compuestos de hierro inertes
que son pobremente absorbidos y
por lo tanto más o menos inefectivos. Hoy en día, sin embargo, se
están haciendo grandes esfuerzos
para encontrar formas más adecuadas de fortificación de hierro.
El sulfato ferroso ha sido usado
extensamente para la fortificación
del pan y otros productos de panadería que son almacenados
solo por períodos cortos. Cuando
tales elementos fortificados se almacenan por unos pocos meses,
ellos desarrollan un aroma rancio.
El uso de lactato ferroso y gluconato ferroso está limitado, por razones económicas, a la fortificación
de productos como fórmulas lácteas para lactantes basados en
soya. El hierro elemental también
es ligeramente más costoso que el
sulfato ferroso. De buena biodisponibilidad y estabilidad, es usado
frecuentemente para fortificar la harina de trigo y el pan en Norteamérica y Europa occidental.
En países industrializados, los
alimentos más frecuentemente fortificados son la harina de trigo y el
pan, las comidas de maíz, los productos lácteos incluyendo fórmulas para lactantes y los alimentos
de destete (cereales para lactantes).
En Chile, se ha observado que
el uso de leche de fórmula fortificada con hierro y ácido ascórbico reduce la prevalencia de anemia a los 15 meses de edad a
menos del 2%, comparada con
125
Hierro
28% entre lactantes que recibieron fórmula no fortificada.
Se ha encontrado que el EDTA
(tetraacetato diamino etileno), ampliamente usado en la industria de
procesamiento de alimentos
como un agente quelante, es un
efectivo aumentador de la biodisponibilidad de hierro. La sal de
hierro de EDTA ha sido utilizada
exitosamente para fortificar el azúcar en Guatemala (13 mg de hierro / 100 g de azúcar). Los ensayos en campo han mostrado que
su consumo (40 g por día por persona) mejora el estado de hierro
de la población. Los costos del
azúcar fortificado son aproximadamente 2% más que el azúcar no
fortificado. Se debe reconocer que
aunque la fortificación de alimentos con hierro posee pocos o ningún problema en el mundo desarrollado, se requiere una infraestructura industrial que no existe en
algunos países en desarrollo, particularmente en África.
Referencias
1. World Health Organization. Malnutrition: the global picture. Geneva: The
Organization; 2000.
126
2. Grantham-McGregor S, Ani C. A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in
children. J Nutr 2001;131:649S-668S.
3. Pollitt E. Iron deficiency and cognitive
function. Ann Rev Nutr 1993;13:52137.
4. Lozoff B, Jimenez MD, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral
and developmental outcome more
than 10 years after treatment for iron
deficiency in infancy. Pediatrics
2000;105:E51.
5. Zlotkin SH, Ste-Marie M, Kopelman H,
Jones A, Adam J. The prevalence of
iron depletion and iron-deficiency
anaemia in a randomly selected group
of infants from four Canadian cities.
Nutr Res 1996:729-33.
6. Willows N, Dewailly E, Grey-Donald K.
Anemia and iron status in inuit infants
from Northern Quebec. Can J Public
Health 2000:91;407-10.
7. Willows N, Morel J, Grey-Donald K.
Prevalence of anemia among James
Bay Cree infants of Northern Quebec.
CMAJ 2000:162(3);323-6.
8. Yip R. The challenge of improving iron
nutrition: limitations and potentials of
major intervention approaches. Eur J
Clin Nutr 1997;51:516-24.
9. Dallman PR. Changing iron needs
from birth through adolescence. In:
Fomon SJ, Zlotkin SH, editors. Nutritional anemias. Nestle Nutrition Workshop Series. New York: Vevey/Raven
Press; 1992. p. 29-38.
10. Saarinen UM. Need for iron supplementation in infants on prolonged
breastfeeding. J Pediatr 1978;
93:177-80.
Hierro
Diego Rincón
Resumen
C
onocido el hierro como
un elemento esencial
para la vida, sus concentraciones elevadas son consideradas como un factor de riesgo para
algunas enfermedades y el estrés
oxidativo generado, se da como
una causa de algunas de estas enfermedades. De allí que el estrés
oxidativo generado por el hierro
vaya ganando atención, en enfermedades tan importantes como
son el cáncer, enfermedades neurodegenerativas como son el Parkinson y el Alzheimer, además de
enfermedades cardiovasculares.
Aunque el hierro puede participar
en las reacciones oxidativas para
generar radicales libres bajo condiciones in vitro, su papel in vivo
en las causas o en la progresión
de dichas enfermedades es por el
momento cuestionable.
Hierro y estrés oxidativo
El hierro es considerado un elemento esencial para todos los organismos vivientes; y es clave en
la función del transporte y almacenamiento de moléculas de oxígeno, v.g. hemoglobina y mioglobina ; de algunas enzimas que catalizan las reacciones redox requeridas para la generación de energía,
v.g. citocromos; la producción de
varios metabolitos intermediarios,
y para la defensa del huésped; v.g.:
nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato [NADPH] (1).
El ser humano estrictamente conserva el hierro, reciclando este de
los eritrocitos que envejecen y de
otras fuentes. La pérdida de hierro
en un adulto varón típico es tan
pequeña que este se puede conseguir con la absorción solamente
de 1 – 2 mg de hierro al día (2).
Para llegar a una comparación
significativa, podemos establecer
que el hierro corporal total en un
varón adulto es de 3000 – 4000 mg
y que diariamente sus requerimientos para la eritropoieisis es cerca
de 20 mg. Tal conservación de hierro es esencial ya que algunas dietas humanas contienen tan solo la
cantidad de hierro para reempla127
Hierro
zar pequeñas pérdidas, sin embargo, cuando el hierro dietario es
más abundante, la absorción es
apropiadamente atenuada.
Un mecanismo homeostático
importante es prevenir la absorción excesiva de hierro en el intestino delgado proximal y regular la tasa de hierro liberado de los
macrófagos involucrados en el
“reciclamiento”. El hierro celular
que no es usado por otras ferroproteínas se acumula en forma de
ferritina cuya capacidad para el
hierro es limitada, y puede ser sobrepasada luego de un período
prolongado de exceso de hierro;
esto puede ilustrarse muy bien, en
aquellos pacientes con severas
formas de hemacromatosis o con
sobrecarga de hierro, cuyo hierro
corporal total es mayor de 5-10 veces lo normal, allí el hierro tisular
en exceso causa un amplio daño
orgánico. Otra posibilidad, es que
una rápida liberación de hierro
desde los macrófagos crearía una
sobrecarga de hierro local y podría causar un daño tisular localizado. Los efectos tóxicos del hierro libre se adscriben a su habilidad para catalizar la generación
de radicales libres reactivos (1).
En células sanas, los iones de
hierro nunca se encuentran en un
128
estado “neutro”, sino que se encuentran generalmente quelado,
usualmente por proteínas. Si el
hierro está siendo transportado o
almacenado, este debe estar quelado por vías específicas que “desacoplan” el ciclo redox (v,g,: por
transferrina o por ferritina). Cuando el hierro se dirige hacia el ciclo
redox (v.g.; en los citocromos, o
peroxidasas), este es fuertemente retenido en el área circundante
del sitio activo de la proteína (3).
Una de las acciones más devastadoras del hierro activo libre del
ciclo redox en la célula es la iniciación de la peroxidación lipídica. Esta
peroxidación es una reacción en
cadena de radicales libres entre los
grupos acilo de los ácidos grasos
poliinsaturados en las membranas
celulares y el oxígeno molecular.
Esto dejará una membrana disfuncional y una posible muerte celular.
Quizás lo más interesante de las
proteínas que contienen hierro, son
aquellas que pueden liberar hierro
activo libre de redox donde ocurre
una reducción de 1 – electrón mediado por radicales libres (ferritina,
aconitasa), o que puede tomar una
nueva actividad biológica, tal como
la transformación de la aconitasa citosólica en la proteína de respuesta al hierro – 1, una proteína que
puede modular la eficiencia de la
Hierro
translación del código de RNAm de
la proteína de almacenamiento de
hierro (ferritina) (4).
De manera más amplia se puede
explicar cómo se asocia la propiedad pro-oxidante del hierro en su
generación de radicales libres; el
hierro unido es transportado en el
cuerpo por la transferrina, mientras
que el exceso de hierro es almacenado como ferritina y hemosiderina. Una pequeña cantidad del hierro corporal también se encuentra
como el hierro no unido a transferrina (NTBI) y está asociado con ligandos de bajo peso molecular tal
como ATP, ADP, GTP y citrato.
Todas las células vivientes transportan NTBI desde el exterior de
la membrana plasmática a varios
organelos intracelulares (5,6). El
transporte de hierro por células del
epitelio bronquial humano (HBE)
se involucran como una ferri-reductasa, v.gr.; reducción del ión
férrico al estado ferroso. La reducción es la forma limitante de la rata
de ingreso de hierro por determinadas células, y una rata lenta de
la recaptación de Fe+3 a Fe+2 por
las células del HBE sugiere que la
reducción del Fe+3 limita el transporte del hierro más que la translocación del metal a través de la
membrana plasmática.
Las células del HBE toman el
hierro de una manera dependiente del tiempo y de la concentración. La recaptación del hierro
está inhibida por la presencia de
deferoxamina, un quelante extracelular del hierro, comparable con
lo que se encuentra en otros tipos
celulares (7). La inhibición de la recaptación resulta directamente en
la quelación del Fe+3, lo cual previene ambos la reducción a Fe+2
y el transporte celular. Ya que los
queladores ferrosos también inhiben efectivamente el transporte de
hierro férrico, el Fe+2 más que el
Fe+3 es favorecido en la captación
del metal (8). Así, el NTBI es transportado solamente después de la
reducción del Fe+3, lo cual ocurre
antes de la unión del metal y la
translocación de la membrana por
las proteínas transportadoras de
metales catiónicos (9).
Algunas células pueden usar
pequeños compuestos orgánicos
tal como el malato y el lactato para
reducir el Fe+3 y facilitar la actividad de la ferri-reductasa(10). En las
células del HBE, sin embargo, los
ácidos orgánicos no promueven
sino que además disminuyen la
recaptación de hierro, probablemente por la formación de la coordinación estable de complejos
con el Fe+3. En contraste, la supe-
129
Hierro
róxido dismutasa de Manganeso
(MnSOD) extracelular está disminuida por ambos, tanto por la reducción química de Fe+3 a Fe+2 y
por el transporte de hierro en el
interior de las células. De manera
similar, la expresión de la superóxido dismutasa-1 (SOD-1) en el citoplasma está bloqueada la recaptación de hierro por las células.
Estos experimentos indican un
papel crítico de ·O2¯ en la membrana celular para la reducción del
hierro Fe+3 .
Un número de fuentes de generación del ·O2¯ cercanas a la
membrana plasmática están presentes en células de mamíferos
incluyendo la mitocondria, la
NAD(P)H oxidorreductosa, xantina oxidasa, y un sistema de oxidasas de función mixta. El sistema de generación de ·O2¯ está
bien caracterizado en la membrana, así como la NAD(P)H oxidorreductasa, ambos pueden reducir el hierro (11).
Otra fuente de ·O2¯ en la membrana celular son las proteínas de
intercambio aniónico – 2 (AE2);
estas AE2 funcionan como un
intercambiador de transmembrana electroneutro para cloro y el
HCO3¯ (12). Cuando se presenta la
eliminación extracelular HCO3¯
130
previene ambos la reducción de
hierro y el transporte de hierro por
medio de las células HBE.
Luego de una exposición a una
alta concentración de hierro, la
mayoría de células rápidamente
regulan a la baja al receptor de
transferían (13). Así, el transporte de
hierro dependiente de transferrina
usualmente no contribuye al papel antioxidante de la ferritina en
el secuestro de metal por la ferritina intracelular para el almacenamiento y la detoxificación, tal
como la NTBI, la cual puede ser
incorporada dentro de la ferritina
(14)
. Dichos estudios, soportan el
papel del AE2 en la recaptación
del NTBI por las células epiteliales de la vía aérea por el secuestro subsecuente.
Se han observado diferencias
entre pulmones sanos y con enfermedad lo que sugiere un desequilibrio del hierro en la enfermedad que causa estrés oxidativo en
el tracto respiratorio inferior. El
metabolismo del hierro normal en
el pulmón puede ser interrumpido en una variedad de vías. Entre
estos se incluye la acumulación
del metal por introducción de un
quelante inapropiado (v.gr: bacteria, bleomicina o fibras de asbestos) y la inhibición de proteínas
Hierro
responsable para la recaptación
del metal por las células respiratorias (v.gr: neumonitis luego de
una aspiración de aceite de avión).
En estas circunstancias, la concentración de hierro en el tracto
respiratorio inferior está elevada,
frecuentemente en asociación con
elevaciones en la ferritina pulmonar. El mecanismo del transporte
de hierro dentro de las células pulmonares para el secuestro por la
ferritina es similar al involucrado
en el AE2 (Figura 1).
Todo esto soporta un nuevo concepto, y es que el AE2 es un componente obligatorio de la actividad
de ferri-reductasa requerida para el
transporte del NTBI por la célula
epitelial respiratoria. El transporte
del NTBI pudiera servir para una o
varias funciones: la adquisición de
un hierro metabólico o la remoción
del metal catalíticamente activo
desde el epitelio. En la superficie
epitelial del pulmón, el último mecanismo puede servir primariamente para disminuir el estrés oxidativo además de soportar los requerimientos nutricionales ya que
el metal a nivel apical es redistribuido a la superficie basal de la
célula. Un efecto antioxidante, pudiera ser realizado a través de la
disipación del ·O2¯, depurando el
metal para el almacenamiento en
una forma menos reactiva catalíticamente, o para la transferencia a
un comportamiento vascular para
la distribución a otros sitios de la
economía corporal.
Fe +3 + O- 2
Fe +2
Vía aérea
AE2
HCO3
NRAMP2
(DMT1)
Célula epitelial
Espacio intersticial
.O2
Endotelio
Ferritina
Figura 1. Cambios del AE2 generados por la superóxido de la célula para el bicarbonato
extracelular. La superóxido reduce el hierro férrico a ferroso, y el producto ferroso es transportado al interior de la célula por el Nramp 2( DMT1) donde es retenido, p.ej. en la ferritina. DMT1:
Transportador de Metal Divalente-1. (Adaptada de Ghio AJ, Nozik-Grayck E, Turi J, Jaspers I,
Mercatante DR, Kole R, Piantadosi CA. Superoxide-dependent iron uptake: a new role for anion
exchange protein 2. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003 Dec;29(6):653-60).
131
Hierro
El total del NTBI es pequeño en
las personas sanas pero puede
ser levemente elevada en personas con riesgo para sobrecarga
de hierro (v.g: hemocromatosis, â
– talasemia, y otras condiciones
de enfermedad). Con base en la
complicación del hierro en la reacción Fenton ( v.gr: produciendo
radicales hidroxilo desde el H2O2)
bajo condiciones in vitro, los complejos de hierro de bajo peso molecular pueden presumiblemente
estar involucrados en esta reacción in vivo.
Las radicales hidroxilo son las
especies más reactivas de radicales de oxígeno (ROS) y se conocen por tener la habilidad de reaccionar con constituyentes celulares que incluyen residuos de
aminoácidos y bases de purina /
pirimidina en el DNA; y además,
los radicales hidroxilo son también
capaces de atacar los lípidos de
la membrana celular causando
peroxidación lipídica (15).
Ya que la capacidad corporal
para almacenar hierro es más que
adecuada en individuos normales,
y el hierro en circulación está estrechamente unido a la transferrina, solamente una insignificante
cantidad de hierro catalítico está
presente en el cuerpo. Basados en
132
los resultados de un reciente estudio que mostró que no había relación entre el NTBI y la oxidación
de la Lipoproteína de baja densidad (LDL) en 77 hombres y mujeres con un estado de hierro normal (niveles séricos de ferritina de
42 – 96 µg/L). (16)
Durante el estres oxidativo, sin
embargo, el hierro puede ser liberado de sus proteínas, además induciendo daño oxidativo. Las ratas tratadas con el ácido 5-aminolevulítico (ALA), un precursor del
grupo hemo que se acumula en
la porfiria intermitente y en la intoxicación por plomo, tiene incrementada la liberación de hierro
desde la ferritina de una manera
dependiente del tiempo y de la
dosis, lo cual puede estar relacionado con su comprometido generación de radicales libres. Con
base en la inhibición de la liberación de hierro promovida por el
ALA por la superóxido dismutasa
(SOD), el O2 involucrado fue sugestible en la liberación de hierro
desde la ferritina (17). Aunque los
datos no indican que el estrés oxidativo induzca la liberación de hierro de las proteínas in vivo, esto
puede parcialmente explicar porque los altos niveles de colesterol
(que es una condición de estrés
oxidativo) y el hierro tengan un
Hierro
efecto sinérgico causando aterosclerosis (15).
El estres oxidativo y el daño por
radicales libres a los tejidos puede estar involucrado en el desarrollo de enfermedades tales
como el cáncer, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades cardiovasculares (18).
La acumulación incrementada
de hierro en los tejidos está asociada con la patogénesis de algunas enfermedades, aunque la extensión de su asociación es dependiente del tipo de células comprometidas. Por ejemplo, células
que tienen una alta capacidad antioxidante, tal como los hepatocitos, son menos susceptibles, que
las células del cerebro, las cuales
tienen una baja capacidad antioxidante, son más susceptibles para
el estres oxidativo catalizado por
el hierro. Por ejemplo, las concentraciones de SOD y de catalasa
son 7 y 140 veces mayor en el hígado que en el cerebro, respectivamente (4). A pesar de la alta capacidad antioxidante de los hepatocitos, la acumulación de hierro
en el hígado luego de la administración de hierro dextrano tiene un
efecto significante sobre sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), que son indicado-
res de la peroxidación lipídica;
este efecto sugiere que el hierro
está involucrado en el daño oxidativo en el hígado (19).
Ya que la mutagénesis causada
por el daño oxidativo del DNA ha
sido ampliamente reconocido
como la etapa primaria para el crecimiento del cáncer, la corrección
entre el hierro, ROS, y el cáncer
ha recibido últimamente gran
atención. Hace más o menos dos
décadas atrás, por diversos trabajos, mostraron que el almacenamiento del hierro corporal y el ingreso de hierro en la dieta estaban positivamente asociados con
posteriores riesgos de cáncer de
colon en el hombre (20).
Bajo condiciones in vitro, ambos, tanto el hierro no-hemo (NTAférrico) y el hierro hemo (hemoglobina) inducen daño del DNA en
las células de colon humano células HT29), indicando como el
hierro de la dieta está involucrado
en el cáncer de colon (21). El riesgo para adenoma colónico fue de
4.3 veces mayor en individuos con
niveles de ferritina sérico de 157 a
399 ng/mL en individiuos en el
“cuartil” más bajo (8 - 43 ng/mL),
aún después del ajuste para otros
factores de riesgo (22); y como contraste, una dieta baja en hierro in-
133
Hierro
crementa la incidencia del adenoma de pulmón en un 86% (23).
El hígado es considerado el sitio primario para la acumulación
de hierro, el cáncer de hígado está
comúnmente asociado con hemocromatosis.
Fischer y cols. (24), examinaron
recientemente el efecto del estado
del hierro sobre el estres oxidativo
y el factor nuclear Kappa B (NF –
êB) en hígados de ratas tratados
con un proliferador de peroxisomas hepatogénico. Como se esperaba, se observó un moderado incremento en el estres oxidativo, indicado por el incremento de los
marcadores de peroxidación lipídica, en ratas que consumieron una
dieta rica en hierro comparada con
las ratas que consumieron una dieta baja en hierro, pero no se observó ningún efecto sobre la doble hélice de DNA. Una dieta rica
en hierro incrementa la actividad
del NF – êB, el cual está influenciado por el estres oxidativo, especialmente por el H2O2. La evidencia común sugiere que el estres oxidativo puede activar el NF – êB por disociación de su proteína inhibitoria en el citosol. El NF – êB ingresa
en el núcleo y altera la transcripción de genes implicado en la carcinogénesis.
134
Los resultados allí expuestos no
soportan el papel del hierro en la
inducción del cáncer a través de
la activación del NF – êB, y pudiera llevar a la inducción por otros
mecanismos; y esto es posible, ya
que el radical hidroxilo producido
por exceso de hierro puede no tener un efecto similar al H2O2 sobre la actividad del
NF – êB, o que este requiera de
concentraciones extremas de hierro como las que se observan en
la hemocromatosis. El factor de
necrosis tumoral – á (TNF – á) protege del daño oxidativo en los hepatocitos expuestos al tert-butil hidroperóxido por inducción de la
síntesis de proteína ferritina de
cadena pesada (H-ferritina) y hace
que este menos disponible el hierro no unido a proteína en ratas
que consumieron una dieta normal (25).
El exceso de hierro puede inducir daño oxidativo por depleción
de la defensa antioxidante corporal. La sobrecarga de hierro inducida por la alimentación de hierro
carbonilo para reducir las tasas de
concentración de antioxidante (vitamina E y ácido ascórbico en
plasma) en el cuerpo, pero no
afectaron la peroxidación lipídica,
sugiere que el estres oxidativo inducido por el hierro puede estar
Hierro
relacionado con la depleción de
antioxidantes (26). Existe alguna
evidencia, que presenta el efecto
benéfico de la vitamina E en la reducción del riesgo de cáncer inducido por el hierro, lo que soporta esta hipótesis. Ratas alimentadas con una dieta rica en hierro
(280 ppm) incrementó los peróxidos en las heces y disminuyó las
concentraciones de tocoferol en
el colonocito comparadas con las
ratas que se alimentaron con 35
ppm en la dieta (27). Cuando se
adiciona tocoferol gamma no solamente se reduce los peróxidos
lipídicos fecales, sino que también
se reduce la expresión del rasp21, una proteína oncogénica expresada en el cáncer de colon inducida químicamente y se sobreexpresa en pacientes con cáncer
de colon avanzado. Estos datos
sugiere que la vitamina E contrarresta el efecto de un alto estres
oxidativo inducido por el hierro.
El colon está expuesto a grandes cantidades de hierro no absorbido y de esta manera reacciona de forma oxidativa. Cuando los
humanos consumen 19 mg/día de
hierro por (2) semanas, se incrementó cinco veces la concentración de hierro libre y un 40% se
incrementó en radicales libres en
las heces comparado con el pe-
ríodo de pre-suplementación (28).
El exceso de hierro no absorbido
puede así causar daño en la mucosa y consecuentemente cáncer
de colon.
Por todo esto, es posible que el
hiero esté involucrado en el daño
por radicales libres pero no necesariamente induce cáncer la defensa antioxidante corporal y el
proceso de reparación del DNA.
Sin ser bien entendido, en la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer se han asociado con elevadas concentraciones de hierro
en el cerebro relativas a la proteína de almacenamiento, la ferritina. Un incremento en los niveles
de hierro sin un cambio concomitante en la ferritina provee de un
hierro libre para la generación de
radicales libres. Los cerebros de
pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran una interrupción en el metabolismo de hierro;
así, hay una acumulación de hierro en las placas seniles y hay una
distribución alterada del transporte del hierro y en las proteínas de
almacenamiento. Además, en estudios porst-mortem los cerebros
de pacientes con enfermedad de
Parkinson revelaron acumulación
de hierro en la sustancia negra. El
hierro juega un papel casual en la
135
Hierro
muerte celular, pero esta es controversial; la ferritina – H juega un
papel en la protección del cerebro al daño, ayudando a conseguir bajar la concentración de hierro intracelular.
Los cerebros de ratones mutantes tienen menos de la mitad de
los niveles de ferritina-H pero poseen similar contenido de hierro
comparado con el ratón “tipo –
salvaje” (wild-type). El alto estrés
oxidativo informado en términos
de una actividad reducida de SOD
acoplado con unas proteínas oxidadas incrementadas y mediciones de apoptosis incrementadas
(Bax y caspasa – 3) en las neuronas de los modelos mutantes. La
protección contra el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrapiridina (MPTP) –
induce al Parkinson por la administración oral de un quelante de
metal o por expresión transgénico de la ferritina, soportan el papel del hierro en las enfermedades neurodegenerativas (29).
Los cambios en la homeostasis
del hierro son el mayor factor contribuyente en las enfermedades
neurodegenerativas, pero no está
claro el porqué estos cambios
ocurren con la vejez. No hay datos que sugieran que el exceso de
hierro en el cuerpo pueda ser un
136
factor de riesgo para el desarrollo
de desórdenes neurológicos, a
pesar de la falta de investigaciones en el área, los estudios hasta
ahora realizados muestran que la
terapia de quelación de metal es
una aproximación promisoria para
mejorar la calidad de vida de la población anciana.
Los radicales libres pueden también inducir oxidación lipídica y
aterosclerosis, son causas directamente relacionadas con enfermedad cardiovascular.
El hierro de la transferrina puede ser liberado a valores de pH
que pueden ser vistos en lesiones ateroscleróticas en la pared
arterial (levemente inferior al pH
fisiológico) y puede causar oxidación de las lipoproteínas de
baja densidad (LDL). En estudios
in vitro se demostró que la lipólisis inducida por la lipoproteín lipasa reducía el pH fisiológico de
7.4 a 7.0 y estos eventos lipolíticos eran el blanco de la liberación de hierro, lo cual a su vez
incrementaba la oxidación de
LDL (30).
Conocedores de la química de
unión del hierro a la transferrina
dependiente del pH, es razonable
sospechar que el hierro involucra-
Hierro
do es causante del daño oxidativo aún en individuos con almacenamiento normal de hierro, sin
embargo, no hay información disponible sobre cuál es el pH que
se encuentra en una lesión aterosclerótica in vivo. Estudios basados
en ratas de enfermedad cardiovascular entre sexos a 10 años, revelaron en el estudio de Sullivan
(31)
como el primero que propuso
que la mujer estaba más protegida a estas enfermedades que los
hombres por su menor almacenamiento de hierro corporal antes de
la menopausia, y es interesante de
notar, que los factores conocidos
que tienen un efecto sobre la enfermedad cardiovascular también
son conocidos que afectan el hierro.
Por ejemplo, la relación negativa de enfermedad cardiovascular
al uso del ácido acetil-salicílico y
la relación positiva al uso de anticonceptivos orales pueden estar
indirectamente relacionados a la
pérdida de hierro en estas situaciones. Podemos adicionar a esto,
que los donadores de sangre experimentaron menos infartos al
miocardio (0,7%) que los que no
donadores (9,8%) (18), indirectamente sugieren que la reducción
del hierro corporal puede ser responsable para la protección. Hace
unos años, un estudio mostró que
el almacenamiento de hierro elevado con ferrina sérica > 200 µg/
L tenía 2,2 veces más riesgo de
un infarto agudo de miocardio que
en aquellos hombres que tenían
niveles de ferritina sérica < 200
µg/L (32).
Contrario a lo arriba expuesto,
otros estudios no encuentran tales relaciones, v.gr.: El Estudio de
Riesgo Aterosclerótico en Comunidades (ARIC) mostró que después del ajuste para edad, estado de fumador, hipertensión, LDL,
colesterol, diabetes, no había asociación entre ferritina sérica y la arterosclerosis asintomática de la
carótida (33) . En tres estudios controlados en sujetos entre los 24 a
los 65 años, no informaron de ninguna asociación entre el hierro (ferritina sérica y NTBI) y oxidación
de LDL, como causa de aterosclerosis (34).
Aunque el hierro está involucrado en la generación in vitro de radicales libres, su participación en
las reacciones oxidativas in vivo es
por ahora cuestionable. Es comúnmente aceptado ques el daño
por radicales libres está involucrado en algunas enfermedades,
pero no hay una evidencia directa
que esté disponible para indicar
137
Hierro
que el exceso de hierro es el causante de dichas enfermedades.
Hay una fuerte evidencia para explicar el hierro cerebral en enfermedades neurológicas y para el
exceso del ingreso dietario de este
metal en cáncer colorectal además del involucrado en la enfermedad cardiovascular.
Referencias
1. GRANZ, Tomas; Hepcidin, a key regulador of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation; Blood;
1 August 2003; Vol 102; No. 3, 783 –
788.
2. ANDREWS, N.C.; Disorders of Iron
Metabolism; N. Engl. J. of Med.; 1999,
341: 1986 – 1995.
3. McCORD, Joe M.; Iron, Free Radicals,
and Oxidative Injury; The Journal of
Nutrition; Nov 2004; 134; 11: 3171S –
3172S.
4. CRICHTON, R.R.; WILMET,S.; LEGSSYER, R.; WARD, R.J.; Molecular and
cellular mechanisms of iron homeostasis and toxicity in mammalian cells;
J. Inorg. Biochem.; 2002, 91: 9 -18.
5. MUIR, W.A.; HOPFER,U.; KING, M.;
Iron transport across brush – border
membranes from normal and iron –
deficient mouse upper small intestine;
J. Biol. Chem.; 1984; 259: 4896 – 4903.
6. WRIGHT, T.L.; BRISSOT, P.; MA, W-L.;
WEISIGER,R.A.; Characterization of
non – transferrin- bound iron clearance by rat liver; J. Biol. Chem.; 1986;
261: 10909 – 10914.
7. RICHARDSON, D.R.; BAKER, E.; Intermediate steps in cellular iron uptake
from transferring. Detection of a cytoplasmic pool of iron, free of transfe-
138
rring; J. Biol. Chem.; 1992; 267: 21384
– 21389.
8. RIEDEL, H-D; REMUS, A.J.; FITSCHER, B.A.; STREMMEL, W.; Characterization and partial purification of a
ferrireductase from human duodenal
microvillus membranes. Biochem. J.;
1995; 309: 745 – 748.
9. RAJA, K.B.; SIMPSON, R.J.; PETERS,
T.J.; Investigation of a role for reduction in ferric iron uptake by mouse
duodenum. Biochim. Biophys. Acta;
1992; 1135: 141 – 146.
10. VAN DUIJN, M.; VAN DER ZEE, J.;
VANSTEVENINCK, J.; VAN DEN
BROEK, P.J.A.; Ascorbate stimulates
ferricyanide reduction in HL-60 cells
through a mechanism distinct from the
NADH-dependent plasma membrane
reductase. J. Biol. Chem.; 1998; 273:
13415 – 13420.
11. LESUISSE, E.; CASTERAS-SIMON,
M.; LABBE, P.; Evidence for the Saccharomyces cerevisae ferrireductase
system being a multicomponent elctron transport chain. J. Biol. Chem.;
1996; 261: 13578 – 13583.
12. WANG, Z.; SCHULTHEIS, P:J.; SHULL, G.E.; Three N-terminal variants of
the AE2 Cl / HCO3 exchanger are encoded by mRNAs transcribed from alternative promoters. J. Biol. Chem.;
1996; 271: 7835 – 7843.
13. LEIBOLD, E.A.; GUO, B.; Iron-dependent regulation of ferritin and transferring receptor expression by the ironresponsive element binding protein.
Annu. Rev. Nutr. 1992; 12: 345 – 368.
14. BARISANI, D.; BERG, C.L. ; WESSLING-RESNICK, M.; GOLLAN, J.L.;
Evidence for a low Km transporter for
non-transferrin-bound iron in isolated
rat hepatocytes. Am. J. Physiol.; 1995;
269: G570 – G576.
15. REDDY, M.B.; CLARK, L.; Iron, Oxidative Stress, and Disease Risk; Nutri-
Hierro
tion Reviews, 2004; Vol 62, No. 3; 120
– 124.
16. DERSTINE, J.L.; MURRAY-KOLB,
L.E.; YU-POTH, S.; HARGROVE, R.L.;
et al; Iron status in association with
cardiovascular disease risk in 3 controlled feeding studies. Am. J. Clin.
Nutr. 2003; 77: 56 – 62.
17. OTEIZA, P.I.; KLEINMAN, C.G.; DEMASI, M.; BECHARA, E.J.H.; 5-Aminolevulininc acid induces iron release
from ferritin. Arch. Biochem. Biophys.
1995; 36: 607 – 611.
18. TUOMAINEN, T.P.; SALONEN, R.; et al;
Cohort study of relation between donating blood and risk of myocardial
infarction in 2682 men in eastern Finland. BMJ, 1997; 314: 793 -794.
19. MUNTANE, J.; MITJAVILA, M.T.; et al;
Dietary lipid and iron status modulate
lipid peroxidation in rats with induced
adjuvant arthritis. J. Nutr. 1995; 125:
1930 – 1937.
20. STEVENS, R.G.; JONES, D.Y.; et al;
Body iron stores and the risk of cancer. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 1047
– 1052.
21. GLEI, M.; LATUNDE-DADA, G.O.;
KLINDER, A.; et al.; Iron-overload induces oxidative DNA damage in the
human colon carcinoma cell line HT29
clone 19A. Mutat. Res. 2002; 519: 151
– 161.
22. NELSON, R.L.; DAVIS, F.G. ; et al ;
Body iron stores and risk of colonic
neoplasia. J. Nat. Cancer Inst. 1994;
86: 455 – 460.
23. OMARA, F.O.; BLAKLEY, B.R.; Influence of low dietary iron and iron overload on urethane – induced lung tumors in mice. Can. J. Vet. Res. 1993;
57: 209 – 211.
24. FISCHER,J.G.; GLAUERT, H.P.; et al;
Moderate iron overload enhances lipid peroxidation in livers of rates, but
does not affect NF-êB activation indu-
ced by the peroxisome proliferators,
Wy-14,643. J. Nutr. 2002; 132: 2525 –
2531.
25. HAGEN, K.; ECKES, K.; MELEFORS,
Ö.; HULTCRANTZ, R.; Iron overload
decreases the protective effect of tumour necrosis factor-á on rat hepatocytes exposed to oxidative stress.
Scand. J. Gastroenterol. 2002; 6: 725
– 731.
26. DABBAGH, A.J.; MANNION, T.; LYNCH, S.M.; FREI, B.; The effect of iron
overload on rat plasma and liver oxidant status in vivo. Biochem J. 1994;
300: 799 – 803.
27. STONE, W.L.; PAPAS, A.M.; et al; The
influence of dietary iron and tocopherols on oxidative stress and ras-p21
levels in the colon. Cancer Detect.
Prev. 2002; 26: 78 – 84.
28. LUND, E.K.; WHARF, S.G.; et al; Oral
ferrous sulfate supplements increase
the free radical-generating capacity in
feces from healthy volunteers. Am. J.
Clin. Nutr. 1999; 69: 250 -255.
29. KAUR, D.; YANTIRI, F.; RAJAGOPALAN, S. ; et al ; Genetic or pharmacological iron chelation prevents
MPTP-induced neurotoxicity in vivo :
a novel therapy for Parkinson´s disease. Neuron. 2003; 37:899 – 909.
30. BALAGOPALAKRISHNA, C.; PAKA,
L.; PILLARISETTI, S.; GOLDBERG, I.J.;
Lipolysis – induced iron release fron
differic transferring: possible role of lipoprotein lipase in LDL oxidation. J.
Lipid Res. 1999; 40: 1347 – 1355.
31. SULLIVAN, J.L.; Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet.
1981; 1: 1293 – 1294.
32. SALONEN, J.T.; NYYSSÖNEN, K.;
KORPELA, H.; et al; High stored iron
levels are associated with excess risk
of myocardial infarction in Eastern Finnish men. Circulation. 1992; 86: 803 –
811.
139
Hierro
33. RAURAMMAA, R.; VÄISÄNEN, S.;
MERCURI, M. ; et al; Association of
risk factors and body iron status to
carotid atherosclerosis in middleaged Eastern Finnish men. Eur. Heart
J. 1994; 15: 1020 – 1027.
140
34. MOORE, M.; FOLSOM, A.R.; BARNES, R.W.; ECKFELDT, J.H.; No association between serum ferritin and
asymptomatic carotid atherosclerosis. Am. J. Epidemiol. 1995; 141:
719 – 723.
Este libro hace parte del
Programa de Educación Médica Continuada del AWGLA
www.awgla.com