inflamación aguda

INFLAMACIÓN.
FIEBRE
Depto. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas
Abril 2012
BIBLIOGRAFÍA
www.fsp.hc.edu.uy
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Respuestas del organismo
ante la agresión
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Inflamación
Conceptos
 Respuesta fisiológica, localizada y protectora,
llevada adelante por los tejidos conectivos
vascularizados en respuesta a un daño (trauma,
infecciones, toxinas, etc.).
 Su propósito: aislar, neutralizar y remover la
causa del daño; limpiar, y finalmente reparar la
zona.
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Inflamación
Conceptos
Reacción de vasos sanguíneos  acumulación de
fluido (exudado) y leucocitos en los tejidos
extravasculares.
 Implica respuesta vascular, migración y activación
de leucocitos, y reacciones sistémicas.
 Se asocia a procesos de reparación.
 Tanto el proceso inflamatorio como la reparación
pueden ser potencialmente generadoras de daño.
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Inflamación
Participantes de la respuesta
 Células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos,
linfocitos, basófilos y plaquetas.
 Plasma y proteínas plasmáticas.
 Microvasculatura. Membrana basal.
 Células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos,
macrófagos y linfocitos residentes.
 Matriz extracelular: proteínas estructurales fibrosas
(colágeno, elastina), glicoproteínas de adhesión (fibronectina,
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laminina, etc.) y proteoglicanos.
Microcirculación
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Tejido conectivo y
microcirculación
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Características
Inflamación aguda:
 Rápido desarrollo (segundos a minutos).
 Relativamente corta duración (hasta pocos días).
 Presencia de edema (exudado) y neutrófilos.
Inflamación crónica:
 Mayor duración.
 Presencia de linfocitos y macrófagos.
 Proliferación de neovasos, fibrosis y necrosis tisular.
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Inflamación
Presentación clínica
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Inflamación
Presentación clínica (signos y síntomas locales)
Calor - Por aumento del flujo sanguíneo.
Rubor - Ídem.
Tumor - Por el edema.
Dolor - Por mediadores químicos (bradiquinina).
Pérdida de función - Respuesta adecuada.
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INFLAMACIÓN AGUDA
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Inflamación aguda
Elementos centrales
1. Alteración en el calibre de los vasos sanguíneos
(vasodilatación) - permite incremento del flujo sanguíneo.
2. Cambios estructurales en la microvasculatura con
aumento de la permeabilidad - que permite a las
proteínas plasmáticas y células abandonar la circulación.
3. Estasis sanguínea.
4. Migración, acumulación y activación de leucocitos
- hacia y en el foco inflamatorio.
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Inflamación aguda
Vasodilatación
 Produce cambios en el calibre y flujo vascular.
 De comienzo casi inmediato luego de la injuria.
 Mediada por la histamina y el NO, entre otros.
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Inflamación aguda
Aumento de la permeabilidad vascular
 Característica de la
inflamación aguda.
 Conduce
a
la
formación de exudado
y edema.
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Inflamación aguda
Extravasación leucocitaria
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Inflamación aguda
Extravasación leucocitaria
 Los leucocitos atraviesan la pared vascular y se
activan siguiendo una serie de pasos:
- Marginación y rodamiento.
- Adhesión y transmigración.
- Quimiotaxis y activación.
 Una vez allí están prontos para cumplir con su
función y sus consecuencias:
- Fagocitosis y degranulación.
- Injuria tisular mediada por leucocitos.
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Extravasación leucocitaria
Marginación y rodamiento
 El rodamiento es mediado por la familia de las
selectinas:
E-selectin (endotelio)
P-selectin (plaquetas, endotelio)
L-selectin (leucocitos)
 Estas reconocen otras proteínas de membrana (por
ejemplo CD34, Sialyl-Lewis X-modified GP) que se
encuentran reguladas en más por citoquinas (TNF,
IL-1) a nivel del sitio de injuria.
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Extravasación leucocitaria
Adhesión
 El rodamiento cesa y comienza la etapa de adhesión
a nivel de vénulas poscapilares.
 Otras moléculas de adhesión comienzan su
participación:
- A nivel endotelial: ICAM-1, VCAM-1
- A nivel leucocitario: LFA-1, Mac-1, VLA-4
- Habitualmente estas moléculas están subexpresadas o en
una forma inactiva, pero esto cambia durante el proceso
inflamatorio.
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Moléculas de adhesión del
leucocito y la célula endotelial
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Extravasación leucocitaria
Transmigración (diapédesis)
 Ocurre luego de la adhesión firme del leucocito al
endotelio, sobre todo en vénulas vía PECAM–1
(CD31).
 Se debe sobrepasar la membrana basal, para lo cual
el
leucocito
utiliza
enzimas
proteolíticas
(colagenasas).
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Extravasación leucocitaria
Qumiotaxis
 El leucocito sigue un gradiente químico hacia el sitio
de injuria. Este gradiente puede estar dado por:
–
–
–
–
Productos bacterianos solubles (N-formyl).
Componentes del complemento (C5a).
Citoquinas (IL-8).
Metabolitos del AA (LTB4).
 Los agentes quimiotácticos se unen a receptores de
superficie induciendo la movilización intracelular de
calcio y el ensamblaje de los elementos contráctiles
del citoesqueleto.
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Extravasación leucocitaria
Qumiotaxis y activación
Leucocitos:
– extienden seudópodos mientras integrinas de
membrana se unen a moléculas de la matriz
extracelular durante la quimiotaxis.
– siguiendo con la activación:
 Se producen metabolitos del AA a partir de
fosfolípidos.
 Se prepara toda la maquinaria para la degranulación
con liberación de enzimas lisosomales, así como el
estallido respiratorio.
 Se regulan las moléculas de adhesión.
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Leucocito activado
Fagocitosis y degranulación
 El leucocito reconoce el material a fagocitar
mediante las opsoninas (C3b, IgG).
 Para ello cuenta con receptores específicos para ellas:
FcR, CR1, 2, 3.
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Leucocito activado
Fagocitosis y degranulación
 Luego del englobamiento la vacuola fagocítica se
une a un lisosoma generando un fagolisosoma.
 Así se descarga el contenido de los gránulos en su
interior (y a veces también hacia el exterior celular).
 Se forman especies reactivas del oxígeno.
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Lesión asociada a la respuesta celular
- La respuesta inflamatoria se asocia casi siempre a cierto grado
de lesión hística.
1) FAGOCITOSIS:
- Las enzimas se liberan dentro del fagolisosoma, pero pueden
escapar por: Degranulación prematura.
Fagocitosis fallida.
Sustancias que lisan lípidos de membrana.
2) LEUCOCITOS ACTIVADOS:
Radicales libres de oxígeno.
Lesión endotelial directa
Daños hísticos
Derivados del metabolismo del ácido araquidónico.
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Inflamación
Mediadores químicos
 Median los procesos celulares
inflamación aguda y crónica.
y
vasculares
de
la
 De origen plasmático (precursores) o celular (preformados o
sintetizados de novo).
 Se unen a receptores específicos de las células blanco.
 Pueden tener múltiples funciones. Inician o mantienen la
respuesta inflamatoria; otros la frenan.
 Corta vida media.
 Pueden producir daño tisular. Numerosos mecanismos de
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control.
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Inflamación
Mediadores químicos
- Aminas vasoactivas: histamina; serotonina.
- Proteasas plasmáticas: complemento; sistema de las quininas; coagulación.
- Metabolitos del ácido araquidónico: prostaglandinas; leucotrienos; lipoxinas.
- Citocinas y quimioquinas: IL-1; TNF-α.
- Óxido nítrico.
- Especies reactivas del oxígeno.
- Componentes lisosomales.
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Proteasas plasmáticas
Sistema del complemento
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Metabolitos del ácido araquidónico
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Citoquinas y quimioquinas
Interleuquina-1 (IL-1)
 Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de otros mediadores
solubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)
 Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión de otros mediadores
solubles (quimioquinas, IL-1), fiebre.
Interleuquina-6 (IL-6)
 Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número de plaquetas
circulantes y proteínas de fase aguda.
Interleuquina-4 (IL-4)
 Relacionada a inflamación alérgica.
 Propiedades antiinflamatorias.
Interleuquina-8 (IL-8)
 Quimiotáctico de neutrófilos.
Interferón Gamma (IFN-)
 Función en inmunidad celular contra agentes intracelulares.
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Óxido nítrico
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1) Vasodilatación
Prostaglandinas
Óxido nítrico
2) Aumento de la permeabilidad vascular
Aminas vasoactivas (histamina, serotonina)
C3a y C5a (por inducción de la liberación de aminas vasoactivas)
Bradicinina
Leucotrienos (C4, D4, E4)
Factor activador de las plaquetas
3) Quimiotaxis, activación leucocítica
C5a
Leucotrieno B4
Productos bacterianos
Quimioquinas (ej. IL-8)
4) Fiebre
IL-1, IL-6, TNF
Prostaglandinas
5) Dolor
Prostaglandinas
Bradicinina
6) Lesión hística
Enzimas lisosómicas de neutrófilos y macrófagos
Metabolitos del oxígeno
Óxido nítrico
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Control de la respuesta
inflamatoria aguda
 Mediadores antiinflamatorios
 Interleuquina-4
 Transforming Growth Factor- (TGF- )
 Interleuquina-10
 Interleuquina-13
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Reparación y angiogénesis
 Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño y
detritus celulares.
 Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevo
tejido y restauran función.
 Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido.
 Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF,
PDGF, TGF-, TGF-, etc.
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Evolución del proceso inflamatorio
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Evolución del proceso inflamatorio
Factores que determinan la evolución
 Virulencia del agente.
 Respuesta del huésped.
 Severidad y localización de la lesión.
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Evolución del proceso inflamatorio
1) RESOLUCIÓN:
- Restablecimiento de la normalidad histológica y funcional.
- Para ello se debe cumplir:
Lesión limitada o de duración breve.
No hay destrucción de tejido (necrosis) o es mínima.
Sustitución de las células lesionadas irreversiblemente.
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Evolución del proceso inflamatorio
2) FORMACIÓN DE ABSCESOS:
- Ocurre cuando:
Hay un abundante infiltrado neutrofílico.
En determinadas infecciones por gérmenes piógenos.
- Evolucionan a una cicatriz por la gran destrucción hística
existente.
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Evolución del proceso inflamatorio
3) CICATRIZACIÓN Y FIBROSIS:
- Ocurre cuando:
- La destrucción hística es importante.
- Se afectan tejidos sin capacidad de regeneración.
- Los exudados fibrinosos extensos no se
reabsorben por completo y se organizan con la
penetración de elementos del tejido conjuntivo
produciendo fibrosis.
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Evolución del proceso inflamatorio
4) INFLAMACIÓN CRÓNICA:
- Estímulo crónico o injuria persistente: infecciones
crónicas por bacterias persistentes, exposición prolongada
a sustancias tóxicas (asbesto).
- Inflamaciones
repetición).
- Inflamación
(tuberculosis).
agudas
insidiosa
recurrentes
con
(colecistitis
respuesta
a
sub-clínica
- Infecciones virales.
- Enfermedades autoinmunes.
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INFLAMACIÓN CRÓNICA
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Características de la inflamación
crónica
 Inflamación activa.
 Destrucción del tejido extensa mediada por las
células inflamatorias.
 Aumento del tejido conectivo debido a intentos de
reparación.
 Los eventos vasculares son de escasa significancia.
 Predominan las células mononucleares.
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Células en la inflamación crónica
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Soehnlein, O. et al., 2009.
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FISIOPATOLOGÍA
DE LA FIEBRE
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Fiebre: Mecanismo
 Hipotálamo: termostato del
organismo, usualmente
seteado a 37oC.
 Fagocitosis.
 Destrucción bacteriana y
 la liberación de LPS.
 Interleuquina-1 liberada por los
macrófagos.
Resetean el hipotálamo a una
temperatura mayor, produciendo fiebre.
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Fiebre: Mecanismo
Pirógenos endógenos:
- IL-1
- IL-6
- TNF
- IFN
Pirógeno exógeno:
- LPS
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Fiebre: Mecanismo
Pirógenos
FIEBRE
Conservación y
producción de calor
Endotelio hipotalámico
PGE2
(liberada en el lado cerebral
del endotelio hipotalámico)
Cél. gliales
(receptor EP-3)
Elevación del termostato
hipotalámico
AMPc
(neurotrasmisor)
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Fiebre: Antipiréticos
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Fiebre vs. Hipertermia
 Fiebre – elevación del set point.
 Hipertermia - no se eleva el set point
- Exógena
- Hipertermia maligna
- Sind. maligno neuroléptico
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