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CARBEPENEMES
¿HAY DIFERENCIAS ENTRE ELLOS?
PRO
Dr José Garnacho Montero
Unidad Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias.
Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.
EVOLUCION DEL CONSUMO DE
CARBAPENEMES EN UCI.
UCI 2000-2010
2000 2010
8
6
4
2
0
2000
2001
2002
2003
2004
MEROPENEM
2005
2006
IMIPENEM
2007
2008
2009
2010
ENVIN-UCI. AÑO 2010.CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS
¿Son todos los carbepenemes iguales?
Carbapenemes
p
disponibles
p
CARBAPENEM
GRAM -
ANAEROBIOS
Doripenem
GRAM +
Staph, Strep,
E. faecalis
Enterobactericiae (AmpC & ESBL),
H. Influ, Moraxella,
Pseudomonas, Acinetobacter.
Bacteroides,
Peptostreptococus,
Prevotella, Clostridium,
Fusobacterium
Ertapenem
Staph, Strep
Enterobactericiae (AmpC & ESBL),
H. Influenzae, Moraxella.
Bacteroides,
Peptostreptococus,
Prevotella, Clostridium,
Fusobacterium
Imipenemcilastatin
Staph, Strep,
E. faecalis
Enterobactericiae (AmpC &
ESBL), H. Influ, Moraxella,
Pseudomonas, Acinetobacter
Bacteroides,
Peptostreptococus,
Prevotella, Clostridium,
Fusobacterium
Meropenem
Staph, Strep,
E. faecalis
Enterobactericiae, Bacteroides, H.
Influenzae, Moraxella,
Pseudomonas
Pseudomonas,
Acinetobacter, Burkholderia
No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas
Bacteroides,
Peptostreptococus,
Prevotella
Prevotella,
Clostridium, Fusobacterium
DORIPENEM
•Destaca
D t
su elevada
l
d actividad
ti id d in
i vitro
it
frente a BGN especialmente
p
Pseudomonas aeruginosa más
favorable que Imipenem y Meropenem
Meropenem.
•Indicación en ficha técnica para
perfusión extendida (no la tienen otros
carbapenemes): Optimización de perfil
farmacocinético
•Excelente
Excelente perfil de seguridad
Actividad de carbapenemes frente a BGN en
16 países (Europa
(Europa, Oriente Medio y África)
Estudio COMPACT
ACTIVIDAD ACUMULADA DE LOS TRES CARBAPENEMES
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1070–1078
Resistencia de P aeruginosa a
carbapenemes:
b
D
Datos
t ENVIN
50
45
40
35
30
IMI
MER
25
20
15
10
5
0
2007
2008
2009
Actividad de carbapenemes
p
frente a
BGN en España. Estudio COMPACT
• Considerando todos los aislamientos, doripenem
presentó la mayor
p
y actividad intrínseca: CMI50 de
0,12 mg/L.
p
de meropenem
p
e
• Los valores correspondientes
imipenem fueron dos (0,25 mg/L) y ocho (1 mg/L)
veces superiores a los de doripenem.
• Cuando se analizaron todas las enterobacterias
juntas, los valores de CMI50 y CMI90 de
d i
doripenem
y meropenem ffueron similares
i il
(0
(0,03
03 y
0,12 mg/L, respectivamente) distanciándose
claramente de los del imipenem (0
(0,25
25 y 1 mg/L)
mg/L).
Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152
Actividad frente a Pseudomonas spp.
pp
en España. Estudio COMPACT
Las CMI50 y CMI90 ffueron más
L
á b
bajas
j para
doripenem (0,5 y 16 mg/L) que para meropenem
(1 y ≥64 mg/L) o imipenem (2 y ≥64 mg/L).
Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152
No diferencias de actividad frente a
Acinetobacter spp.
spp en España
España.
Estudio COMPACT
Rev Esp Quimioter 2010;23(3):144-152
Actividad frente a Acinetobacter spp
Mayor
ayo actividad
act dad de doripenem
do pe e en
e cepas que e
expresan
p esa
carbapenemas OXA-58
International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 181–182
Actividad frente a Gram
Grampositivos
• Doripenem presenta una buena
actividad frente a bacterias
grampositivas,
g
p
, siendo ligeramente
g
menos activo o comparable a
imipenem pero más activo que
imipenem,
meropenem (con valores CMI 2-4 veces
más bajos) y ertapenem
ertapenem.
Actividad in vitro frente a los
Gram-positivos de los cuatro
carbapenemes
b
Clin Ther. 2009;31:42-63
Ensayos clínicos con Doripenem
• Infección abdominal complicada (2)
– Comparador: Meropenem
• Infección del tracto urinario (1)
– Comparador: Levofloxacino
• Neumonía nosocomial (2)
– Co
Comparadores:
pa ado es Imipenem/
pe e / Piperacilinape ac a
tazobacam
Eficacia de doripenem en infecciones intraabdominales complicadas.
Resultados de 2 estudios fase III, aleatorizados doble ciego
100
85,9
85 3
85,3
83 3
83,3
83
80
60
Doripenem
Meropenem
40
N=237
N=239
N=249
N=237
20
0
Lucasti et al
Malafaia et al
Características clínicas de los pacientes
incluidos en EC de infección intra-abdominal
Lucasti C. Clin Therap 2008
• Estudio aleatorizado abierto
– Doripenen 500 mg iv/8 h en pc durante 4
horas
– Imipenen 500 mg iv/6h o 1g/8 h en 30-60 min
• 531 p
pacientes con NAVM
• Similar curación clínica: D: 68,3% e I:
64 2%
64,2%
• Similar curación microbiológica: D: 59% e
I: 57
57,8%
8%
Crit Care Med 2008; 36: 1089-1096
Crit Care Med 2008; 36: 1089-1096
NAVM p
por Pseudomonas aeruginosa
g
Solo 18% de P aeruginosa tenía CMI >8 μg/mL al inicio o durante el tratamiento
con doripenem comparado con 64% en el grupo de imipenem (p < .001).
80
80
65
70
60
50
p=NS
NS
42,9
40
37 5
p=NS 37,5
30
20
10
0
Cura Clin
Doripenem
Cura Micro
Imipenem
Doripenem vs Imipenem en NAVM
Impacto en la utilización de recursos
531 pacientes
i t con NAVM
DOR IMIP
p
Estancia
sta c a
hospitalaria
22 d
27 d <0,01
0,0
Estancia
UCI
12 d
13 d
Duración de
VM
7d
10 d 0,034
ns
Clin Ther. 2008 Apr;30(4):717-33.
Beta lactámicos
Beta-lactámicos
• L
La eficacia
fi
i clínica
lí i se correlaciona
l i
con ell titiempo
en que la concentración plasmática del fármaco
es superior
i a lla CMI d
dell micro-organismo
i
i
que
causa la infección.
%T > CMI
Bacteriostático
Bactericida
Penicilinas
30
50
Cefalosporinas
35-40
60-70
Carbapenemes
20
40
Estabilidad de doripenem y meropenem
J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1073-1073
Concentración
C
t ió sérica
éi d
de d
doripenem
i
ttras
infusión de 500 mg en 1 o 4 horas
25
500 mg IV administered over 1 h
500 mg IV administered over 4 h
20
15
Concentration,
µg/mL
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time h
Time,
Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944-3947
Puntos de cortes según las agencias
Concentración
C
t ió sérica
éi d
de d
doripenem
i
ttras
infusión de 500 mg en 1 o 4 horas
25
500 mg IV administered over 1 h
500 mg IV administered over 4 h
20
15
Concentration,
µg/mL
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time h
Time,
Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944-3947
Modelo animal de neumonía por
Pseudomonas aeruginosa
Comparación de los tres carbapenemes.
I
Importancia
t
i de
d la
l d
dosis
i d
de d
doripenem
i
MICs for P. aeruginosa
-Imipenem:
Imipenem: 2 mg/L
-Meropenem: 1 mg/L
-Doripenem: 1 mg/L
J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2423–2427
Modelo de neumonía por P aeruginosa en
ratón neutropénico
Importancia de la dosis de doripenem: 1 g (columna negra) o
2 g ((columna
l
bl
blanca))
Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4352–4356
Estudio farmacocinético
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 63 (2009) 409–414
Actividad epileptiforme de los
carbapenemes. Modelo canino
Doripenem
D
i
es ell carbapenem
b
que titiene menos afinidad
fi id d
por el receptor ácido γ-butírico
I
Inyección
ió iintracerebroventricular
t
b
ti l
Toxicology 222 (2006) 114–124
Incidencia de convulsiones en los
ensayos clínicos
• No se ha reportado ningún caso de convulsiones
en los dos ensayos
y clínicos q
que lo evaluaron en
infección abdominal complicada o en el que se
realizó en infecciones urinarias
• NAVM Doripenem vs Imipenem
Convulsiones
DOR
IMIP*
IMIP
3/262
1 1%
1,1%
10/263
3 8%
3,8%
De los 10 pacientes con convulsiones
convulsiones, 8 habían recibido 1g/ 8h
Conclusiones
• D
Doripenem
i
presenta mejor
j actividad
i id d in
i
vitro que imipenem y meropenem frente
a BGN incluidos P aeruginosa y
algunas cepas de A baumannii.
• La posibilidad de empleo en perfusión
extendida
t did d
dada
d su elevada
l
d estabilidad
t bilid d
permite optimizar su farmacocinética y
posibilita el tratamiento de BGN
(especialmente
(espec
a e e P ae
aeruginosa)
ug osa) que no
o
sería posible con otros carbapenemes
Sin embargo…
• P
Para ello,
ll parece que d
deben
b utilizarse
ili
dosis más elevadas de las actualmente
admitidas
• Son necesarios EC bien diseñados que
evalúen esta posibilidad teórica
• El elevado perfil de seguridad hace
presagiar
p
g q
que estas dosis más elevadas
serán bien toleradas.