Síntomas neuropsiquiátricos causados por ácido valproico

Correspondencia
Síntomas neuropsiquiátricos
causados por ácido valproico
René Andrade, Arlety García-Espinosa, Ariadna
Pérez-Montoto, Guillermo Toledo-Sotomayor,
Yamila Remón-González, Víctor Frades-García
Sección de Epilepsia. Departamento de Neurología.
Instituto de Neurología y Neurocirugía. La Habana, Cuba.
Correspondencia: Dr. René Andrade Machado. Instituto
de Neurología y Neurocirugía. Calle 29, esq. D. Vedado,
Plaza. CP 10400. La Habana, Cuba.
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 09.10.09.
Cómo citar este artículo: Andrade R, García-Espinosa A,
Pérez-Montoto A, Toledo-Sotomayor G, Remón-González
Y, Frades-García V. Síntomas neuropsiquiátricos causados
por ácido valproico. Rev Neurol 2010; 50: 62-3.
© 2010 Revista de Neurología
Se piensa que los trastornos neuropsiquiátricos
causados por ácido valproico aparecen como
consecuencia de algunos de los factores siguientes: el bloqueo de las descargas subclínicas, la
modulación ejercida sobre sistemas de neurotransmisores diferentes, que se relacionan con
la conducta y la actividad motora o causan toxicidad sistémica por la disfunción de los sistemas
transportadores de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial [1]. A continuación presentamos una paciente que padece epilepsia del
lóbulo temporal (ELT) por esclerosis hipocampal,
que en el curso de la terapia con valproato de
magnesio presentó síntomas neuroconductuales, cuya interpretación patogénica, desde una
perspectiva clínica, puede contribuir a enriquecer el entendimiento de los síndromes neuropsiquiátricos causados por este antiepiléptico.
Mujer de 52 años de edad con diagnóstico de
ELT medial por esclerosis hipocampal desde los
13 años. Se la trata en el servicio de psiquiatría
por un trastorno afectivo hipomaníaco. Se la
vuelve a ingresar, ya que ha vuelto a presentar
crisis epilépticas que clasificamos como crisis
típicas del lóbulo temporal, con una frecuencia
de seis por mes. Se indica tratamiento con carbamacepina (tabletas de 200 mg), una tableta
cada ocho horas. Durante su estancia en el hospital, se le realiza un estudio neuropsicológico
que muestra un trastorno de la memoria verbal
y una resonancia magnética, y evidencia signos
de atrofia hipocampal. En el seguimiento en la
consulta externa se incrementa progresivamen-
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te la dosis de carbamacepina cada siete días
hasta alcanzar 900 mg y, cinco días después,
comienza a manifestar somnolencia, diplopía
e inestabilidad. Se miden los niveles séricos de
carbamacepina, y se halla una concentración
plasmática de 13,7 mg/L y un rango normal de
4-12 mg/L; por este motivo, se decidie iniciar el
tratamiento con valproato de magnesio (tabletas de 190 mg), tres tabletas al día repartidas
cada ocho horas y se suspende la carbamacepina. La dosis de ácido valproico se incrementa
progresivamente hasta 1.140 mg/día. Las crisis
continuaron, aunque con menor frecuencia (dos
veces al mes). Dos meses después de la introducción del valproato de magnesio, la paciente
explicó que tenía temblor fino de ambas manos
y el esposo comentó que, desde hacía 21 días,
ésta decía tener capacidades curativas y de prever el futuro. El examen realizado reveló un trastorno moderado para evocar una lista de cinco
palabras, la fascie era hipomímica, tenía seborrea e hipofonía, la marcha era a pequeños pasos y en flexión, tenía rigidez en rueda dentada,
temblor postural y de reposo, signo de Negri y
Froment positivos, hipocinesia y bradicinesia bilaterales. El parpadeo era de uno en 65 segundos. Tenía pérdida de los reflejos posturales. La
fuerza muscular, la sensibilidad y los pares craneales estaban conservados, no existían signos
meníngeos. El afecto era plano, tenía intranquilidad, ansiedad psíquica y somática. Se observó
distraída, dependiente del esposo para expresar
sus ideas y preocupaciones. Tenía una perspicacia inusual, megalomanía e irritabilidad; mostraba manifiestas ideas delirantes de perjuicio
y de daño, y habían ciertos signos de automatismo psíquico e inserción del pensamiento. Durante el tiempo que duró la entrevista se intentó
corregir los pensamientos de la paciente por la
lógica, pero no se logró. El psiquiatra concluyó
que se trataba de un trastorno del estado de
ánimo de tipo depresivo con síntomas psicóticos. En ese momento la hemoglobina era de
14 g/L; la eritrosedimentación, de 23 mm/h;
la glucemia, de 4,3 mM/L; la creatinina, de 78
mM/L; las enzimas hepáticas mostraron los
valores siguientes: TGP, 32 U/L; TGO, 30 U/L, y
GGT, 54 U/L. El sodio sérico era de 138 mEq/L; el
potasio, de 3,9 mEq/L; el cloro, de 105 mEq/L;
el ácido láctico, de 2,3 mM/L, y el amoníaco
sérico y los niveles plasmáticos de valproato
de magnesio no pudieron medirse por no existir disponibilidad en nuestros laboratorios. El
electroencefalograma mostró una actividad de
base normal, sin artefactos, buena simetría y se
apreció un ritmo alfa posterior, simétrico, bien
modulado y reactivo. Ocasionalmente, se observaron paroxismos poco frecuentes en el trazado,
localizados en los electrodos Pg1, T1, T3, T5, F5
y F7; no existía fotosensibilidad y la hiperventilación no modificaba la actividad paroxística
en cuanto a su frecuencia de aparición ni duración. Debido a que el inicio de los síntomas
conductuales coincidió con la incorporación del
valproato de magnesio, decidimos suspenderlo
e iniciar un tratamiento con lamotrigina hasta
la dosis de 300 mg. En una consulta de control
realizada a las ocho semanas tras el cambio terapéutico, la paciente reconocía que aquellas
‘ideas’ ya no estaban presentes y su examen
físico, neurológico y psiquiátrico eran completamente normales, excepto por el trastorno de la
memoria mantenido.
La paciente presentada tiene todos los criterios
clínicos, eléctricos y de imagen que apoyan el
diagnóstico de una ELT por esclerosis hipocampal, según los criterios del grupo de clasificación
y terminología de la Liga Internacional contra la
Epilepsia (ILAE) [2]. La asociación de esta entidad con trastornos neuropsiquiátricos es ampliamente conocido. Éstos pueden dividirse en trastornos preictales, ictales, postictales, interictales
y relacionados con la introducción o la retirada
brusca de la medicación antiepiléptica [2].
Los trastornos neuropsiquiátricos preictales,
ictales y postictales pueden descartarse en esta
paciente al no existir una relación temporal entre la aparición de trastorno neuropsiquiátrico
y las crisis epilépticas. La psicosis alternativa no
puede ser la causa que explique los hallazgos de
esta paciente porque durante el episodio psicótico ésta tenía crisis epilépticas y su electroencefalograma mostraba actividad de tipo epileptiforme en las regiones temporales izquierdas. La
psicosis interictal no es planteable por la relación
temporal entre el inicio y terminación de los trastornos psiquiátricos y la introducción y supresión
de la terapia con valproato de magnesio.
En esta paciente existe una sospecha elevada de una posible toxicidad por valproato de
magnesio debido a las razones siguientes: a) Estrecha asociación temporal entre el inicio de los
síntomas psicóticos y el inicio del tratamiento
con valproato de magnesio [2]; b) Asociación
con un marcado síndrome parkinsoniano manifestado por temblor en reposo y postural, fascie
hipomímica, rigidez en rueda dentada, hipoci-
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nesia y bradicinesia, trastornos que ya han sido
descritos como complicación del tratamiento
por valproato de magnesio [1,3]; y c) Completa
resolución del cuadro tras la suspensión progresiva del tratamiento con valproato de magnesio
y sustitución por lamotrigina [2].
No planteamos una encefalopatía por ácido
valproico debido a que la paciente no tenía un
estado confusional y el electroencefalograma
no mostraba evidencia de encefalopatía, al
tener una actividad de base normal, con buena reactividad de los ritmos fundamentales, a
pesar de que hubiera sido deseable medir los
niveles séricos de amoníaco y ácido valproico.
Pensamos que las alteraciones encontradas
en la paciente podían deberse a la acción del
valproato de magnesio sobre los sistemas de
neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC). El principal mecanismo por el que el
valproato de magnesio ejerce su efecto antiepiléptico es potenciando la acción del neurotransmisor inhibitorio ácido g-aminobutírico (GABA)
en el SNC. Sin embargo, los mecanismos por
los que causa parkinsonismo aún no se comprenden totalmente, pero se han relacionado
con algunos de los mecanismos siguientes:
dependiente de su acción gabérgica en los
ganglios basales y dependiente de su efecto
en la actividad mitocondrial del complejo I de
la cadena trasportadora de electrones [1,4].
La asociación de síntomas parkinsonianos con
síntomas alucinatoriodelirantes impide explicar
los síntomas parkinsonianos de esta paciente
por una inhibición dopaminérgica en el SNC,
causada por ácido valproico. No obstante, se
conoce que las señales provenientes desde la
corteza cerebral al estriado (neuronas espinosas) son moduladas por interneuronas estriata-
les gabérgicas de descargas en ráfagas rápidas,
que ejercen un efecto inhibitorio, y por neuronas dopaminérgicas procedentes de las vías
nigroestriadas [4-5]. En unos estados, la activación de D1 potencia la acción de los impulsos
corticales, mientras que en otros no, y la estimulación de D2 consistentemente disminuye el
efecto excitatorio de la corteza sobre el estriado
[4-5]. La potenciación gabérgica de los circuitos
procedentes del estriado que podría causar el
ácido valproico, tanto a la sustancia negra pars
compacta como al globo pálido interno, determinaría una desinhibición de éste, del pálido
ventral y de la sustancia negra pars reticulata,
con la consiguiente potenciación gabérgica de
los circuitos eferentes hacia el tálamo, lo cual
causaría una anormal generación de patrones
motores excesivamente inhibitorios provocadores de bradicinesia e hipocinesia [4-5]. Además,
una anormal sincronía del globo pálido interno,
debido a la inhibición del núcleo subtalámico
por la acción gabérgica procedente del globo
pálido externo y la desinhibición procedente del
estriado, implicaría, por una parte, una incapacidad para focalizar la actividad motora temporoespacialmente y, por otra, la desinhibición de
patrones motores deseados y no deseados, que
terminan por lograr la activación sincrónica y
anormal de músculos agonistas y antagonistas,
e incapacitan al individuo para la realización de
movimientos alternantes y metódicos deseados
[3,5]. Los circuitos mesolímbicos dopaminérgicos procedentes de la sustancia negra pars compacta, desinhibida por la pérdida disfuncional
inhibitoria de las vías nigroestriada, y mediada
por el ácido valproico, pueden incrementar la
actividad dopaminérgica del estriado ventral, el
núcleo accumbens, la corteza temporal medial
CARTAS AL DIRECTOR
Santiago de Compostela. Santiago de Compostela,
A Coruña, España.
Embolización preoperatoria con
esponja de gelatina absorbente
en meningiomas intracraneales
Miguel Gelabert-González, Ramón SerramitoGarcía, Eduardo Aran-Echabe
Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico Universitario
de Santiago. Departamento de Cirugía. Universidad de
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (1)
Correspondencia: Dr. Miguel Gelabert González.
Servicio de Neurocirugía. Hospital Clínico Universitario.
La Choupana, s/n. E-15706 Santiago de Compostela
(A Coruña). Fax: +34 981 950 404.
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 03.09.09.
Cómo citar este artículo: Gelabert-González M, SerramitoGarcía R, Aran-Echabe E. Embolización preoperatoria
con esponja de gelatina absorbente en meningiomas
intracraneales [carta]. Rev Neurol 2010; 50: 63-64.
© 2010 Revista de Neurología
y la corteza orbitofrontal y, así, determinar los
síntomas de desinhibición, las alucinaciones y
los delirios que se presentan en esta paciente.
En conclusión, la presentación clínica de parkinsonismo y psicosis relacionada con la introducción de ácido valproico en una paciente con
disfunción temporolímbica, causada por una ELT
medial debida a esclerosis hipocampal, apoya la
hipótesis de que el ácido valproico puede causar
toxicidad en el sistema motor extrapiramidal y
en las estructuras mesolimbicocorticales, debido
a su propio efecto gabérgico. El caso presentado
y su interpretación permite aceptar que el esquema propuesto actualmente de funcionamiento
del sistema motor extrapiramidal es útil para
explicar no sólo el funcionamiento motor, sino
también parte del comportamiento humano.
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interneurons in the rat striatum in vivo. J Neurosci
2005; 25: 3857-69.
Hemos leído con interés el trabajo recientemente publicado de Alberione et al [1] y nos gustaría
hacer algún comentario de éste, ya que consideramos que existe una sobrevalorización de
los resultados motivados por un problema metodológico.
Los autores estudian las posibles ventajas
de la embolización preoperatoria de meningiomas intracraneales y, tras un estudio estadístico
que podemos considerar correcto, llegan a la
conclusión de que con dicha embolización se
acorta de forma estadísticamente significativa
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