Anemia megaloblástica

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Anemia megaloblástica
147.615
Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernández-Navarroa,b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
b
Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo de
anemias carenciales en las que la formación de hematíes
resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se
caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie
roja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, expresión de un trastorno madurativo de los precursores hematopoyéticos debido a una alteración en el metabolismo
de la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitos
esenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz,
que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la
anemia, obedece al aborto medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de
maduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de la
destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que
lograron alcanzar la maduración megaloblástica. La deficiencia de ambos nutrientes ocasiona, además del cuadro
hematológico clásico, retraso en el crecimiento y en el desarrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocisteinemia. Además, son de gran importancia las anemias
megaloblásticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que
representan la causa más frecuente de anemia carencial en
nuestro medio después de la anemia ferropénica.
folato (THF). Penetra en las células por la unión del THF a
un receptor específico de membrana. Los folatos intracelulares, que actúan como coenzimas, ceden o aceptan grupos
monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo
de los ácidos nucleicos y de la síntesis de aminoácidos,
esenciales para la síntesis de ADN.
En la síntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes
en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y
la metionina sintetasa. En la formación de esta última intervienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcobalamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa
en la reacción de desmetilación que transforma la homocisteína en metionina. La deficiencia de ácido fólico causa
anemia megaloblástica inhibiendo la síntesis de timidilato, al
carecer de metilén-THF como coenzima. La cobalamina no
interviene directamente en ninguna reacción de síntesis de
ADN, pero participa de forma indirecta mediante la generación de metilén-THF. La homocisteína se sintetiza a partir
de la metionina3, por lo que en su metabolismo están implicados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocisteína
elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa complicaciones durante el embarazo o enfermedades como el Alzheimer4,5.
Fisiopatología de la anemia por déficit de cobalamina
y folatos
Etiopatogenia de las anemias megaloblásticas
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organometálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa dentro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa como
cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas,
mediante 2 formas metabólicamente activas:
1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de metionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transformación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los casos de deficiencia de vitamina B12 se produce una
disminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica la
alteración en la síntesis de ADN. La alteración en la transformación de homocisteína a metionina es parcialmente
responsable de las complicaciones neurológicas.
2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un aumento de metilmalonil coenzima A –y de su precursor, el
propionil coenzima A– y, como consecuencia, aumenta la
síntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorporan a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igualmente a las complicaciones neurológicas1.
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados
del ácido fólico, vitamina del complejo B. El folato plasmático se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-
Correspondencia: Dra. R. de Paz.
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicación el 17-2-2006.
Tanto la vitamina B12 como el ácido fólico son sintetizados
por bacterias saprófitas intestinales, pero la mayor parte se
elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a
través de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de
cobalamina son de 2,5 µg. Mediante una alimentación
equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 µg.
Por tanto, teniendo en cuenta los depósitos corporales y los
requerimientos mínimos de cobalamina, se necesitan de 3 a
6 años para que se produzca deficiencia. La principal causa
es la malabsorción; sin embargo, es frecuente observarla en
aquellos individuos que siguen un régimen alimentario desprovisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de carencia sólo se observa en vegetarianos estrictos, debido a
que la vitamina B12 está ausente en los productos vegetales,
o bien en individuos depauperados por desnutrición extrema o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos
mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele
asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se muestran las principales causas de deficiencia de cobalamina.
La absorción de folatos tiene lugar en el intestino delgado.
En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan
entre 50 y 100 µg, si bien en determinadas circunstancias
como el embarazo pueden llegar a los 300-500 µg/día. Mediante una alimentación equilibrada, la ingesta diaria de folatos es de 200 a 500 µg. Las reservas de ácido fólico oscilan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en
el hígado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del folato también se acumula en el citoplasma de los eritroblastos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable
al folato. En el sistema nervioso central también es posible
encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un sisteMed Clin (Barc). 2006;127(5):185-8
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DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
TABLA 1
Causas de anemia megaloblástica por déficit de cobalamina
Déficit dietético (raro)
Vegetarianismo estricto en los recién nacidos de madres con déficit
de cobalamina
Déficit de factor intrínseco
Anemia perniciosa
Gastrectomía (total o parcial)
Ingesta de productos cáusticos
Defecto funcional de factor intrínseco
Alteración de la susceptibilidad al medio ácido
Pérdida de afinidad por el receptor intestinal
Malabsorción intestinal
Insuficiencia de la actividad proteásica pancreática
Pancreatitis crónica
Síndrome de Zollinger-Ellison
Competencia por la cobalamina
Infestación por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale
Alteración de la mucosa ileal (receptores del factor intrínseco)
Adquiridas
Resecciones quirúrgicas o derivaciones
Enfermedad de Crohn
Esprúe (tropical y no tropical)
Tuberculosis
Linfoma
Inducida por medicamentos
Zidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosalicílico, metotrexato,
azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantoína
Anticonceptivos orales
Congénita
Síndrome de Immerslund-Grasbeck
Hemodiálisis
Pérdidas urinarias (insuficiencia cardíaca congestiva)
Aumento de las necesidades
Embarazo
Hipertiroidismo
ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La
principal causa de deficiencia de ácido fólico es la ingesta
insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jóvenes
que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indigentes y alcohólicos crónicos. No obstante, también se observa deficiencia por aumento de la demanda en situaciones fisiológicas como el embarazo y la lactancia, así como
TABLA 2
Causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos
Dieta insuficiente (causa más frecuente)
Etilismo crónico y cirrosis hepática
Aumento de las necesidades
Embarazo, prematuridad, lactancia
Síndromes hemolíticos crónicos
Procesos inflamatorios crónicos y neoplasias
Hipertiroidismo
Psoriasis (tratamiento con metotrexato)
Malaborsción intestinal
Congénita
Por fármacos
Difenilhidantoína y barbitúricos
Anticonceptivos orales
Sulfasalacina, colestiramina, etc.
Inducida por etanol
Alteraciones de la mucosa intestinal
Esprúe tropical y no tropical
Enfermedad de Crohn
Resección quirúrgica
Fármacos antagonistas del ácido fólico
Metotrexato
Pirimetamina
Trimetoprim
Pentamidina
Triamterena
Trastornos congénitos del metabolismo de los folatos
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en recién nacidos, especialmente en prematuros, o en situaciones patológicas como el hipotiroidismo, síndromes hemolíticos crónicos y en pacientes sometidos a hemodiálisis
crónica, malabsorción intestinal de folatos, presencia de
sustancias reductoras de las concentraciones de éstos o
errores congénitos del metabolismo de los folatos. En la tabla 2 se resumen las principales causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos.
El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por
lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no suelen superar los 3 meses. Pero además es conocido que
concentraciones bajas de folatos se acompañan de hiperhomocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el
proceso de metilación que afectarían a circuitos neuronales8
y vasos, lo que favorece la disfunción cognitiva del anciano.
Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos
de ácido fólico son mayores y que su ingesta diaria es prácticamente equivalente a los requerimientos, así como la termolabilidad del ácido fólico, la cocción prolongada destruye
el 90% del contenido de folatos de los alimentos.
Clínica
Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica
pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso
hematopoyético; b) las anomalías epiteliales-mucosas, y c)
los trastornos neuropsiquiátricos. El dato más constante del
fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófica de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La lengua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdida
parcial del sentido del gusto y sensación de quemazón. La
gastritis atrófica está directamente relacionada con la anemia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar
al aparato urinario, vagina y cérvix. Las alteraciones neurológicas, secundarias a desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal, son características
de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la deficiencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden aparecer sin acompañarse de anemia y el grado de afectación
neurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia;
de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afectación neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente y
que inicialmente indica la afectación del sistema nervioso
central es la aparición de parestesias, inicialmente localizadas en la punta de los dedos. Uno de los signos que aparecen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vibratoria y posicional. En estados más avanzados aparecen
marcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones laterales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, junto
al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifestaciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayor
frecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contexto de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicos
son la hiperpigmentación generalizada, reversible mediante
tratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la carencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la
actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con
alta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadas
subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.
Diagnóstico
La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posible mediante el estudio de la médula ósea, que permite
descartar otras causas de macrocitosis. Éste revela una hipercelularidad trilineal y alteraciones megaloblásticas más
evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor
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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiperplasia eritroide reduce la relación mieloide/eritroide de 3:1 a
1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblástica es
la disociación núcleo y citoplasma, con aumento del tamaño
celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En algunos eritroblastos es posible observar la aparición de rasgos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del
núcleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie
mieloide son patognomónicos los metamielocitos y los cayados gigantes, pero en general mantienen su granulación citoplásmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar
aumentados de número, y puede observarse seudohiperdiploidía. La alteración morfológica más característica es la
macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio
(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder
en meses o años a la aparición de anemia. Sin embargo, el
VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacientes con anemia megaloblástica, sobre todo en aquellas situaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro,
anemia de trastornos crónicos, uremia o rasgo talasémico.
Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se
produce también un aumento de la adenosindeaminasa. En
los casos más graves de anemia megaloblástica aparecen
leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite diferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es
la extensión de sangre periférica, donde se observará macrocitosis acompañada de un grado variable de ovalocitosis.
La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al
hipotiroidismo, anemia aplásica, hepatopatía o anemia hemolítica. Otras alteraciones que pueden observarse en los
eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado
basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los
eritroblastos circulantes. En los neutrófilos es característica la
hipersegmentación (pleocariocitos). Las alteraciones bioquímicas son expresión de la eritropoyesis ineficaz y se caracterizan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminución
TABLA 3
Pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias
macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias
en folatos y/o vitamina B12
Concentraciones de vitamina B12
En suero < 100 pg/ml
Tratamiento de las anemias megaloblásticas
Un aspecto muy importante es definir con exactitud el defecto vitamínico causante de la anemia megaloblástica,
puesto que la administración de vitamina B12 a pacientes
con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente
las alteraciones megaloblásticas, y a la inversa, la administración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de cobalamina induce la mejoría hematológica, pero empeora el
cuadro neurológico15. La deficiencia de folatos es más frecuente que la deficiencia de cobalamina.
Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)
Anomalías frecuentes
Hipersegmentación de neutrófilos
Hemoblogina < 11,5 g/dl;
volumen corpuscular medio > 92 fl
Leucopenia y trombopenia de gravedad variable
Aumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirecta
Incremento del índice de saturación de la transferrina
Aumento de las concentraciones de homocisteína
Médula ósea: hiperplasia eritroblástica con asincronismo madurativo,
eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3
series
Concentraciones de folatos
En suero < 3 ng/ml
Eritrocíticas > 150 ng/ml
de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.
Las pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias
macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos
y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirmado el carácter megaloblástico de la anemia, el siguiente paso
es diferenciar si ésta es consecuencia de la deficiencia de
folatos y/o de cobalamina mediante la determinación de los
valores de vitamina B12 sérica y de folato sérico y eritrocitario
(tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinación
de los valores séricos de homocisteína y ácido metilmalónico; sin embargo, no existe un método que evalúe o estime la
accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la causa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clínica, la exploración física y la determinación de los valores
séricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblástica
es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe realizar un test de Schilling y la determinación de anticuerpos
antifactor intrínseco10,11. La presencia de estos últimos es
muy específica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pacientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vitamina B12. Un valor de folato sérico inferior a 3 ng/ml y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnóstico de
deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, inicialmente se produce un descenso del folato sérico (al cabo
de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 meses aproximadamente y se manifiesta por la disminución del
folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depósitos
hepáticos y los cambios megaloblásticos14.
Además de la corrección de los desequilibrios de la dieta,
debe instaurarse el tratamiento específico mediante la administración de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir
la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir
los trastornos neurológicos, así como prevenir su aparición,
y c) normalizar los depósitos de vitamina B12. Los preparados comerciales disponibles son de cianocobalamina o hidroxicobalamina administrados por vía intramuscular hasta
replecionar los depósitos corporales, sin que exista toxicidad
para la vitamina. Se han descrito varias modalidades terapéuticas, aunque la más utilizada en nuestro medio es la de
1.000 µg/día de vitamina B12 por vía intramuscular durante
la primera semana y posteriormente semanal durante el pri-
TABLA 4
Valores de vitamina B12, folatos, ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (Hcy)
Valores normales
Déficit de cobalamina
Balance negativo de folatos
Déficit de folato
Déficit de vitamina B12 y folato
Vitamina B12
(pg/ml)
Folato sérico
(ng/ml)
Folato eritrocitario
(ng/ml)
MMA
(µmol/l)
Hcy
(µmol/l)
200-750
< 100
Normal
Normal o < 200
< 100
6-20
Normal o > 30
–
<3
<3
140-960
Normal o < 150
Normal
< 100
< 150
0,1-0,4
50-100
Normal
Normal
–
5-15
–
Normal
–
–
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DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
TABLA 5
Clasificación de los alimentos según su contenido
en ácido fólico
Alimentos
Contenido (µg/100 g de alimento)
Acelgas
Aguacate
Almendras
Champiñones
Chocolate
Chorizo
Espinacas
Gambas
Garbanzos
Harina de trigo
Huevo (yema)
Leche entera
Manzana
Merluza
Naranja
Nueces
Pollo (hígado)
Pollo (muslo)
Queso de Burgos
Ternera (hígado)
70,88
55,28
32,84
19,82
8,92
2,01
29,73
6,97
1,99
14,07
47,57
4,08
2,03
4,98
29,85
47,57
293,63
10,05
2,03
188,29
mer mes, para luego continuar con la administración mensual o cada 2 meses de por vida según la causa. Debe tenerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 pueden
producir una hipopotasemia grave, por lo que es recomendable la suplementación oral de potasio.
Profilaxis y tratamiento de las anemias
por déficit de folatos
Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y los
pacientes con síndromes hemolíticos crónicos reciban tratamiento con suplementos de ácido fólico o ácido folínico. La
profilaxis se recomienda, además, en todos los pacientes
sometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematuros
de bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nutrición parenteral total, cuando la administración de difenilhidantoína
sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.
El tratamiento de la anemia megaloblástica por déficit de folatos debe ir acompañado de una corrección adecuada de
la dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimentos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han obtenido embutidos madurados convencionales y reducidos
en grasas, enriquecidos con ácido fólico en cantidad suficiente para que aporten las necesidades diarias, sin que se
vean modificadas sus propiedades organolépticas, por lo
que este nuevo producto podría incorporarse como un alimento funcional20. El tratamiento con suplementos farmacológicos de ácido fólico por vía oral a dosis de 5 a 10 mg/día
y de 15 mg/día de ácido folínico se realizará hasta la normalización hematológica y la comprobación de valores adecuados. El ácido folínico es el preparado farmacológico de elección en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por los
antagonistas del ácido fólico (como trimetoprim, pirimetamina)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia con
metotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e)
anemia megaloblástica aguda21.
Respuesta al tratamiento
La respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las
24-48 h, con una clara mejoría del estado general del pa-
188
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ciente. La médula ósea se hace normoblástica en 12-48 h,
y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El
signo más temprano y más útil que indica respuesta hematológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a
partir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza su
máximo entre los 5 y 8 días. El VCM, después de un incremento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye
gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la
primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la
octava. Al final de la tercera semana el recuento de hematíes debe ser aproximadamente de 3 × 109/l; en caso contrario se debe sospechar la existencia de una deficiencia de
hierro, hemoglobinopatía, anemia de los trastornos crónicos
o hipotiroidismo. La hipersegmentación neutrófila desaparece progresivamente y por lo general no se observa después
de 2 semanas. El recuento de plaquetas también se normaliza en la primera semana y puede incluso aparecer una
trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lactatodeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.
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