Diapositiva 1 - Foro de Debate en Oncologia

Cáncer de Ovario:
Folatos como nueva diana terapéutica
Josep M. Del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica y T. de Cabeza y Cuello
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
• The most promising targets in clinical trials are
 Angiogenesis
 Homologous recombination deficiency.
 Folate Receptor
 PI3K/mTOR
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
Papel de los Folatos y sus Receptores
• Las células tumorales dependen del metabolismo de los
folatos: Replicación del DNA.
• Uso de antifolatos en cáncer:
– Inhibidores de la Timidilato Sintetasa
• Metotrexate , 5-FU, Raltitrexed, Pemetrexed
• Los folatos utilizan dos vias:
– RFC: via regular
– FR (α,β,): pobremente expresados en cel. normales
• Las células tumorales pueden desarrollar sobreexpresión RF
– FRα: sobreexpresado en diversos tipos de cáncer
• C. Epiteliales 80%
• Relacionado con Estadío y subgrupos agresivos
Mecanismo de acción del RF
Expresión de Receptor Folato α/β (IHQ)
1. Low. Current Opin Chem Biol. 2009; 13:256-262
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
RFα: Expresión en C. Ovario
PRIMARY TUMOUR
PRIMARY vs RELAPSED
Agreement: 87.3%
RFα en C. Ovario:Estadío, Tipo H. Y Grado
STAGE
GRADE
Impacto de los FR en CAO
RFα como diana en CAO
• Anticuerpos monoclonales
– Alta especificidad
– Bajos autoanticuerpos
– Farletuzumab
• Conjugados
– Folato-Fármaco activo: Vintafolide
– Folato-Compuestos para imagen: Etarfolatide
• Células T
– Marcar las cel. Diana para ser reconocidas por cel, T (CAR-T cells)
• Nanotecnología
– Liposomas, etc.
• Virus oncolíticos
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
Conjugados: Aplicación clínica
Etarfolatide
Técnicas de imagen mediadas por receptor: Etarfolatide
Requirimientos para un agente para imagen nuclear
– Alta afinidad para el receptor receptor1:
 RA de Etarfolatide para FR: 0.92 (acido fólico: 1.0)2
– Selectividad alta:
 FR sobreexpresado en cáncer1
– Aclaramiento rápido en tejido sano1:
 t1/2= 25 minutos2
– Buena absorción para contraste1:
 Etarfolatide molecular weight: 746 kD2
– Util para diagnóstico y cirugía3
 SPECT/ Fluorescencia
1.
2.
3.
Sega Cancer and Metastasis Reviews 2008 27 (4) 655-664;
Muller. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18(8):1058-1082
Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4742-4758
Tissue Distribution of Etarfolatide and Vintafolide
M109 Tumor-bearing Mice
Utilidad de Ac. Fólico para la calidad de imagen
Ovarian Cancer Patient 1
Ovarian Cancer Patient 1
Target
Lesion
No FA pre-injection
0.5 mg IV FA pre-injection
Etarfolatide: Distribución en lesiones FR+
Lesiones FR + y -, en el mismo paciente
Receptor Folato y Cáncer de Ovario
• Expresión en Cáncer de Ovario
– Diana en Cáncer de Ovario
• Uso como Marcador pronóstico y predictivo de eficacia
– Selección de pacientes: Imagen
• Aplicación clínica en Cáncer de Ovario
– Datos de estudios clínicos: PRECEDENT, PROCEED
Aplicación clínica: Conjugados Vintafolide (EC-145)
DAVLBH
desacetylvinblastine hydrazide
Relative affinity to Folate Receptor:
 0.46 (folic acid 1.0)
Rapidly cleared from circulation:
 t1/2= 26 min
Vlahov, Bioconjugate Chem. 2012; 23(7)1357-1369
Leamon. Int J Cancer 2007; 121:1585-1592
FR status
EC20 status was determined from Etarfolatide imaging:
– EC20 (100%)
• all target lesions EC20 positive (subject score, 100%).
– EC20 (10-90%)
• at least one EC20-positive lesion but not all target lesions EC20
positive (subject score, 10%-90%).
– EC20(0%)
• no EC20-positive target lesions with at least one evaluable target
lesion (subject score, 0%)
– EC20 (?)
• no evaluable target lesions (subject score, nonevaluable).
Vintafolide + PLD : synergism in tumor model
PRECEDENT Study
n= 149 patients
Platinum resistant ovarian
cancer patients (failed first
or second platinum
therapy < 6 months)
Inclusion Criteria
• Resistant
• Prior lines: up to 2
EC20 Scan
2:1 Randomization
PRECEDENT: Ph II Study of PLD +/-Vintafolide in PROC
Vintafolide + PLD
Vintafolide 2.5mg TIW wks 1, 3
PLD=50 mg/m2 (IBW) every 28 days
PLD only
PLD= 50 mg/m2 (IBW) every 28 days
Statistical Analysis:
• Designed for 70% power for 0.68 HR for PFS analysis (OS, RR-FR scale)
• Stratification by region, line of platinum failure, baseline CA-125
• One pre-specified formal interim efficacy analysis for futility (DSMB)
• No protocol modifications following interim analysis
Etarfolatide: Subgroup assignment for PRECEDENT
Subgroup
FR(100%)
FR
expression
% PRECEDENT
Population
All target
lesions
40.4%
At least one target lesion 78.7%
FR (10-90%)
FR(-)
At least one,
but not all
target lesions
38.3%
No target
lesions
21.3%
PRECEDENT Primary End Point (PFS)
Response Rates
Vintafolide + PLD
(N=100)
n (%)
PLD Alone
(N=49)
n (%)
1 (1.0)
1 ( 2.0)
Partial Response (PR)
17 (17.0)
5 (10.2)
Stable Disease (SD)
55 (55.0)
20 (40.8)
Progressive Disease (PD)
23 (23.0)
15 (30.6)
4 (4.0)
8 (16.3)
18 (18.0)
73 (73.0)*
6 (12.2)
26 (53.1)
Best Response
Complete Response (CR)
Not Evaluable
ORR (CR + PR)
DCR (CR + PR + SD)
*p=0.018
Progression-Free Survival: Subgroup Analysis
Vintafolide +
PLD
PLD Alone
n
PFS
(mos)
n
PFS
(mos)
ITT
100
5.0
49
2.7
FR (10 -100%)
48
5.7
26
1.7
FR (100%)
23
5.5
15
1.5
FR (10-90)
25
5.7
11
7.0
13
3.8
7
5.4
Population
FR (0%)
PFS: FR-100% population
*2-sided test
Naumann et al. J Clin Oncol 2013;31: ePUB
PFS comparative
Toxicidades relevantes (Gr 3-4)
•Anemia: 21%
•PPS:
11.2%
•Mucositis: 8.4%
•Neuropatía periférica: 3.7%
•Estreñimiento: 0.9%
PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design
99mTc-etarfolatide
scan
N= 600 patients
Platinum resistant ovarian
cancer patients (failed first
or second platinum therapy
< 6 months)
Same Design
as Phase 2
Increased Probability
for Success
Robust Assessment of PFS (and
OS)
Clinically Meaningful PFS
Improvement
Vintafolide + PLD
1:1
2.5mg TIW wks 1, 3
PLD only
50 mg/m2 (IBW) every 28
days
•Platinum resistant ovarian cancer
•Same dose and schedule
•Exclude FR(0%) patients from study
•Increase power for OS (85% power for HR= 0.70)
•Double-blinded
•Radiologic progression only, RECIST v1.1
•Supportive blinded independent review
•Primary endpoint on FR 100%
•Final PFS analysis = 98% power for HR= 0.60
•Step-down analysis for low FR thresholds
PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design
Vintafolide: Conclusiones
• El C. de Ovario en recaida platino-resistente no tiene un
tratamiento efectivo
• El beneficio de nuevas estrategias terapéuticas es limitado.
• La vía de folatos y sus receptores parecen abrir nuevas opciones
en cáncer, tanto a nivel diagnóstico como terapéutico.
• Etarfolatide, surge como un posible “marcador biológico”.
• Vintafolide, NO ha demostrado incremento de PFS en esta
población resistente (PRECEDENT).
• Son los derivados de la Vinca los mejores fármacos en cáncer de
ovario?.
Otros Conjugados en estudio y aprobados
Futuro de la via FRa
IMGN853: Ac anti-FRa conjugado con DM4
maytansinoide, inhibidor de la tubulina
Fase-I IMGN853
Respuestas GCIG CA125
STD > 6 meses
Beneficio clínico
•10/24 pacientes
•En T. Ginec.: 7/10
• Ovario: 5/6
• Endometrio: 2/4
Folatos como nueva diana terapéutica
Farletuzumab: Estudio negativo
• Población no seleccionada
Vintafolide: Estudio negativo
• Esperando más información
• Utilidad de Etarfolatide
Diana carrier adecuada
• Acción del fármaco conjugado
• Uso en combinaciones