mediadores quimicos de la inflamacion

Inflamación (3)
MEDIADORES QUIMICOS
DE LA INFLAMACION
Lo que se comprende en un abrir y cerrar de ojos,
no suele dejar huella (Andre Gide)
Mediadores químicos de inflamación
Premisas
Moléculas que participan activamente en los mecanismos
vasculares y celulares del proceso inflamatorio.
Pueden ser locales (producidos en el lugar de la inflamación o
circulantes en plasma (sintetizados como precursores inactivos
en el higado y que se activan en el foco inflamatorio)
Pueden sintetizarse en las celulas (en granulos intracelulares
que se secretan con la activacion celular )p ej. Histamina en cels.
cebadas o derivarse de proteinas del plasma p ej.cininas o Co..
La mayoria de mediadores inducen sus efectos al unirse a
receptores especificos en las celulas diana.
Los mediadores pueden estimular las celulas diana para liberar
moleculas efectoras secundarias.
Las acciones de los mediadores son puntuales y estan muy
reguladas y asi una vez activados y liberados de la celulas
pueden:
- descomponerse rapidamente (p ej,metabolitos del
ac.araquidonico.)
- inactivarse por enzimas p.ej la bradiquinina se inactiva por la
cininasa.
- ser eliminados (p.ej metabolitos toxicos de O2 se elimina por
antioxidantes).
- ser inhibidos (p.ej,proteinas inhibidoras del complemento)
Tipos de mediadores
quimicos
1.- Derivados de células
2.- Derivados de las proteínas
plasmáticas
I. MEDIADORES QUIMICOS
DERIVADOS DE CELULAS
1.- AMINAS VASOACTIVAS: Histamina y Serotonina
- En celulas cebadas/mastocitos, plaquetas y basófilos
- Mediadores preformados en granulos secretores
- Participan en la primera fase inmediata de la
inflamación aguda ( aumento de la
permeabilidad vascular)
- Es inactivada por la histaminasa
La histamina preformada se libera de los granulos secretores de las
celulas cebadas por estimulos: fisicos (calor ,trauma), reacciones
inmunitarias mediadas por IgE, anafilotoxinas, neuropéptidos (sustancia
P) y citocinas (IL1, IL8).
La serotonina - 5-hidroxitriptamina- se
encuentra en los granulos de los cuerpos
densos intraplaquetarios y se libera durante
la agregacion plaquetaria.
2.- METABOLITOS DEL AA (Acido Araquidónico)
‘Eicosanoides’
-
Prostaglandinas
Leucotrienios
Lipoxinas
Mediadores que participan en todas las fases de la inflamación.
Su sintesis aumenta en el foco de respuesta inflamatoria
Se sintetizan en leucocitos, celulas cebadas, celulas endoteliales y
plaquetas.
El metabolismo del AA sigue dos vias enzimáticas:
Via de la ciclooxigenasa y Via de la lipoxigenasa
METABOLITOS DE LA VIA DE LA CICLOOXIGENASA
Prostaglandinas E (PGE2, PGD2, PGα2, PGI2,TXA2)
La PGD2 principal metabolito de la via (en celulas cebadas)junto con la
PGα2 causan vasodilatacion y potencian el edema, aumentan la
sensibilidad al dolor e interactuan con las citocinas para causar fiebre.
METABOLITOS DE LA VIA DE LA LIPOXIGENASA
5-Lipoxigenasa (en neutrófilos) enzima metabolizadora del
AA cuyos derivados son la familia de los Leucotrienios:
-LTA4-----LTB4 (producido por neutrófilos y potente agente
quimiotáctico para leucocitos.)
-LTC4, ------LTD4, ------LTE4, (en cebadas) causan aumento
de la permeabilidad , broncoespasmo y
vasoconstricción.
Las lipoxinas como los leucotrienios son metabolitos del
AA pero se producen en los leucocitos cuando estan ya en
tejidos: Inhiben su quimiotaxis y adhesion al endotelio
funcionan como inhibidores de la inflamación.
Papel de los inhibidores de los ‘Eicosanoides’
Los inhibidores de la sintesis de eicosanoides:
AAS, AINES… inhiben la actividad de la enzima
Ciclooxigenasa (COX-2)y la sintesis de prostaglandinas
con eficacia en el tratamiento del dolor y la fiebre
3.- FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
Se genera a partir de de las membranas de los fosfolipidos
de neutrofilos, monocitos, basofilos, cels. endoteliales y
plaquetas por acción de la enzima fosfolipasa A.
Induce vasoconstricción y broncoconstricción .Es mas potente que la
histamina en el aumento de la permeabilidad vascular.
Participa en todas las fases de la inflamación: adhesion
leucocitaria,quimotaxis, degranulación leucocitaria y estallido oxidativo.
Estimula la sintesis de ecosanoides
4.- Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1)
Producidos principalmente en los macrófagos activados
tambien en celulas cebadas y cels. endoteliales.
- Su secrecion se activa por productos
microbianos (endotoxinas bacterianas),
inmunocomplejos y productos de los linfocitos T
en las respuestas inmunitarias.
- Intervienen en la activacion endotelial
y la adhesión leucocito-endotelio
- Si entran en la circulación producen la
reaccion sistémica de fase aguda: fiebre, letargo, caquexia, liberación
de hormona adrenocorticotropa y de corticosteroides, neutrofilia y
aumento de proteinas de fase aguda (C-reactiva…)
5.-QUIMIOCINAS
Familia de proteinas 8-10 kD que actuan como quimiotácticas en el
reclutamiento para leucocitos (neutrofilos, eosinofilos) o linfocitos
(en su redistribucion T y B en el tejido linfoide normal: bazo,
ganglios linfaticos…)
La mayoria de quimiocinas se activan uniendose a receptores
especificos acoplados a la proteina G en las celulas dianas.
- CXC :actuan sobre neutrófilos p.ej IL-8
- CC : actuan sobre monocitos p.ej MCP-1, MIP-1α o sobre
eosinófilos p.ej eotaxina.
6.- ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS)
Sintetizados por la via de la NADPH oxidasa y son
liberadas por neutrófilos y macrófagos activados.
Se producen en el interior de los lisosomas y destruyen
los microbios fagocitados y celulas necróticas
A niveles bajos estimula la cascada inflamatoria
A mayores niveles las ROS son responsables de la lesion tisular:
- Daño endotelial con trombosis y aumento de permeabilidad
vascular
- Activacion de proteasas y degradacion de la MEC
- Lesion directa a otras celulas: parenquimatosas, hematies,
celulas tumorales…)
7.- OXIDO NITRIXO (NO)
Es un gas radical libre soluble, de vida corta producido por muchos
tipos celulares: macrofagos (como metabolito citotoxico que destruye
microbios y cels. tumorales), celulas endoteliales (como metabolito
vasodilatador y relajante muscular)
Se produce a traves de la enzima NOS (oxido nitrico sintetasa) que
tiene tres isoformas: tipo I (nNOS), tipo II (iNOS) tipo III (eNOS)
 La iNOS la responsable del NO en las reacciones inflamatorias.
Funciones del NO en la inflamación:
1) vasodilatación (por relajación del musculo liso vascular)
2) antagonismo de la activacion plaquetaria
3) reducción en el reclutamiento de leucocitos
4) acción microbicida en los macrófagos activados.
8.- ENZIMAS LISOSOMICAS DE LOS LEUCOCITOS
Los granulos lisosómicos de los leucocitos y monocitos contienen
muchas moléculas (enzimas) que participan en la inflamacion
aguda:
-Proteasas acidas
(activas en el interior
de los fagolisosomas)
-Proteasa neutras
(elastasa, colagenasa, catepsina)
degradan las proteinas de la MEC
y producen destrucción tisular.
Son contrareguladas por las antiproteasas presentes en suero y
en liquidos tisulares.
Antiproteasas: α2-antitripsina (inhibidor de elastasa)
α2- macroglobulina
P ej. En el deficit de la antiproteasa α2-antitripsina hay una
activacion constante de las proteasas leucocitarias y destrucción
celular donde se acumulan leucocitos , en el caso del pulmon
producen un enfisema panacinar grave.
II. MEDIADORES QUIMICOS
DERIVADOS DE LAS PROTEINAS
PLASMÁTICAS
1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO

En el plasma son proteinas inactivas (C1 a C9) activandose por
proteolisis en su mayoria conllevando una cascada enzimatica.
 Desempeñan una función importante en la inmunidad e
inflamación.
 Varias proteinas del complemento ‘opsonizan’ particulas como
los microbios ademas de aumentar la permeabilidad y
qimiotaxis de leucocitos.
 El mas importante es el C3 que puede activarse:
- por via clasica (al fijarse C1 al complejo Ag-Ac)
- por via alternativa (por polisacaridos microbianos: endotoxinas)
- por via de las lectinas (la lectina se une a residuos de manosa
en los microbios y activa la via clasica)
Las tres vias llevan a la formacion de C3 convertasa que
desdoblara C3 en C3a y C3b iniciando la cascada.
C3b se depositara en la superficie microbiana y unirá al C3
convertasa para formar C5 convertasa que desdoblara C5 en
C5a y C5b e iniciar el ensamblaje de C6 a C9
La activación del sistema del complemento genera finalmente
un complejo de ataque a la membrana microbiana ‘MAC’
‘porelike membrane attack complex’ que produce agujeros en
las membranas de los microbios.
Funciones en la inflamación aguda de los
factores derivados del sistema del complemento
C3a y C5a -----EFECTOS VASCULARES
aumentan la permeabilidad vascular y vasodilatación
inducen la liberación de histamina por las celulas cebadas
C5a ------EFECTOS SOBRE ACTIVACION, ADHESION Y
QUIMIOTAXIS DE LEUCOCITOS
- activa la via lipoxigenasa en neutrófilos y macrófagos
- activa los leucocitos aumentando la adhesion endotelial
- potente quimiotáctico para neutrofilos, monocitos, eosinofilos y
basófilos.
C3b y iC3b ------- EFECTOS SOBRE LA FAGOCITOSIS
- actuan como opsoninas para neutrofilos y macrófagos potenciando
la fagocitosis.
2- SISTEMA DE LA COAGULACION Y CININAS
Activación del factor HAGEMAN: FACTOR XIIa
Inicia 4 sistemas implicado en respuesta inflamatoria:
1) Sistema de las CININAS-----produciendo cininas vasoactivas (bradicinina)
2) Sistema de la COAGULACION-----activa la trombina,fibrinopeptidos y
factor X.
3) Sistema FIBRINOLÍTICO----produce plasmina e inactiva trombina
4) Sistema del COMPLEMENTO------produciendo C5a y C3a (anafilotoxinas)
Bradicinina
 aumenta la permeabilidad vascular como la histamina
 produce dilatacion arteriolar
 provoca contraccion del musculo liso (broncoconstrición)
 es mediador quimico del dolor.
EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION
(Reacción de fase aguda / Sde. de respuesta inflamatoria sistémica)
FIEBRE ( T de1-4º )
Pirogenos exogenos (LPS) estimulan a leucocitos
que liberan IL-1 y TFN (pirogenos endogenos) que
aumentan niveles de ciclooxigenasa: AA
PG
Las citocinas IL1 y TNF Inducen la produccion de
prostaglandinas en el hipotalamo. Los fcos como AAS
inhiben la ciclooxigenasa.
PRODUCCION DE PROTEINAS
DE FASE AGUDA (EN HIGADO)
LEUCOCITOSIS
(>15.000 leucos/µl)
Por estimulo de citocinas (IL-6) se
producen:
Proteina C reactiva
Fibrinógeno------ aumento de la VSG
Proteina amiloide A serica (SAA)
Las citocinas (factores estimulantes de colonias:
CSF) estimulan la producción de leucocitos a partir
de precursores de la medula ósea. Aumento de
precursores en sangre periferica: desviación a la
izda.
http://www.pathguy.com/lectures/inflamma.htm
http://pro2services.com/lectures/fall/infmeds/infmed.htm