ANTIPSICOTICOS - Departamento de Farmacología y Terapéutica

FARMACOS
ANTIPSICOTICOS
Prof. Agdo. Dr. A. Goyret
Depto. Farmacología y Terpaéutica
Clasificación psicofármacos:
• ANSIOLITICOS (tranquiliz. menores, antineuróticos):
BENZODIAZEPINAS;
Otros.
• ANTIPSICOTICOS (neurolépticos, tranq. mayores):
Típicos;
Atípicos.
- ANTIDEPRESIVOS (timolépticos).
ISRS;
IRSNA;
Tricíclicos;
IMAO;
Otros.
• ESTABILIZANTES DEL HUMOR:
Litio;
Valproato, Carbamazepina, Lamotrigina, etc.
PSICOESTIMULANTES (psicoanalépticos):
Fcos p/deficit atencional; Xantinas; Cocaína;
Anfetaminas; Otros.
ALUCINOGENOS (psicodislépticos, psicomiméticos):
LSD;
Cannabinoides;
Otros.
ANTIPSICOTICOS:
Son depresores del S.N.C.
• Tratamiento SINTOMATICO psicosis:
Esquizofrenia;
Fase maníaca de psicosis bipolar;
Otras psicosis c/agitación; Depresión grave c/psicosis.
• Mejoran sobre todo los síntomas positivos.
• Eficacia similar; se diferencian en la potencia de
efectos, perfil de seguridad y costo.
• Modulan neurotransmisión DA, 5HT, (NA).
(Selectividad variable, mecanismos no totalmente claros)
• Cinética compleja. Lipófilos. Metabolismo hepático.
• Interacciones y reacciones adversas múltiples,
importantes y frecuentes.
Clasificación
TIPICOS:
– FENOTIAZINAS:
• Clorpromazina, tioridazina, levomepromazina,
prometazina, pipotiazina;
– TIOXANTENOS: Clorprotixeno;
– Butirofenonas: Haloperidol
– Benzamidas (sulpiride, tiapride), otros.
ATIPICOS:
Risperidona.
Quetiapina.
Clozapina.
Ziprazidona.
Olanzapina.
Aripiprazol.
Clasificación
Farmacológica:
1.- Antipsic. típicos:
a) FENOTIAZINAS:
Clorpromazina, tioridazina, pipotiazina,
prometazina, levomepromazina;
b) TIOXANTENOS: Clorprotixeno;
c) Butirofenonas: Haloperidol
d) Benzamidas: sulpiride, tiapride;
2.- Antipsic. atípicos:
- Risperidona.
- Clozapina. => Leucopenia!!
- Olanzapina=> Ef. adv metabólicos.
- Quetiapina. => ancianos
- Aripiprazol=> menor frec ef avd metaból
Clínica (Terapéutica):
A.- Antipsic. Sedantes:
Predomina el efecto sedante.
- Util en paciente agitado.
Ej: Fenotiazinas: Clorpromazina,
levomepromazina.
B.- Antipsic. Incisivos:
Predomina efecto sobre ideación.
- Util en paciente delirante.
Potente antiD2 (extrapiram, prolact)
Ej: Haloperidol; clorprotixeno.
C.- Antips. de Transición:
Intermedios (ef antimusc minimiza ef
extrapiram). Ej: Tioridazina
Mecanismos de acción:
• TIPICOS: Poseen el perfil farmacológico “clásico”
– ANTAGONISTA D2 (D1, D4).
– Antagonista 5HT2A (5HT1, 5HT2D).
– Antagonista H1.
– Antagonista alfa1 adrenérgico.
– Antagonista muscarínico.
– Bloqueo canales de Na+.
• ATIPICOS: Poseen un perfil farmacológico diferente:
– Menos efectos antiD2, H1, alfa1.
– Mayor efecto anti5HT.
– Otros efectos: alteran metabolismo glúcidos y lípidos.
Acciones farmacológicas:
• Antipsicótica (D2/5HT2):
• Acción aguda ≠ Acción crónica.
• Poseen efecto incisivo y efecto sedante variable.
• Mejoran síntomas fundamentales y secundarios: ideación,
pensamiento, alucinaciones, agresividad, agitación.
• Síntomas negativos responden menos: desapego, pobreza
expresión, falta de impulsos, negativismo.
• Sindrome neuroléptico (D2 ):
– Observable en personas sin psicosis (también en psicosis).
– Supresión movim espontáneos y comportamientos complejos,
– Reflejos raquídeos y respuestas nociceptivas de evitación: s/p.
• Sedante (antiH1).
• Antiemética (D2)
ZQG, IV ventrículo (fuera de BHE).
Reacciones adversas:
• AntiD2: - Sindrome neuroléptico.
– Trastornos extrapiramidales:
• Parkinson, Distonías, Disquinesia aguda, Disq tardía, Acatisia.
– Trastornos neuroendócrinos:
• Hiperprolactinemia (ginecomastia, galactorrea, amenorrea)
• Aumento ADH (hiponatremia). Disminución STH, FSH, LH.
• Sindrome neuroléptico maligno (raro; grave).
• Anti alfa1: sedación, hipotensión, impotencia.
• Anti H1: sedación, aumento apetito y peso.
• AntiM: confusión, visión borrosa, glaucoma, boca seca, xerostomía,
estreñimiento, RAO,
• CV: trastornos ritmo (prolongan QT); riesgo muerte.
• Otras: Hipersensibilidad; hiperglucemia, riesgo diabetes, ictericia
colestásica, aumento transaminasas.
Riesgo metabólico y CV:
•
Los antipsicóticos tienen efectos metabólicos:
–
Aumento de apetito; aumento de peso;
–
Hiperglucemia;
–
Dislipidemia (baja HDL; aumento TG)
Junto con hábitos poco saludables que caracterizan a
muchos enfermos psiquiátricos (toxicomanías,
adicciones, impulsividad, ideas persecutorias, etc.)
explican mayor morbilidad y mortalidad de causa
cardiovascular.
Riesgo alto: clozapina, olanzapina, quetiapina.
Riesgo medio: risperidona, clorpromazina.
Riesgo bajo: haloperidol, aripiprazol.
Los antipsicóticos atípicos no están
exentos de riesgos:
• Como la mayoría de los medicamentos de reciente
ingreso al mercado, se sabe poco de su perfil de
seguridad, sólo se conocen las RAMs frecuentes.
• En el año 2005 surgió un problema vinculado a su
seguridad en el uso en ancianos con trastornos de
conducta por demencia.
Antecedentes:
En 2002 se describió la asociación de risperidona con eventos
adversos cerebrovasculares (EACV) en estudios clínicos de ancianos
con demencia.
En 2004 se realizaron advertencias similares sobre olanzapina en base
a varios estudios.
El Comité sobre Seguridad de Medicamentos (CSM) del Reino Unido
recomienda que risperidona y olanzapina no sean utilizados para el
tratamiento de síntomas conductuales en la demencia por "clara
evidencia de un incremento del riesgo de ictus".
2005 FDA “Advertencia”.
Aviso público de F.D.A. (11/4/2005)
“Muerte por antipsicóticos atípicos en ancianos con trastornos de
conducta
La Food and Drug Administration (FDA) ha determinado que el tratamiento
de trastornos de conducta en ancianos con demencia con antipsicóticos
atípicos se asocia con mayor mortalidad. De un total de 17 ensayos clínicos
controlados desarrollados con olanzapina, aripiprazol, risperidona y
quetiapina en ancianos con trastornos de conducta (5106 pacientes), 15
evidenciaron un aumento de 1.6-1,7 veces en la mortalidad de los grupos
tratados comparados con placebo. El examen de las causas específicas de
muerte reveló que la mayoría fueron debidas a eventos cardiovasculares
(insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciones (neumonía).
Todos los antipsicóticos atípicos están aprobados para el tratamiento de
la esquizofrenia; ninguno para el tratamiento de los trastornos de
conducta de pacientes ancianos con demencia.
La Agencia está además considerando agregar una advertencia similar al
prospecto de antipsicóticos antiguos debido a que los escasos datos
disponibles sugieren un aumento similar en la mortalidad para éstos”.
Repercusión en resto del mundo y Uruguay
• Muchas autoridades regulatorias hicieron eco del alerta de FDA.
• Aviso del MSP al Cuerpo Médico que contraindica el uso de
antipsicóticos atípicos en ancianos con demencia y trast conducta.
a) Repercusión sobre prescriptores y pacientes
– Los AA son una opción terapéutica frente a riesgos de los antipsicóticos
clásicos.
– Se generó sensación de “vacío terapéutico” en los prescriptores.
b) Formación del Grupo de Trabajo conjunto entre MSP y FM (Psiquiatría)
• Resolución del Grupo de Trabajo que recomienda la terapéutica
tomando en cuenta el balance beneficio/riesgo de forma
individualizada.
EVIDENCIAS:
•
•
•
•
La prevalencia e incidencia de enfermedad cerebrovascular (ECV) aumenta con la edad
El deterioro cognitivo es un fuerte predictor de ictus isquémico independiente de
factores de riesgo vascular.
Un estudio documentó que los individuos con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer
(EA) tenían mayor probabilidad de morir de ECV que los ancianos normales
Sería esperable observar ECV y aun muerte por ictus en ancianos con demencia.
• Cuanto juegan los AA en la incidencia de ECV en ancianos con demencias??
Existiría explicaciones potenciales para la asociación entre EACV y antipsicóticos atípicos:
– fenómenos tromboembólicos
– efectos cardiovasculares (hipotensión ortostática, arritmias)
– sedación excesiva
– hiperprolactinemia.
Evidencias:
•
•
•
Estudio Canadiense retrospectivo valoró el riesgo de ACV isquémico en 32710
pacientes mayores de 65 años con demencia y trastornos de conducta que
recibieron AT o AA no encontrandose diferencia estadísticamente significativas.
Los pacientes tratados crónicamente con AA no tuvieron riesgo mayor de ACV
respecto a los que recibieron AT.
El análisis de 6 estudios de Risperidona vs Placebo sugieren que el riesgo de ECV
en los pacientes tratados con risperidona son bajos.
Varios estudios con olanzapina evidenciaron mayor riesgo de ACV que placebo,
pero no se encontró diferencias respecto a Risperidona y AT.
•
No se ha observado este riesgo en pacientes esquizofrénicos.
•
Existen defectos metodológicos en la mayoría de los trabajos:
– diferencias basales respecto del riesgo de ECV.
– Sesgo en la selección de la población.(EA, DV, diabetes).
CONCLUSIONES:
• Los antipsicóticos atípicos son una opción terapéutica en ancianos
con demencia y trastornos de conducta.
• Su perfil farmacológico es diferente al de los clásicos, pero aún falta
evidencia para ubicarlos en su justo sitio.
• Las evidencias científicas deben ser manejadas con cuidado al
comunicar los riesgos de los medicamentos para evitar:
– ser cómplice inadvertido de intereses de mercado;
– crear alarma innecesaria o crisis sin base,
– exponer innecesariamente a la población a un factor productor de daño
(medicamento).
Algunas reacciones adversas son características, o
más frecuentes con:
Haloperidol:
- RAM extrapiramidales (jóvenes, primeras dosis);
- Hiperprolactinemia.
- Arritmias y muerte x vía I/V rápida!! (MSP autoriza sólo vía I/M)
Fenotiazinas:
Atípicos:
Sedación; hipotensión (no dar I/V).
Clozapina: neutropenia (se hace FV intensiva);
Olanzapina: aumento peso; diabetes.
Risperidona: efectos extrapiramidales (a dosis altas).
Farmacocinética:
• Vías de administración:
– Oral (todos). - Intravenosa (ej: haloperidol).
– Intramuscular (Preparados standard y de depósito).
• Lipófilos:
– Modelos cinéticos complejos.
– Elevada unión a Ppl, atraviesan BHE, placenta, leche.
– Vidas medias largas (20-40 horas)
– Se prescriben en dosis fraccionadas para mejorar tolerabilidad
– Eliminación: metabolismo hepático (CYP2D6 y 3A4) (ej:
haloperidol, tioridazina),
• genéticamente determinado,
• fuente de interacciones farmacológicas y de variaciones
individuales e interindividuales en el efecto.
– Poco dializables.
•
Haloperidol:
–
–
–
•
5 y 10 mg comprimidos
Quetiapina:
–
•
1mg y 3mg comprimidos
1mg/ml gotas orales
Olanzapina:
–
•
25 y 100mg comprimidos
Risperidona:
–
–
•
1mg y 5mg comprimidos
5mg ampollas IM
Preparados depósito: 200mg IM (cada 30 días)
Clorpromazina:
–
•
Ejemplos:
25mg, 100mg y 200mg comprimidos.
Aripiprazol:
–
10 y 15 mg comprimidos