sindrome de william

SINDROME DE WILLIAMS
Sindrome descrito en 1961 por J.C.P. Williams, un cardiólogo de Nueva Zelandia quien notó
características físicas semejantes en niños con patología cardíaca y retraso mental. El
marcador biológico fue determinado en 1993 por Amanda Ewart y colaboradores en la
Universidad de Utah quienes descubrieron que la estenosis supravalvular aórtica, defecto
cardíaco típico de este sindrome, se debía a una mutación en uno de los genes que codifica
la elastina 7q 11,23. (1)
TC \l 1 "Sindrome descrito en 1961 por J.C.P. Williams, un cardiólogo de Nueva Zelandia
quien notó características físicas semejantes en niños con patología cardíaca y retraso
mental. El marcador biológico fue determinado en 1993 por Amanda Ewart y colaboradores
en la Universidad de Utah quienes descubrieron que la estenosis supravalvular aórtica,
defecto cardíaco típico de este sindrome, se debía a una mutación en uno de los genes que
codifica la elastina 7q 11,23. (1)"
Este sindrome comprende una combinación especial y única de dismorfias faciales y
somáticas que provocan aspecto de duende, alteraciones cardiacas, retraso mental leve a
moderado, y lo que es más llamativo, con un perfil cognitivo especial. Los individuos con
Sindrome de Williams (SW) tienen un déficit significativo de las habilidades viso espaciales y
de la motricidad que contrasta con una alta capacidad de expresión del lenguaje, con una
personalidad extravertida y habilidades sociales que los hacen amistosos y comunicativos
(1,2,3).
Es una patología rara, ocurre en 1/20.000 a 1/50.000 nacidos vivos(1,2). El SW es de
presentación esporádica aunque se ha publicado también casos familiares que se han
comportado con herencia autosómica dominante.
Etiopatogenia
Con estudios de genética molecular se ha demostrado que la disrupción del gen de la
elastina (ELN) ubicado en 7q 11, 23 provoca la forma autosómica dominante de la estenosis
supravalvular aórtica (ESVA) aislada. Estudios en pacientes portadores de SW y ESVA han
mostrado que la mayor parte de los pacientes con SW son heterozigotos para el locus de la
elastina. El déficit de elastina explica además de la insuficiencia valvular aórtica, el aspecto
envejecido de la piel y el tono áspero de la voz. La elastina es una proteína que es
responsable de las propiedades elásticas de las arterias del pulmón, del intestino y de la piel
por lo que su déficit puede explicar el aspecto cutáneo envejecido precoz y la asociación con
estenosis supravalvular aórtica, hernias y dismorfias faciales.
TC \l 2 "Con estudios de genética molecular se ha demostrado que la disrupción del gen de
la elastina (ELN) ubicado en 7q 11, 23 provoca la forma autosómica dominante de la
estenosis supravalvular aórtica (ESVA) aislada. Estudios en pacientes portadores de SW y
ESVA han mostrado que la mayor parte de los pacientes con SW son heterozigotos para el
locus de la elastina. El déficit de elastina explica además de la insuficiencia valvular aórtica,
el aspecto envejecido de la piel y el tono áspero de la voz. La elastina es una proteína que
es responsable de las propiedades elásticas de las arterias del pulmón, del intestino y de la
piel por lo que su déficit puede explicar el aspecto cutáneo envejecido precoz y la asociación
con estenosis supravalvular aórtica, hernias y dismorfias faciales. "
La variación fenotípica no está relacionada con el tamaño de la delección que puede ser de
hasta 115Kb hacia cada lado del gen de la ELN sino que se ha considerado que se debe a la
alteración en genes contiguos al gen de la ELN. Entre estos están los genes REFC2, WSCR1,
WSCR4, FZD3, STX1A, y el gen de la LIM kinasa 1 ( LMK1) que parece tener expresión en el
SW y que siempre se altera asociado al gen ELN y que puede explicar el retraso mental, las
dificultades viso espaciales y la hiperacusia (4). Esta asociación algunos autores la atribuyen
a la proximidad de ambos genes y la relacionan con la formación de vías fronto cerebelosas
asociadas a las habilidades visoespaciales. Aunque no está claro el rol de la proteína
interactiva LIMK1 en el fenotipo conductual del SW, en estudios con mamíferos se ha
demostrado su presencia en el polo anterior del embrión de Xenopus donde tiene acción en
la formación de estructuras cefálicas, del hioides y de los arcos branquiales. La LIMK1 es
una proteína citoplasmática que interactúa con el núcleo de la célula y se expresa durante el
neurodesarrollo dando instrucciones sobre la ubicación o destino de las células del tejido en
formación (5). Se le ha atribuido un rol en el desarrollo de la función visoespacial (6) y se le
describe también una acción en la regulación de la formación de fibroblastos (7). En la rata
los genes que contienen LIMK1 se expresan preferentemente desde la mitad hasta el
término de la gestación disminuyendo durante el período post natal y su acción tiene
relación con la formación de los núcleos motores del nervio facial, del hipogloso, de núcleos
profundos del cerebelo y de las capas III y V de la corteza cerebral adulta.
Esta relación con la formación de estructuras cerebrales relacionadas con la conducta en
mamíferos hace altamente sugerente su participación en el fenotipo conductual del SW al
estilo de otros inductores como el gen fos B asociado al instinto maternal en ratas o la mono
amino oxidasa A (MAOA), la calmodulina y oxido nítrico que se relacionan con la conducta
agresiva.
El perfil conductual específico del SW se asocia a preservación de la función
neocerebelosa(8). Sólo recientemente se ha reconocido el papel del neocerebelo y sus
conexiones con el lóbulo frontal por sinapsis con el núcleo ventro lateral del tálamo y sus
múltiples proyecciones hacia el área motora anterior. A nivel del cerebelo se ha descrito
alargamiento de vermis neocerebelar con amigdalas cerebelosas de mayor tamaño y
aumento de tamaño de los lóbulos VI y VII. Este hallazgo es coincidente con la preservación
de algunos aspectos del lenguaje con relación al compromiso del resto de las habilidades
(9).
Entre las habilidades cognitivas alteradas está el déficit en la planificación y solución de
problemas(10) y los defectos de la visión estereoscópica (11) y de las habilidades
visoespaciales. Los estudios neuro anatómicos sugieren que las neuronas de la corteza
parietal posterior y occipital son críticas para el desempeño de la función viso espacial. En
ellas Galaburda ha demostrado la presencia de microdisgenesias especialmente en parietal
posterior, que es crítica para el desempeño de la función visoespacial. Esta función cognitiva
es realizada por neuronas capaces de mediar en procesos paralelos aunque el mecanismo
molecular subyacente no ha sido aun comprendido.
Las habilidades linguísticas tampoco son parejas ya que están más desarrollados los
aspectos fonológicos y sintácticos manteniendo un desempeño semántico relativamente
insuficiente por lo que su semántica es descrita por algunos autores como
"aberrante"(12,13).
Resumen
El Sindrome de Williams(SW) afección causada por una alteración del cromosoma 7q 11,23
que afecta al gen de la elastina y por contiguidad al gen de la LIMK1. Presenta un fenotipo
disarmónico que asocia habilidades de lenguaje elevadas en comparación con habilidades
visoespaciales descendidas.
Se hace una revisión de la literatura actual sobre los hallazgos clinicos y evolutivos de este
sindrome y la asociación entre el marcador biológico con la LIMK1 y el fenotipo conductual.
Palabras clave: LIMK 1, habilidades visoespaciales, fenotipo conductual.
Sindrome de Williams
Dra. Carmen Quijada Garrido Dra. Perla David Gálvez
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Unidad de Neurología
Hospital Clínico San Borja Arriarán Hospital Dr. Exequiel González Cortés
SÍNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE :
REVISIÓN DE LA LITERATURA.
Dra. Perla David G
Unidad de Neurología
Hospital Dr. Exequiel Gonzáles Cortés
INTRODUCCIÓN
La primera descripción clínica de un caso, fue hecha por Itard en 1825, pero fue el
neurólogo francés George Gilles de la Tourette en 1885, quién realiza la caracterización
sindromática; propiamente tal, por lo que se conoce como el Síndrome de Tourette (ST).
Como anécdota, se encontró que León Tolstoy, en su obra Anna Karenina hace una
descripción del cuadro en sus personajes; dicha obra fue publicada entre 1875 y 1877(1).
El ST es un trastorno de base neurológica, caracterizado por tics motores y vocalizaciones
asociados a morbilidad del ámbito psiquiátrico predominantemente al trastorno obsesivo
compulsivo (TOC) y sindrome de déficit atencional (SDA). Su expresión clínica puede ser
heterogénea y su curso natural variable de paciente en paciente(1-5).
En general; por este motivo es difícil hacer una descripción estadística epidemiológica
certera, en nuestro país se desconoce su incidencia real, se estima que sería el trastorno de
movimiento más común en la niñez.
Existen estadísticas que declaran una incidencia de 1 a 10 X 1000 habitantes.
En 1990 en EEUU se obtuvo un registro de 100.000 pacientes con ST completo y 1 cada 200
era portador de tics crónicos múltiples o transitorios en la niñez.
El ST puede aparecer en la edad preescolar, pero la edad de iniciación es entre los 6 y 7
años, en general con tics que presentan su máximo desarrollo antes de los 13 años de
edad.
Tiene una frecuencia mayor en el sexo masculino 3:1 hasta 9:1.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DSM-IV
a) En algún momento a lo largo de la enfermedad ha habido tics motores múltiples y uno o
más tics vocales, aunque no necesariamente de modo simultáneo. (Tic es una vocalización o
movimiento súbito, rápido, recurrente, no rítmico y estereotipado).
b) Los Tics aparecen varias veces al día (habitualmente en oleadas) casi cada día o
intermitentemente a lo largo de un período de más de un año, y durante ese tiempo nunca
hay un período libre de tics superior a más de 3 meses consecutivos.
c) El trastorno provoca un notable malestar o deterioro significativo social, laboral o de
otras áreas importantes de la actividad del individuo.
d) El inicio es anterior a los 18 años de edad.
e) La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de un fármaco, por ejemplo.
Estimulante) o de una enfermedad médica
(por ejemplo). (Enfermedad de Huntington o encefalitis postvírica).
ETIOPATOGENIA
Se plantea sería un cuadro de origen genético con transmisión de tipo autosómica
dominante, con expresión variable en una misma familia; en este sentido la presencia de
Tics y TOC en la familia es 7 a 8 veces mayor que en la población general.
El gen estaría localizado en el cromosoma 18q 22.1 si el padre es el portador de este gen el
riesgo de desarrollar síntomas es de 4.4 veces mayor que si la afectada es la madre.
También se han planteado factores ambientales; como el stress durante el embarazo,
complicaciones durante el parto e influencias hormonales.
La alteración estaría topográficamente en el núcleo caudado y existiría además un
compromiso de áreas de información sensoriomotríz, esto basado en la sensación
premonitoria de los tics.
Respecto a la patogenia misma del ST se han postulado alteraciones del metabolismo de
neurotrasmisores, como la dopamina, serotonina, norepinefrina, Ach, GABA y opioides
endógenos.
La dopamina aparece más frecuentemente citada como el neurotrasmisor responsable;
existen teorías de hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos así como también de
aumento de la densidad de los sitios de transportadores dopaminérgicos pre-sinápticos
estriatales en estudios post mortem lo que se ha denominado " hiperinervación
dopaminégica ".
Recientemente se ha encontrado una asociación con pacientes con susceptibilidad marcada
a infecciones por Streptococcus B hemolítico
del grupo A en que habría una patogenia similar a la de la Enfermedad Reumática, con
formación de anticuerpos antineuronales que afectarían los ganglios basales,
desencadenando fenómenos de tics y trastornos conductuales.
Otra teoría apunta a la disminución de la inhibición de los movimientos mediante señales
aferentes a los ganglios basales de la corteza motora
( que no sería el área motora primaria ).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los tics son inicialmente de tipo motor, con progresión rostro caudal; pueden ser simples;
movimientos rápidos de un segmento tics distónicos o complejos; que involucran
movimientos coordinados de dos o más segmentos por ejemplo: tocarse la nariz. Existe una
sensación premonitoria de los tics por lo que pueden ser inhibidos voluntariamente.
En cuanto a las vocalizaciones simples, son las emisiones de sonidos y complejos que
pueden ser palabras incompletas, ecolalias y coprolalia.
Los tics pueden presentar un curso fluctuante con remisiones y exacerbaciones
espontáneas; además existen manifestaciones polisíntomaticas asociadas a manifestaciones
psiquiátricas variables, cefalea, alteraciones del aparato locomotor, prurito y otras.
En la evaluación neurológica pueden con cierta frecuencia ser ambidiestros. Los síntomas
psiquiátricos tienden a aumentar en el transcurso de la vida a diferencia de los tics, que en
general disminuyen con la edad; entre estos se incluyen el trastorno obsesivo compulsivo
(TOC), síndrome de déficit atencional con o sin hiperactividad en el 50% de los casos,
trastornos del sueño, de la alimentación, del aprendizaje, trastornos conductuales
(autoagresividad, adicción, robo, mitomanía, etc.), sintomas obsesivos como tricotilomanía,
pica, onicofagia, trastornos de ansiedad, fobicos y sindromes depresivos.
EXÁMENES DE LABORATORIO
Se ha observado en la Resonancia Magnética ( RM) cerebral la presencia de disminución del
tamaño del núcleo caudado derecho, principalmente en su polo anterior. Además se ha
evidenciado una pérdida de la asimetría habitual de los ventrículos laterales; siendo
generalmente el ventrículo lateral izquierdo mayor que el derecho, en los pacientes con ST
se aprecia lo contrario y esto en relación directa a la severidad del cuadro. También se ha
encontrado un aumento de volumen del cuerpo calloso.
Exámenes funcionales como el Spect y RM volumétrica han mostrado un hipometabolismo
de los núcleos basales y en la tomografía por emisión de positrones( PET) se ha visto un
aumento de la densidad de los receptores post sinápticos D2 like, en relación directamente
proporcional a la severidad de los síntomas.
DIAGNÓSTICO
Es esencialmente clínico, se debe tener en cuenta que las formas leves son las más
frecuentes y subdiagnosticadas, que el paciente tiende a inhibir los tics frente al examinador
y que la familia muchas veces minimiza algunos síntomas fundamentalmente los del ámbito
psiquiátrico ,se debe hacer una anamnesis con los antecedentes en relación al embarazo y
parto , antecedentes de patología similar en familiares ya sea de tics o de trastornos
psiquiátricos asociados , relacionar la sintomatología con la asociación de fármacos , evaluar
probables respuestas adversas .
Es necesario efectuar según necesidades individuales evaluaciones de psicopedagogos ,
psicólogos, psiquiatras , fonoaudiólogos y de los docentes así como el apoyo de éstos en
caso de necesidad.
Es importante conocer la edad de inicio del cuadro su evolución en el tiempo y los factores
asociados con la mejoría o la acentuación de los síntomas, como también la respuesta a
diferentes terapéuticas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los tics simples deben ser considerados en primer lugar, en cuyo caso el diagnóstico será
siempre retrospectivo. Reacciones a drogas por ejemplo. Disquinesias tardías.
Enfermedades con compromiso fundamentalmente extrapiramidal, como la Enfermedad de
Wilson , el Corea de Sydenham y el Corea de Huntington deben ser descartadas.
En algunos casos, puede ser difícil hacer el diagnóstico diferencial con crisis epilépticas de
tipo parcial complejas con automatismos, en cuyo caso, el EEG, juega un rol fundamental.
El autismo y el Sindrome de Asperger deben ser considerados;
Al mismo tiempo, la esquizofrenia principalmente por su conducta y movimientos
estereotipados.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es que el paciente lleve una vida los más normal posible.
La mayoría de los pacientes no requiere tratamiento farmacológico, solo es necesario éste si
los tics interfieren con un buen funcionamiento y calidad de vida del paciente. Se debe
efectuar un balance entre la respuesta farmacológica esperada y los efectos colaterales
antes de iniciar dicha terapia. El tratamiento de primera línea son los neurolépticos, luego
otros fármacos psicoactivos y por último con menor eficacia intervenciones
psicoterapéuticas.
Para el tratamiento de los tics el Haloperidol es el fármaco más utilizado en dosis de 0.25 a
0.50 mgrs. al día con un lento aumento cada 4 a 5 días hasta 2 a 4 mg. al día,
excepcionalmente se puede llegar a 10 a 15 mg. al día. A largo plazo se ha demostrado
disquinesias tardías, que desaparecen al discontinuar la terapia y en la fase aguda se
pueden ver distonías, temblor, hipomímia, depresión, fatiga, ansiedad y aumento de peso.
Puede usarse Dopamina para palear los efectos colaterales.
Risperidona, es un potente antagonista D2 y de 5HT2, se puede usar en pacientes con
intolerancia al Haloperidol.
La Clonidina en dosis de 0.15 a 0.30 mg al día en 3 o 4 tomas aumenta la tolerancia a la
frustración y disminuye la agresividad de los hiperactivos; contiene dos bloqueadores
serotoninérgicos.
El Pimozide en dosis de 1 a 10 mg al día, estudios comparados lo muestran superior en
eficacia al Haloperidol y con menos efectos colaterales. La monitorización con Prolactina,
con relación al uso de estos dos fármacos revela que un aumento de esta hormona se
asocia a una buena respuesta de los tics en el caso del uso de Pimozide y con un aumento
de los efectos extrapiramidales, en el uso de Haloperidol. El Pimozide se asocia a
cardiotoxicidad.
En tics, rebeldes se ha descrito el uso de un antiandrógeno no esteroidal: Flutamide.
En disfunciones severas se puede utilizar Fluoxetina (20 mg al día), Clomipramina,
Sertralina, Paroxetina.
En cuanto a los trastornos de conducta y Sindrome de Déficit Atencional, se usa tanto el
Metilfenidato, la Pemolina y la Dextroanfetamina, pero esta terapia es polémica, pues en
algunos casos se ha visto respuesta paradojal.
En cuanto a tratamientos no farmacológico, se ha visto que el hábito reverso (respuesta
opuesta al tic) logra una regulación de los tics hasta el 55 % de los casos, la
automonitorización 44 % (identificación del tic por parte del paciente) y un 32 % con
relajación, esta última, así como las técnicas de biofeed-back son útiles en la disminución
del stress y por ello en la reducción de los tics.
La terapia cognitiva conductual, consiste en una información adecuada, es también útil
pero, generalmente en combinación con otra terapia.
Las respuestas de las distintas terapias, deben ser evaluadas objetivamente, para lo cual se
han usado distintas escalas, fundamentalmente en el aspecto psiquiátrico por ejemplo el
test de Conners y existe una escala especifica; ¨Tourette Syndrome Global Scale (TSGS).
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
El trastorno se presenta de por vida, se ha encontrado remisión espontánea de los tics en la
segunda mitad de la adolescencia; 30 a 40 % desaparecen; 25 a 30% decrecen y el resto
persiste igual o en aumento.
Los trastornos psiquiátricos tienden a evidenciarse a lo largo de la evolución.
El curso del Sindrome. Puede ser muy severo, pero en la mayoría de los casos es leve. Los
de mal pronóstico, en general se asocian a comorbilidad Psiquiátrica importante,
enfermedades crónicas físicas y drogadicción, la mayoría de los pacientes muestra su peor
período en la adolescencia, pero el pronóstico académico y laboral es exitoso en la gran
mayoría de los casos que son leves.
COMENTARIO
El conocimiento de este Sindrome que es subdiagnosticado por no contemplar sus
manifestaciones psiquiátricas el DSMIV es importante por la frecuencia e importancia de su
asociación con trastornos psiquiátricos, la presentación familiar y la trascendencia médico
social que ésto implica.