Defectos de creatina cerebral: ¿co´ mo poder diagnosticar estas

ARTICLE IN PRESS
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Defectos de creatina cerebral: ¿cómo poder diagnosticar estas enfermedades
y cambiar su evolución?
Brain creatine defects: how can these uncommon diseases be diagnosed and their
evolution changed?
Marı́a Teresa Garcı́a Silva
Unidad Pediátrica de Enfermedades Raras, Enfermedades Mitocondriales- Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Departamento de Pediatrı́a,
Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
La creatina del organismo proviene de los alimentos y de la
sı́ntesis endógena en el hı́gado y el páncreas a partir de los
aminoácidos arginina y glicina. Necesita un transporte activo a
través de las membranas celulares para formar parte del pool
celular de creatina/fosfocreatina, que, junto con la creatincinasa y
relación adenosintrifosfato (ATP)/adenonosinbifosfato (ADP), constituyen el sistema fosfato de alta energı́a. La utilización de creatina
es bien conocida en medicina del deporte por el papel energético
que desempeña en las células musculares. Sin embargo, en la
medicina tradicional, su utilización y las enfermedades que causa la
deficiencia de creatina son mal conocidas. La creatina desempeña
un rol importante en la homeostasis energética cerebral mediante
grupos fosfato, y asegura su correcto desarrollo y función. Para
mantener los niveles adecuados de creatina y fosfocreatina debe
estar asegurada su biosı́ntesis en las células gliales y su correcto
transporte a través de la barrera hematoencefálica1.
Hasta el momento, se han descrito mutaciones en 3 genes
causantes de defectos en el contenido de creatina cerebral (DCC);
2 de ellos afectan a la sı́ntesis de creatina: GAMT (OMIM 601240),
que codifica la enzima guanidinoacetato metiltransferasa, y AGAT
(OMIM 602360), que codifica la arginina: glicina amidinotransferasa. El tercer gen implicado es SLC6A8 o CRTR (OMIM 300036),
que codifica el transportador de creatina en los tejidos.
Sempere et al2, en este número de ‘‘Medicina Clı́nica’’,
describen los primeros pacientes con déficit de guanidinoacetato
metiltransferasa (GAMT) que se han diagnosticado en nuestro
paı́s. Los autores de ese artı́culo, además de abrir un nuevo campo
para la investigación de ‘‘enfermedades raras’’, aportan con su
experiencia los datos clı́nicos, bioquı́micos y genéticos que
orientan y confirman el diagnóstico, y comentan las posibilidades
terapéuticas que existen en la actualidad.
Véase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2009.06.065
Correo electrónico: [email protected]
El déficit de GAMT es una enfermedad autosómica recesiva
muy poco frecuente. Las primeras descripciones datan de 19943.
Se han publicado pocos casos, a pesar de haberse desarrollado y
disponer de excelentes métodos diagnósticos: bioquı́micos (determinaciones plasmáticas o urinarias de creatina y guanidinoacetato [GAA]), neurorradiológicos (resonancia magnética cerebral
con espectroscopia [RMS] que demuestra una deficiencia de
creatina con aumento de GAA), diagnóstico enzimático (actividad
GAMT en el hı́gado, fibroblastos o linfoblastos transformados) y
diagnóstico genético (estudios de biologı́a molecular)4,5.
En ausencia de métodos de cribado neonatal expandido que
implicarı́an la detección presintomática, el conocimiento de los
sı́ntomas relacionados con los DCC es fundamental para poder
diagnosticarlos lo antes posible. Esto es de suma importancia para
el tratamiento de los pacientes. No obstante, la sintomatologı́a
neurológica que presentan es poco especı́fica, superponible a otras
enfermedades: desde el perı́odo posnatal pueden presentar un
retraso en las adquisiciones psicomotoras, inicialmente con
hipotonı́a, para continuar con alteraciones en el desarrollo del
lenguaje y en el comportamiento en los primeros años de vida.
Puede etiquetarse a estos niños como autistas, seudoautistas o
como un ‘‘trastorno generalizado del desarrollo’’. Frecuentemente,
los pacientes desarrollan crisis convulsivas y sintomatologı́a
extrapiramidal. A pesar de que la creatina desempeña un papel
importante en el metabolismo muscular y se han demostrado
anomalı́as en los valores de creatina y fosfocreatina en RMS
muscular, los pacientes no suelen referir sı́ntomas miopáticos6,7.
La evolución de la enfermedad hacia un retraso mental con
problemas del comportamiento o rasgos autistas conlleva a que
los pacientes requieran institucionalización, tal como refieren
Sempere et al2. En los 3 casos que presentan estos autores, la
sintomatologı́a comenzó el primer año de vida, pero los casos se
diagnosticaron después de años de evolución (2 en la segunda
década y el tercero en la cuarta década, cuando se efectuó un
cribado para esta enfermedad en 944 pacientes adultos institucionalizados)2. Con esto queda patente, tal como está descrito, lo
0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.09.007
ARTICLE IN PRESS
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
M.T. Garcı́a Silva / Med Clin (Barc). 2009;133(19):752–753
que ocurre con otras enfermedades raras: el retraso en el
diagnóstico, en los tratamientos y la falta de consejo genético en
los afectados y sus familias.
La resonancia magnética cerebral convencional puede no
mostrar anomalı́as morfológicas o presentar alteraciones de la
señal en la sustancia blanca o en núcleos grises7–9. Sin embargo, la
RMS cerebral demuestra claramente un pico de creatina descendido en todos los DCC10, junto con elevación del GAA en los
déficits de GAMT. También se han detectado valores anormalmente bajos de creatina cerebral en otras enfermedades que
ocurren secundariamente, lo que puede agravar el cuadro
clı́nico11,12. La RMS puede en la actualidad obtener información
prenatal acerca de estas enfermedades13,14. Es importante conocer
y diagnosticar estas enfermedades porque implicarı́an modificaciones terapéuticas. Por otra parte, realizar una RMS no siempre es
asequible, de ahı́ la importancia de los métodos bioquı́micos en
fluidos corporales que de todas maneras se deben realizar en los
casos con DCC y son indispensables para el diagnóstico diferencial. Hay varios métodos bioquı́micos que miden los valores de
creatina, creatinina y GAA; uno de ellos es mediante cromatografı́a en tandem-masas, que se utiliza para el cribado neonatal
expandido, rápido y eficiente15. El GAA está elevado en el déficit
de GAMT, está bajo en AGAT y normal en el defecto de transporte
(SLC6A8), en el que hay un aumento de la relación creatina/
creatinina, mientras que en los 2 primeros suele estar descendida.
Sobre la base del defecto bioquı́mico implicado7, los pacientes
del estudio de Sempere et al iniciaron tratamiento con monohidrato de creatina (para formar más fosfato de creatina y aumentar
la cantidad de ATP), dieta restringida en arginina (para impedir el
acúmulo de GAA) y suplementos de ornitina (para asegurar la
función del ciclo de la urea y reducir los valores de GAA e inhibir
AGAT). Todos presentaron mejorı́a del cuadro clı́nico, a pesar de
que ya habrı́a secuelas neurológicas tras años de evolución de la
enfermedad. Serı́a de suma importancia conocer la evolución a
largo plazo con estos tratamientos y poder instaurarlos en perı́odo
neonatal, pues solamente se ha descrito un paciente tratado
precozmente cuya evolución fue muy favorable16. El tratamiento
con monohidrato de creatina, aunque revierte parcialmente la
sintomatologı́a en los defectos de sı́ntesis, no sirve para los
defectos de transporte17.
Para concluir, puede decirse que los DCC son enfermedades
infradiagnosticadas. Se han detectado más casos pediátricos que
adultos, aunque cursen con sı́ntomas similares: retraso mental,
epilepsia, autismo, alteraciones extrapiramidales y convulsiones.
Respecto a los adultos con enfermedades neurológicas, serı́a
necesario la búsqueda sistemática de los DCC entre las series de
pruebas diagnósticas que están emergiendo6,7,18. El pronóstico de
estas enfermedades podrı́a cambiar radicalmente con el diagnóstico precoz, tal como concluyen Sempere et al2, sobre todo si se
tiene en cuenta la gran plasticidad cerebral que existe en la
infancia4,19,20. En un futuro no muy lejano surgirán nuevas
estrategias para diagnosticar los DCC presintomáticamente,
753
incluyendo su detección en cribado neonatal expandido, conocer
su prevalencia y tratar con las mejores opciones8.
Bibliografı́a
1. Tachikawa M, Hosoya K, Ohtsuki S, Terasaki T. A novel relationship between
creatine transport at the blood-brain and blood-retinal barriers, creatine
biosynthesis, and its use for brain and retinal energy homeostasis. Subcell
Biochem. 2007;46:83–98.
2. Sempere A, Fonsa C, Arias A, Rodrı́guez-Pombo P, Merinero B, Alcaide P, et al.
Deficiencia cerebral de creatina: primeros pacientes españoles con mutaciones
en el gen GAMT. Med Clin. 2009 en prensa en este número.
3. Stöckler S, Holzbach U, Hanefeld F, Marquardt I, Helms G, Requart M, et al.
Creatine deficiency in the brain: A new, treatable inborn error of metabolism.
Pediatr Res. 1994;36:409–13.
4. Isbrandt D, Von Figura K. Cloning and sequence analysis of human
guanidinoacetate N-methyltransferase cDNA. Biochim Biophys Acta. 1995;
1264:265–7.
5. Schulze A, Hess T, Wevers R, Mayatepek E, Bachert P, Marescau B, et al.
Creatine deficiency syndrome caused by guanidinoacetate methyltransferase
deficiency: Diagnostic tools for a new inborn error of metabolism. J Pediatr.
1997;131:626–31.
6. Ensenauer R, Thiel T, Schwab KO, Tacke U, Stöckler-Ipsiroglu S, Schulze A, et al.
Guanidinoacetate methyltransferase deficiency: Differences of creatine uptake
in human brain and muscle. Mol Genet Metab. 2004;82:208–13.
7. Schulze A, Bachert P, Schlemmer H, Harting I, Polster T, Salomons GS, et al.
Lack of creatine in muscle and brain in an adult with GAMT deficiency. Ann
Neurol. 2003;53:248–51.
8. Dhar SU, Scaglia F, Li FY, Smith L, Barshop BA, Eng CM, et al. Expanded clinical
and molecular spectrum of guanidinoacetate methyltransferase (GAMT)
deficiency. Mol Genet Metab. 2009;96:38–43.
9. Morris AA, Appleton RE, Power B, Isherwood DM, Abernethy LJ, Taylor RW.
Guanidinoacetate methyltransferase deficiency masquerading as a mitochondrial encephalopathy. J Inherit Metab Dis. 2007;30:100.
10. Gujar SK, Maheshwari S, Björkman-Burtscher I, Sundgren PC. Magnetic
resonance spectroscopy. J Neuroophthalmol. 2005;25:217–26.
11. Dionisi Vici C, Bachmann C, Gambarara M, Colombo JP, Sabetta G. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome: Low creatine
excretion and effect of citrulline, arginine, or ornithine supplement. Pediatr
Res. 1987;22:364–7.
12. Valayannopoulos V, Boddaert N, Mention K, Touati G, Barbier V, Chabli A, et al.
Secondary creatine deficiency in ornithine delta-aminotransferase deficiency.
Mol Genet Metab. 2009;97:109–13.
13. Pugash D, Krssak M, Kulemann V, Prayer D. Magnetic resonance spectroscopy
of the fetal brain. Prenat Diagn. 2009;29:434–41.
14. Cecil KM, DeGrauw TJ, Salomons GS, Jakobs C, Egelhoff JC, Clark JF. Magnetic
resonance spectroscopy in a 9-day-old heterozygous female child with
creatine transporter deficiency. J Comput Assist Tomogr. 2003;27:44–7.
15. Carling RS, Hogg SL, Wood TC, Calvin J. Simultaneous determination of
guanidinoacetate, creatine and creatinine in urine and plasma by underivatized liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Ann Clin
Biochem. 2008;45:575–84.
16. Schulze A, Hoffmann GF, Bachert P, Kirsch S, Salomons GS, Verhoeven NM, et al.
Presymptomatic treatment of neonatal guanidinoacetate methyltransferase
deficiency. Neurology. 2006;67:719–21.
17. Fons C, Sempere A, Arias A, López-Sala A, Póo P, Pineda M, et al. Arginine
supplementation in four patients with X-linked creatine transporter defect.
J Inherit Metab Dis. 2008;31:724–8.
18. Sedel F, Gourfinkel-An I, Lyon-Caen O, Baulac M, Saudubray JM, Navarro V.
Epilepsy and inborn errors of metabolism in adults: A diagnostic approach.
J Inherit Metab Dis. 2007;30:846–54.
19. Stockler S, Schutz PW, Salomons GS. Cerebral creatine deficiency syndromes:
Clinical aspects, treatment and pathophysiology. Subcell Biochem. 2007;46:
149–166.
20. Arias-Dimas A, Vilaseca MA, Artuch R, Ribes A, Campistol J. Diagnosis and
treatment of brain creatine deficiency syndromes Rev Neurol. 2006;43:302–8.