Factores de crecimiento hematopoyético-Dr. A. Biete

FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMATOPOIETICOS
Albert Biete
Hospital Clínic i Provincial
Universitat de Barcelona
FACTORES ESTIMULANTES HEMATOPOIETICOS
• Son glucoproteinas que estimulan la proliferación de las
•
•
•
células progenitoras de la médula ósea y su maduración
en células sanguíneas diferenciadas
G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos
GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos y
macrófagos
Factores bien tolerados que reducen la intensidad y
duración de la neutropenia y el riesgo de infección
FACTORES A CONSIDERAR EN LA PRESCRIPCION
DE FACTORES ESTIMULANTES
HEMATOPOYETICOS
PRINCIPALES FACTORES COMERCIALIZADOS
• FILGASTRIM. G-CSF. (Neupogen)
• PEG-FILGASTRIM. G-CSF (Neulasta)
• LENOGASTRIM. G-CSF (Granocyte 13 y 34)
• MOLGRAMOSTRIM. GM-CSF (Leucomax 150-300-400)
MAGNITUD DEL PROBLEMA: Estudio ECAS11
El 39% de los pacientes con cáncer son
ANÉMICOS ((Hb<12
Hb<12 g/
dL)22 en el momento del
g/dL)
diagnóstico.
El 53% de los pacientes no anémicos
desarrollarán anemia durante el tratamiento
(QT
±RT).
(QT±
Hasta un 67% de los pacientes con cáncer
presentarán ANEMIA en algún momento de
su evolución.
(1)
(1) Ludwig
Ludwig et
et al
al (ECAS):
(ECAS): EE JJ of
of Cancer
Cancer 40
40 (2004)
(2004)
(2)
(2) Common
Common Toxicity
Toxicity Criteria
Criteria from
from the
the NCI.
NCI.
¿CÓMO ESTAMOS
ESTAMOS TRATANDO
TRATANDO LA
LA ANEMIA
ANEMIA EN
EN
¿CÓMO
NUESTRO MEDIO:
MEDIO: Estudio
Estudio ECAS?
ECAS?
NUESTRO
100
Más
Más de
de la
la mitad
mitad de
de los
los
pacientes
Hb <<
pacientes Anémicos
Anémicos ((Hb
12
dL) no
12 g/
g/dL)
no recibieron
recibieron
tratamiento
tratamiento durante
durante el
el
estudio
estudio
90
80
70
% Pacientes
NECESIDAD
DE
60
UN 50CONSENSO
40
30
20
10
0
Sólo
transfusión
Sólo hierro
Sólo Epo
Transf +EPO
Transf +
Hierro
Hierro + Epo Transf +EPO
Sin
+ Hierro
tratamiento
nº =
783
366
401
232
129
397
141
2798
%=
14.9
6.9
7.6
4.4
2.5
7.6
2.7
53.3
ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio ((Timing)
Timing)
GUÍAS de PRÁCTICA CLÍNICA:
− ASCO/ASH: Hb < 10 g/
dL o 10
-12
g/dL
10-12
g/
dL según clínica
g/dL
− COCHRANE: Hb < 10 g/
dL
g/dL
− EORTC: Hb 9
-11 g/
dL según
9-11
g/dL
sintomatología
− NCCN: Hb < 11 g/
dL
g/dL
¿Y EL INTERVALO DE
Hb 11-13 g/dL?
ERITROPOYETINAS: Nivel Hb de inicio ((Timing)
Timing)
-Alfa 40.000
Muñoz
Muñoz et
et al.
al. Epoetin
Epoetin-Alfa
40.000 UI
UI frente
frente aa 30.000
30.000 UI
UI
semanales
semanales en
en el
el Tratamiento
Tratamiento de
de la
la Anemia
Anemia inducida
inducida por
por
Quimioterapia
Quimioterapia.. SEOM Junio 2005
N=310
30.000 U
tiw
Inicio
40.000con
U
Hb <
qw
11gr/dL
(N=103con
)
Inicio
Hb ≥ 11
gr/dL
(N=207)
Hb
Media
durante
tto EPO
T. medio
para Hb >
12 g/dL
%
Tasa
Nº sem
respuest transfusió
de tto
a
n
con EPO
10.7 g/dL
8.5 sem
53.5
25,5%
8 sem
37,4%
12 g/dL
5 sem
76.4
7,6%
6 sem
17,2%
p<0.0005
p=0.001
p<0.0005
p<0.0005
p<0.004
p<0.0005
Parece mejor inicar EPO
con Hb ≥ 11 g/dL?
%
Doblaje
dosis
ERITROPOYETINAS: Dosis
Dosis ajustadas al peso:
− rr-HuEPO
-HuEPO 150 IU/
Kg tiw o rr-HuEPO
-HuEPO 450
IU/Kg
IU/
Kg qw
IU/Kg
− Darbepoetin alfa 2.25 µ
g/Kg qw
µg/Kg
Dosis Fijas:
–
–
–
–
EPO alfa o beta 10.000 U tiw
EPO beta 30.000 U qw
EPO alfa 40.000 U qw
Darbepoetin alfa 150 µ
g/w
µg/w
Cambio medio
medio en
en Hb
Hb (gr/dL)
(gr/dL)
Cambio
DOSIS ÓPTIMA: Relación Dosis/Respuesta.
5,0
5,0
4,5
4,5
4,0
4,0
3,5
3,5
3,0
3,0
2,5
2,5
150
150 UI/kg
UI/kg tiw
tiw
2,0
2,0
1,5
1,5
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
00
20,000
20,000
30,000
30,000
40,000
40,000
60,000
60,000
Dosis
Dosis semanal
semanal (UI)
(UI)
**Dose
Dose equivalencies
equivalencies are
are given
given for
for aa patient
patient weighting
weighting 70
70 kg
kg
Zagari
Zagari EHA
EHA (2003)
(2003)
Cheung,
Cheung, W.
W. Eur
Eur JJ Clin
Clin Pharmacol
Pharmacol 2001
2001
DOSIS ÓPTIMA: Relación dosis/peso
Resultados en el global de la muestra:
N= 310
EPO
10.000 IU
tiw
EPO
40.000 IU
qw
Hb Media
durante
tto
11.4 g/dL
%
Nº sem
Respuesta EPO total/
s
dosis
doble
70.5 %
7 / 2 sem
%
Doblaje
dosis
%
Transfusi
o-nes
34 %
11.5 %
11.7 g/dL
71.1 %
6 / 0,2 sem
7.7 %
11.9 %
p= 0.076
p= 0.521
p= 0.168
P<0.0005
p<
0.0005
p= 0.525
Muñoz
-33::
Muñoz et
et al.
al. SEOM
SEOM Junio
Junio 2005,
2005, CO
CO-33
Epoetin
-Alfa 40.000
Epoetin-Alfa
40.000 UI
UI frente
frente aa 30.000
30.000
UI
UI semanales
semanales en
en el
el Tratamiento
Tratamiento de
de la
la
Anemia
Anemia inducida
inducida por
por Quimioterapia.
Quimioterapia.
Corrección de la Anemia en RT
Evolución de los niveles de Hb durante el
estudio
15
14,52
Hb media (g/dl)
14,5
14
P<0.001
13,97
13,5
13
12,5
12,55
P<0.001
∆ Hb: 2.97 + 1,65 g/dl
12
11,5
11,49
11
inicio RT
fin RT
inicio
EPO
fin EPO
Samper, P; et al:Clin Transl Oncol, 2005; 7: 486-492
Corrección de la Anemia en RT
Evolución de los niveles de Hb según el momento de
inicio de tratamiento con rHuEPOα
15
14,68
14,5
14,28
14
13,96
13,97
13,5
antes RT
después RT
13
12,69
12,5
12,29
12
11,5
11,72
11,34
11
inicioEPO
inicioRT
inicio EPO
finRT
Los
Loscambios
cambiosen
en
los
losniveles
nivelesde
deHb
Hb
son
significativos
son significativos
(p<0,001)
(p<0,001)en
encada
cada
grupo.
Al
grupo. Al
comparar
compararlos
los
grupos
gruposentre
entresisi
sólo
sólohay
hay
diferencias
diferencias
significativas
significativas
respecto
respectoalalnivel
nivel
de
deHb
Hbalalinicio
iniciode
de
EPO
EPO(p<0,05)
(p<0,05)
fin EPO
Samper, P; et al:Clin Transl Oncol, 2005; 7: 486-492
Evolución de Hb en anémicos de inicio
Tratados con EPO vs no tratados I
13,5
13
12,5
12
Anémicos/ EPO
Anémicos / no EPO
11,5
11
10,5
10
9,5
Hb inicio Hb inicio Hb fin Rt
tto EPO
Rt
► Expresión de EPO y de receptor- EPO en el
cerebro
EPO producida por astrocitos y neuronas; glicosilación distinta
comparada a la EPO sérica (menos ácidos siálicos)
EPO-R expresado en neuronas
Modo de acción Paracrina; prevención de apoptosis
Interacción de EPO y EPO receptor en el cerebro
juega un papel de sistema neuroprotector endógeno
1992: Tan et al. Am. J. Physiol 263(3 PT 2), F474-F481
1993: Masuda et al. J. Biol. Chem. 268, 11208-11216
1994: Masuda et al. J. Biol. Chem. 269, 19488-19493
1999: Juul et al. Pediatric & Developmental Pathology 2, 148-158
EPO-receptor en células endoteliales
EPO como factor angiogénico
Células endoteliales immortalizadas
Embrión de pollo CAM
control
control
EPO 1U/ml
EPO 10 U/ml
Ribatti et al. 1999: Blood, 93, 2627-2636
Expresión del
Receptor de la
Eritropoyetina en
Células Normales y
Neoplásicas
Receptor-EPO
Expresión de EPO-R y ligando de EPO en células
HELA
EPO-R
EPO
200U/ml for 30mins.
Roche data, 2003
EPO-R en carcinoma de mama
La tinción de
EPOR es
significativamente
mayor en tumores
de grado
histológico alto,
necrosis, invasión,
metástasis
n=184 biopsias
•
Acs et al. 2002
¿Tiene el sistema EPO-EPO-R alguna función
fisiológica aparte de la hematopoyética?
La mayoría de estudios in vitro sugieren un papel antiapoptótico general del sistema EPO/EPO-R, e.g.
pro angiogenic
protección contra el insulto isquemia-reperfusión
¿Es realmente necesario este sistema?
Ratones mutados que expresan exclusivamente EPO-R en
el linaje hematopoyético se desarrollan normalmente y son
fértiles: 2002 Sasaki et al. Blood, 100, 2279-2288
Estos resultados cuestionan un papel del sistema EPO-R/EPO fuera del sistema
hematopoyético por lo menos en lo que concierne a desarrollo y fertilidad
Señalización EPO/EPO-R en la supervivencia
hipoxica de las células cancerosas
Muerte celular
Genes de respuesta
a la hipoxia
EPO
Hipoxia
O2 sensor
Tumor
(HIF-1α et al.)
agresivo
EPO-R
VEGF
GLUT1
LDH-A
NOS
La Oxigenación Máxima Tumoral se
encuentra entre una Hb de 12.2 - 14.4
g/dL
18
18
Henke (2003)
H&N
16
Becker (2000)
Vaupel (2002)
SCC
16
Hb (g/dL)
EPO
14
14
12
12
Placebo
10
10
0
2
4
6
8
Time (weeks)
10
0
4
8
12 16 20
Median pO2 (mm Hg)
Ensayos “de alerta” con
ARE
BEST (EPO-INT-76)
EPO alfa, 40.000 UI/semana
QT
Hb < 13
Placebo (dob le ciego)
Leyland-Jones, Lancet 2003
• EPO empeora la supervivencia
• Disbalance pronóstico
N = 939, ccááncer
ncer de
de mama,
mama en 139
centros de 20 países
Obj etiv oprimario: superv ivencia 1 año
Henke M, et al. Lancet 2003
• EPO acorta el ILP
• Graves defectos de método
Multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, en cabeza y cuello
N = 351, con RT + placebo ó +
EPO beta
Estudio BEST: Comentario del
Autor Principal
Dr. Brian Leyland-Jones:
…”los hallazgos del estudio no apoyan el
uso de la eritropoyetina en pacientes no
anémicos… (pero) …sus beneficios están
bien establecidos en las indicaciones
aprobadas”.
Conclusiones:
• No existen en la actualidad datos
convincentes que demuestren un
riesgo a una hipotética estimulación
del tumor ni a un aumento de la
progresión tumoral.
• La mayoría de estudios han sido
•
negativos
Aquellos estudios que han sugerido un
efecto promotor de ↑ tumoral lo han
hecho a dosis de 10 y 100 veces
superiores a las concentraciones que
se alcanzan en humanos tratados con
ARE (incluso a dosis altas)
EPO-R en carcinoma de mama
Hipoxia induce expresión de EPO- R en carcinoma de mama humano
Cultivo celular
H = 1% O2 por 8h
Área viable
EPO-R en zona
de transición
entre necrosis y
área viable en
donde el estrés
hipoxico es alto
carcinoma ductal (mama)
EPOR=marrón
TUNEL=marrón;
EPOR=rojo
Vasculatura tumoral
Área necrótica
Acs et al.: EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research, 61, 3561-3565,2001
EPO-R en cáncer
La expresión de EPOR se correlaciona con el grado histopatológico
en el cáncer gástrico
normal gastric mucosa
gastric cancer
vaso
n=40
tumoral
Tinción
mayoritariamente
citoplásmica?
EPOR
EPOR
Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma
¿Juega el sistema EPO/EPO-R
un papel vital en el crecimiento
tumoral?
¿Cómo interpretar los datos publicados?
Tumores hipóxicos pueden establecer un circuito EPO/EPO-R
autocrino/paracrino estimulador de crecimiento asociado con
cáncer, invasión y neovascularización
► Además de
la vía EPO/EPO-R, muchas otras vías de señalización están
sobre-expresadas en condiciones de hipóxia; la contribución de la vía
EPO/EPO-R no es del todo conocida
► Los datos publicados sobre el efecto de vascularización de la
EPO
parecen convincentes – pero ¿es esta vía más importante que otras
(e.g.VEGF)?
► Todos los estudios inmunohistoquímicos que analizaron la prevalencia
de la expresión de EPO-R usaron el mismo anticuerpo (C-20 de Santa
Cruz) y mostraron un patrón de tinción mayoritariamente
citoplasmático –¿validez? – ¿controles pobres ?? –
► La inhibición
de la señalización EPO (anticuerpo anti-EPO y sEPO-R
neutralizante) retrasa el crecimiento tumoral, la vascularización e
induce muerte celular in vitro e in vivo – sólo en muy pocas
publicaciones y de tan sólo dos grupos
RECEPTORES DE EPO EN
CÉLULAS TUMORALES (I)
Hecho
Estudios recientes señalan la presencia de receptores de EPO en
células
de cáncer de mama humano y ausencia en tejido normal o
fibroquístico
Hecho
Estos receptores se expresan más en las zonas hipóxicas del tumor
Suposición
Insinúan que la EPO y los receptores de EPO pueden jugar
un papel
en la carcinogénesis y/o en la promoción tumoral
NOTA
En estos estudios solo se estudia la presencia de
Research 2001
receptores y no el impacto de su estimulación
Acs et al Cancer
Acs et al Cancer
RECEPTORES DE EPO EN
CÉLULAS TUMORALES (II)
• Westphal et al. (Tumori, 2002) demuestran la
expresión de
EPO-Re en numerosas líneas celulares de tumores
humanos,
pero, la administración de EPO no modula ni altera
el crecimiento tumoral.
• Estudios de laboratorio en ratones y tumores
humanos transplantados demuestran claramente que la EPO por sí
misma
Resumen de los experimentos en células
tumorales
EPO no estimuló el crecimiento de las líneas celulares
analizadas, independientemente de la presencia del
receptor de la EPO
Sólo células,como las UT-7 que son EPO-dependientes,
muestran proliferación relacionada a EPO
►UT-7 son muy usadas como modelo in-vitro para
evaluar la actividad de EPO
►La detección de EPO-R no significa automáticamente
que se utilicen las vías de señalización del receptor de la
EPO, incluso cuando la EPO está presente
d o i: 1 0 .1 0 3 8 /n m 1 2 0 3 -1 4 3 9
D e c e m b e r 2 0 0 3 V o lu m e 9 N u m b e r 1 2 p 1 4 3 9
E r y th r o p o ie tin m a y im p a ir ,
n o t im p r o v e , c a n c e r s u r v iv a l
V ic k i B ro w e r
N e w Y o rk
E ry th r o p o ie tin ( E P O ), a d r u g c o m m o n ly g iv e n to c a n c e r
p a t ie n t s t o a ll e v ia t e f a t ig u e , m a y s h o r t e n s u r v i v a l i n c a n c e r
p a t ie n t s a n d m i g h t in f a c t f u e l t u m o r g r o w t h , a g r o w in g b o d y
o f e v id e n c e s u g g e s t s . R e s u l t s f r o m t w o c li n i c a l t r i a ls a n d
v a r io u s o t h e r s t u d ie s c o u ld r a d i c a ll y t r a n s f o r m t h e c u r r e n t
p r a c t i c e o f p r e s c r ib in g t h e b l o c k b u s t e r d r u g f o r c a n c e r - r e la t e d
a n e m ia .
S u sa n W o ls b o rn
Relative increase of mortality in
anaemic patients with cancer
150
Mean increase in
mortality risk (%)
125
100
75
75%
50
47%
25
0
65%
67%
19%
Lung
Prostate
Systematic review of 60 studies
Lymphoma
Head &
neck
Overall
Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21
Anemia en el paciente oncológico
Influencia sobre el control tumoral
Anemia ⇒ Hipoxia ⇒ Peor control de la enfermedad
El riesgo relativo de la muerte aumenta:
- Cáncer de pulmón: 19%
- Cáncer de cabeza y cuello: 75%
- Cáncer de prostata: 47%
- Linfomas: 67%
El incremento global
estimado en el riesgo
fue del 65% para
pacientes anémicos
con cáncer
Caro J. et al. Cancer 2001
Influye el nivel de Hb en el
resultado de la RDT?
Localización
Nº estudios
Si
No
Ca. cérvix
22
6948 (93%)
512 (7%)
Ca. cabeza y cuello
17
4646 (75%)
1560 (25%)
Ca. pulmón
5
1109 (94%)
65 (6%)
Ca. vejiga
6
1781 (100%)
--
Ca. próstata *
1
--
656 (100%)
Total
51
14482 (84%)
2793 (16%)
* No se valora control local, sólo supervivencia
¿ES ÚTIL LA EPO EN LA
REDUCCIÓN DE LA HIPOXIA
TUMORAL?
DIVISIÓN DE OPINIONES
• La corrección de la anemia por EPO o transfusión reduce la
hipoxia de forma significativa
Kelleher et al. Cancer Res, 1996
Kelleher et al. Acta Oncol,
Oncol, 1995
• Existe, en el modelo estudiado, un impacto significativo de la
anemia clínicamente relevante y de su corrección con EPO en
la radiosensibilidad de los tumores.
Stüben, Vaupel, et al
Int. J. Radiat. Oncology,
2003
Anemia en el paciente oncológico.
Influencia sobre el control tumoral.
Stüben et al. Int.J. Radiation Biol. Phys, 2003; 55: 1358-1362
CONCLUSIONES DEL ESTUDIO
HCP (Casas et al)
• EPO tiene un impacto beneficioso en la
mejora
de KPS y Hb
• La Hb basal y la mejora en la Hb
final son
factores pronósticos de
supervivencia
Anemia en el paciente oncológico
Influencia sobre la calidad de vida
El tratamiento con Epo mejora la
calidad de vida de los pacientes con
cáncer, con independencia de la
respuesta tumoral
Glaspy, et al. Journal of Clinical Oncology 1997
Reduced transfusions in anaemic patients
with solid and lymphoid tumours
Epoetin beta (n=133)
Standard therapy (n=129)
60
52%
Patients requiring
transfusion (%)
50
43%
40
*
32%
30
*
22%
20
10
0
Weeks 4–12
*p≤0.001 vs standard therapy
Weeks 1–12
Boogaerts et al. Br J Cancer 2003; 88: 988–95
Quimioradioterapia ± epoetin alfa en
c. de la cavidad oral
Epoetin alfa
No epoetin alfa
p
Numero de pacientes
30
30
Pacientes transfundidos
0
6 (20%)
0.02
Días con Hb ≤ 12.5g/dL
13
23
<0.001
Respuesta patológica completa
19 (63%)
8 (27%)
0.009
Control locoregional 2 años
27 (90%)
19 (63%)
0.03
Supervivencia global a 2 años
27 (90%)
18 (60%)
0.03
Glaser et al. (ASCO 1999)
COMENTARIOS EORTC-GUIDELINES
A DIVERSOS ESTUDIOS
1. Henke et al. ORL. Señalan diversas irregularidades
2.
3.
y que los datos han suscitado controversia y
amplias discusiones (cartas al director, etc.).
Lancet
Bokkel et al. (1998). Ovario. 13% progresión
(brazo EPO) vs 6% (control). “This was thought to
reflect the higher proportion of patients with stage
II rather than stage III/IV disease in the control
group”. Med. Oncol.
Leyland-Jones et al (2003) Mama M1 en QT. Se
interrumpe por mortalidad en brazo EPO. (6% vs
3%).
”The authors comment that this study suffered
problems in design, conduct and post-trial analysis,
u n s e r v ic io d e e lm u n d o . e s
M ié r c o le s , 2 4 d e M a r z o d e 2 0 0 4
A c t u a liz a d o a la s
O N C O LO G ÍA
PRO DUCTO S EUR O PEO S
E E U U v a lo r a e l r ie s g o d e c á n c e r
d e r iv a d o d e fá r m a c o s c o n t r a la
a n e m ia
REUTERS
L a s a u t o r id a d e s e s t a d o u n id e n s e s
A D E M Á S ...
e s t á n v a lo r a n d o s i e x is t e a lg u n a
>
>
> e n la R e d
r e la c ió n e n t r e d o s f á r m a c o s c o n t r a
L a p á g in a d e l
la a n e m ia q u e s e a d m in is t r a n a lo s
c
á
n
c
e
r
p a c ie n t e s o n c o ló g ic o s y la
p o s ib ilid a d d e q u e é s t o s p u e d a n
N O T IC IA S
lle g a r a e s t im u la r e l c r e c im ie n t o
R E L A C IO N A D A S
d e l t u m o r . L a p r e o c u p a c ió n y a h a
s u r g id o c o n p r o d u c t o s s im ila r e s q u e s e v e n d e n e n E u r o p a .
L a F D A , e l m á x im o o r g a n is m o e n c a r g a d o d e la r e g u la c ió n
d e l m e r c a d o d e fá r m a c o s y a lim e n t o s e n E E U U , h a p u e s t o
f e c h a a la r e u n ió n d e e x p e r t o s q u e d e b e n v a lo r a r e s t e
r ie s g o . S e r á e l p r ó x im o 4 d e m a y o .
A u n q u e d e m o m e n t o m a n t ie n e n q u e lo s p r o d u c t o s
( c o m e r c ia liz a d o s c o m o 'A r a n e s p ' y 'P r o c r it ') s o n s e g u r o s , la
F D A q u ie r e r e c a b a r la o p in ió n d e u n p a n e l d e e x p e r t o s a n t e s
d e p r o n u n c ia r s e d e f in it iv a m e n t e .
A m b o s m e d ic a m e n t o s s e e m p le a n c o m o a lt e r n a t iv a a la s
t r a n s f u s io n e s d e s a n g r e e n t r e p a c ie n t e s e n f e r m o s d e c á n c e r
q u e p a d e c e n a n e m ia . S e t r a t a d e d o s v e r s io n e s a r t ific ia le s
d e u n a h o r m o n a n a t u r a l q u e p r o d u c e e l o r g a n is m o h u m a n o ,
la e r it r o p o y e t in a , u n a s u s t a n c ia c a p a z d e e s t im u la r la
p r o d u c c ió n d e g ló b u lo s r o j o s .
1 4 :0 1 h
CONTROLLED MULTICENTRE STUDY OF THE INFLUENCE
OF SC-EPO ON ANAEMIA AND TRANSFUSION
DEPENDENCY IN PATIENTS WITH OVARIAN CARCINOMA
TREATED WITH PLATINUM BASED CH-T.(II)
Conclusión: Efectivo y puede recomendarse EPO
Pese a lo anterior, en el brazo de EPO se registró una mayor
frecuencia de progresión de la enfermedad (11% vs 6.1%)
Revisados los estadíos se advierte una mayor proporción de E
II en realación a los III/IV en el brazo control sin EPO.
Bukkel et al.
Netherlands Cancer Inst. Amterdam
Med. Oncol (1998)
PERIOPERATIVE EPO IN PATIENTS WITH
GASTROINTESTINAL TRACT CANCER
Objetivo: Estudiar el efecto de la EPO sobre la necesidad de
transfusiones
31 : Ci+EPO+Fe iv. (desde 7 días pre-Ci)
M y M: n: 63
ALEAT
32 : Ci
Resultados:
Hb media a la entrada: 10.6 y 11.1 gr./dl
significativo de Hb en grupo EPO y necesidades
transfusionales
complicaciones postquirúrgicas en brazo EPO y
E media en brazo control
SV a 1 año: 80.6% brazo Ci + EPO
59.3% brazo control
p: 0.04
Kosmadakis et al
University of Athens
Annals of Surgery, 2003
BREAST CANCER TRIAL WITH EPO
TERMINATED UNEXPECTEDLY (I)
Objetivo: Ensayo multicéntrico para averiguar si el uso de EPO
era útil en la prevención de anemia en pacientes con
ca. de mama metastásico en QT de 1ª línea y valorar el
efecto en SV a 1 año
M y M:
939 casos en 139 centros de 20 países (Europa, Canadá,
Sudáfrica y Australia)
Evolución: El estudio se cerró prematuramente por recomendación del Independent Data Monitoring Committee
por exceso de mortalidad en el grupo de EPO-alfa.
SV a 1 año:
SV a 19 meses:
76%
control (QT)
70%
QT + EPO
p: 0.011
Similar
El incremento de mortalidad era solo en los primeros
4 meses
BREAST CANCER TRIAL WITH EPO
TERMINATED UNEXPECTEDLY (II)
Comentarios: (del investigador principal: B. Leyland-Jones)
* El estudio no estaba diseñado para recoger adecuadamente
todos los factores pronósticos
* Los resultados deben ser interpretados con cautela por el
disbalance de factores de riesgo entre ambos grupos
* Un grupo independiente de investigadores sugieren que el
grupo de EPO tiene un % mayor de factores de riesgo (PS,edad,
enfermedad más avanzada, etc.). Los dos grupos no son
equivalentes
* También el brazo EPO tiene mayor presencia de factores de
riesgo para accidentes tromboembólicos
* El incremento de morbilidad se debe a progresión de la
enfermedad en los primeros 4 meses y no parece atribuible a
la EPO
* Los resultados no pueden ser considerados concluyentes
Leyland-Jones (BEST Iv.St. Group)
Lancet Oncology, 2003
EORTC Guidelines for the use of EPO
in anaemia patients with cancer (I)
* En pacientes oncológicos que reciben QT y/o RDT,
sintomáticos, EPO si Hb: 9-11 gr. (A)
* En pacientes oncológicos sin QT o RDT, sintomáticos
EPO si Hb: 9-11 gr. (B)
* EPO preventiva en QT/RDT si Hb 9-11 gr. (D)
* EPO además de transfusión, en casos candidatos a ella
(D)
* No se recomienda EPO preventiva en QT/RDT si Hb
normal al inicio (B)
* El objetivo debe ser Hb: 12 a 13 gr. (B)
* Los dos grandes objetivos del tto con EPO deben ser:
Mejorar la calidad de vida y prevenir transfusiones
(A)
EPO
in anaemia patients with cancer
(II)
* La indicación de EPO para mejorar los resultados del
tto o la
SV no se recomienda ya que no hay evidencia que
demuestre
este objetivo (A). Se necesitan ulteriores estudios
* La escalada de dosis no se recomienda de forma
sistemática (B)
* Cuando se use EPO debe asumirse un ligero
incremento del
riesgo de episodios tromboembólicos. Sin embargo se
hallan
EPO Y SUPERVIVENCIA
No hay evidencia (nivel I) que el tto. con EPO
mejores la supervivencia.
Doce estudios (n: 2741) y un metaanálisis
(n: 3284) reportan datos con no diferencias en
SV o una tendencia a mejor SV en los grupos
de pacientes tratados con EPO
EORTC Guidelines for EPO in anaemia
Europ. J. Cancer 40 (2004) 2001-16
Overall, epoetin treatment shows a trend
towards an improvement in survival
Odds ratio (OR) (95% CI)
Study
Abels 1993
Cascinu 1994
Case 1993
Cazzola 1995
Coiffier 2001
Dammacco 2001
Del Maestro 1997
Dunphy 1999
Henry 1995
Kurz 1997
Littlewood 2001
Oberhoff 1998
Rose 1994
Ten Bokkel Huinink 1998
Thatcher 1999a
Thatcher 1999b
Thompson 2000
Throuvalas 2000
Österborg 1996
Österborg 1996
Österborg 2002
Not including
Hedenus 2002,
Hedenus 2003,
Kotasek 2003,
Vansteenkiste 2002,
Lleyland-Jones 2003,
and Henke 2003
TOTAL (OR = 0.81)
Favours epoetin
Test for heterogeneity
chi-square=14.49: df=18 p=0.6966
Test for overall effect= –2.07 p=0.04
0.01
0.1
Favours control
1
10
Risk ratio
100 Bohlius et al. Cochrane Database
Syst Rev. 2004; (3): CD003407
Also JNCI 2005
Outcomes of epoetin-treated cancer
patients: independent meta-analysis
•
A total of 27 randomised trials included
3287 patients
•
Epoetin significantly reduced risk of RBC
transfusions (relative risk = 0.67, 95% CI
0.62–0.73)
•
Epoetin significantly improved
haematological response (relative risk =
3.60, 95% CI 3.07–4.23)
•
Epoetin shows a trend towards improved
overall survival
(hazard ratio = 0.81; 95%
Bohlius et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003407
CI 0.67–0.99)
Also JNCI 2005
CONCLUSIONES
• Eficaz para tratar la anemia en el paciente
oncológico
• Eficaz en prevención de anemia en
radioquimioterapia
• Eficaz en el tratamiento de la astenia en
Oncología
• Eficaz en la mejora de la calidad de vida
• Parece mejorar el índice cognitivo en cáncer de
mama
(efecto beneficioso en SNC?)
• Mejora la hipoxia tumoral?
CONCLUSIONES
Seguridad y efectividad en indicaciones aprobadas
Importancia de la metodología en los estudios
Riesgo de conclusiones discutibles
Riesgo de incrementar la Hb a niveles excesivos
Epoetin improves quality of life
in patients with cancer
10
Epoetin alfa
Change in score
n=227
5
Placebo
n=227
7.84
n=227
7.28
4.55
0
-5.81
-5.99
-5.97
n=108
n=108
n=107
-5
-10
Energy
p<0.001
Daily
activities
p<0.01
Overall
QoL
p<0.01
Littlewood et al. J Clin Oncol 2001; 19: 2865–74
Survival with epoetin
Studies inconclusive as
• Most not designed for survival
• Most not powered for survival
• Some have methodological issues
• BRAVE study
Results from the BEST study
should be interpreted with
caution
• Imbalance of risk factors
– epoetin alfa patients were older, had lower PS, more
advanced disease and more thrombotic risk factors
• Mortality imbalance mostly caused by disease progression
within first 4 months – unlikely to be related to epoetin
• Unusual features of the study population
– a high number of early deaths in both groups
– small difference in Hb levels between groups
– a high proportion of patients in the placebo group did not
become anaemic
• Problems in design, conduct and analysis complicate
interpretation
Leyland-Jones et al. Lancet Oncol 2003; 4: 459–60
“ The characteristics of the patients in
the intention-to treat population were
similar in the two treatment groups at
baseline, with the exception of a higher
proportion in the epoetin beta group of
smokers and of patients with relapsed
cancer”
Henke et al. Lancet 2003; 362: 1255–60
Conclusion of ENHANCE study
• A great media success
– ENHANCE study Henke’s study
– 1: Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1255–60
Comment in:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Curr Hematol Rep. 2004 Mar; 3(2): 83–4
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 78-9; author reply 81–2
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 79-80; author reply 81–
2
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80-1; author reply 81–2
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 80; author reply 81–2
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 81; author reply 81–2
Lancet. 2004 Jan 3; 363(9402): 82
Lancet. 2004 Mar 20; 363(9413): 992-3; author reply
993
Lancet. 2004 Mar 20; 363(9413): 992; author reply 993
Lancet. 2004 Mar 20; 363(9413): 993–4
ENHANCE study results are
inconsistent with other epoetin
studies in oncology
Tumor response
Complete response: fixed effects
Study
Epoetin Control
n/H
n/H
Cascres 1994
2/50
Cazzola 1995
2/20
Cazzola 1995
2/22
Dammacco 2001
15/64
Littlewood 2001
46/251
Throuvalaz 2000
22/28
Ten Bokkel 1995
23/40
Ten Bokkel
18/34
Osterborg 2002
9/154
Total (95% CI)
100/670
Test for heterogeneity
chi-square=10.97: a=8
p=0.2
Test for overall effect
z=2.53 p=0.01
RR
(95%CI fixed)
1/50
1/13
0/12
10/63
10/124
10/26
10/15
9/15
0/167
64/450
0.1 1
Favours control
Weight
%
1.3
1.7
0.0
13.1
17.4
24.7
18.9
16.2
6.3
100.0
1
RR
(95%CI fixed)
2.00(0.19,1.36)
1.00(0.10,10.04)
2.71(0.14,52.20)
1.40(0.72,2.04)
2.27(1.19,4.35)
1.10(0.82,1.56)
0.00(0.55,1.35)
0.00(0.52,1.49)
1.09(0.65,5.52)
1.38(1.07,1.72)
50 100
Favours epoetin
Bohlius et al. Proc ASH 2003
Cervical cancer Phase III
trial
EPO beta
30 000 IU weekly
Radiochemotherapy R
n=74
care
Standard supportive
No significant differences
- in time to progression or death (RR : 1,00 ; CI : 0,57–
1,75, p=0,99)
- in overall survival (RR : 1,16 ; CI : 0,69–1,94 ;
p=0,57)
- or disease progression (RR : 1,08 ; CI : 0,62–1,87 ;
From STRAUSS HG, abst 5121, ASCO 2005
p=0,79)
Breast cancer Phase III trial
EPO alpa
Adjuvant chemotherapy
(high dose or conventional)
n=1284
R
-
Epoietin α significantly reduced the number of RBC
transfusion and prevented a decline of the median Hb
value without influence or DFS and OS
From MICHAEL U, abst 613, ASCO 2005
High dose recombinant human
erythropoietin use is associated with
increased overall survival in patients with
mutipe myeloma
• High dose, long term erythropoietin use is
associated with longer survival in patients with
multiple myeloma and anemia.
• The findings can be explained by a direct or
indirect anti-myeloma effect of human
erythropoietin.
• A randomized controlled trials is needed to
corroborate these findings.
From BAZ R, abst 6621, ASCO 2005
Summary
• Anaemia is a negative prognostic factor for
survival
• Two studies suggest epoetin may worsen
prognosis
– these data should be interpreted with caution
• Large majority of existing data shows that
epoetin beta does not adversely affect tumor
progression or survival in cancer patients
• Meta-analysis shows NeoRecormon
– does not increase thromboembolic mortality
Estudio BEST: Análisis
Posterior
• Las pacientes que recibieron ARE también recibieron
•
•
menos dosis de QT y por menos tiempo
Las curvas de supervivencia se separan al inicio (máx.
diferencia a los cuatro meses), mostrando convergencia a
los 19 meses no sugiere que se deba a la acción de la
EPO
El grupo de pacientes en el grupo de EPO tenía más
factores pronósticos adversos
• Edad avanzada, peor PS
• Mayor extensión de la enfermedad, mayor riesgo de sufrir
enfermedad tromboembólica
• El diseño del estudio no contemplaba la definición de la
•
zona metastática afectada, de respuesta tumoral,
duración y dosis de quimioterapia
El 45% de las pacientes no recibió una 2ª línea de QT
Estudio RTOG 99-03
(RT ± EPO en CCC estadios I-IV ± QT
(estadios III y IV)
Machtay M, Pajak T, Suntharalingam M, et al. 46th ASTRO Annual Meeting
2004; #5
Nature Medicine 9: 1439, 2003