Pilar Giraldo Castellano Mª Esther Franco García Luis Palomera Bernal GUÍA CLÍNICA DE ACTUACIÓN EN LMC Zaragoza, Abril 2003 GUÍA CLÍNICA DE ACTUACIÓN EN LMC PILAR GIRALDO CASTELLANO Servicio de Hematología Hospital Universitario “Miguel Servet” Mª ESTHER FRANCO GARCÍA Servicio de Hematología Hospital General de la Defensa en Zaragoza LUIS PALOMERA BERNAL Servicio de Hematología Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa” Zaragoza, abril 2003 —1— Depósito legal: Z-894-03 • ISBN: 84-607-7225-X Imprenta Ibargüen, S.C. - Florentino Ballesteros, 17 - 50013 ZARAGOZA —2— INDICE OBJETIVOS DE ESTA GUÍA .......................................................................................................... 5 ASPECTOS GENERALES.................................................................................................................... 5 ¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)? ................................................... Epidemiología..................................................................................................................................... Fechas importantes en la LMC ........................................................................................... Características clínicas y biológicas .............................................................................. Fases de la enfermedad ............................................................................................................. 5 5 5 6 6 DIAGNÓSTICO ........................................................................................................................................ 6 Criterios diagnósticos de las fases de la LMC ...................................................... 6 GENÉTICA ..................................................................................................................................................... 7 LMC y traslocación bcr-abl ................................................................................................... Significado de la traslocación bcr-abl ......................................................................... Proteín-quinasas y LMC ............................................................................................................ 8 8 9 FACTORES PRONÓSTICOS Sistemas de puntuación pronóstica ............................................................................... Modelo Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC. . ......................... Modelo Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC. .............. Modelo Hasford de puntuación pronóstica en LMC. ................................... 9 9 10 12 TRATAMIENTO ......................................................................................................................................... 13 ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento? ............................................................. Opciones de tratamiento ......................................................................................................... Mesilato de Imatinib .................................................................................................................... ¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib?............................. Dosis de Mesilato de Imatinib ............................................................................................ Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib .......... Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib . 13 13 15 16 16 16 16 CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ....................................................... 17 Criterios de respuesta en la fase crónica .................................................................. Monitorización de la respuesta en la fase crónica .......................................... Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica ........................ Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib ....... 17 18 18 18 18 —3— ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATO DE IMATINIB EN PRIMERA LÍNEA ............................................................................................................................. Estudio Iris ............................................................................................................................................. Eficacia del estudio Iris .............................................................................................................. 19 19 20 RESISTENCIA Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib..................................... Mecanismos de resistencia .................................................................................................... ¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a Mesilato de Imatinib? Otras opciones de tratamiento ........................................................................................... 20 20 21 21 TOXICIDAD ................................................................................................................................................. Toxicidad hematológica ............................................................................................................ Toxicidad no hematológica grave ................................................................................... Indice de medicamentos que interfieren con Mesilato de Imatinib 21 21 22 24 APÉNDICES Calendario de pruebas a realizar ..................................................................................... Factores de mal pronóstico en el alotrasplante .................................................. Arbol de decisión............................................................................................................................ Arbol de decisión............................................................................................................................ Toxicidad hematológica ............................................................................................................ Guía para continuar tratamiento ...................................................................................... Toxicidad extrahematológica ............................................................................................... Consideraciones prácticas ...................................................................................................... 27 27 28 29 30 30 31 31 REFERENCIAS ............................................................................................................................................. 31 —4— OBJETIVOS DE ESTA GUÍA Disponer de un manual de actuación práctica que sirva de guía para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con sospecha de LMC. Definir la mejor opción terapéutica, en el marco de los conocimientos actuales y en términos de edad, factores de riesgo y fase de la enfermedad. ASPECTOS GENERALES ¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)? Es una enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética. Codificada actualmente por la OMS como ICD-O 9875/3 (1). Se caracteriza clínicamente por una evolución bi o trifásica. Las células proliferantes tiene una alteración cromosómica característica, el cromosoma Philadelphia t(9;22)(q34;q11), que induce la producción, en mayor cantidad, de leucocitos neutrófilos y sus precursores. Epidemiología (2) Incidencia: 1-2 casos x 105 habitantes / año. Representa el 15-20% de las leucemias del adulto. La edad mediana de presentación es de 53 años, pero puede aparecer a cualquier edad. Ligero predominio en varones. El 85% de los pacientes se diagnostican en la fase crónica de la enfermedad; un 50% de ellos al realizar un hemograma por otros motivos. Fechas importantes en la LMC En 1960 se publica en Science la primera anomalía cromosómica relacionada con una leucemia, la traslocación recíproca de material genético entre los cromosomas 9 y 22, conocida como cromosoma Philadelphia (Ph’) (3). En 1973 esta alteración cromosómica se asocia a la LMC y es considerada únicamente como marcador de malignidad (4). En 1984, utilizando procedimientos de biología molecular, se identifica el gen quimérico bcr-abl con actividad abl kinasa aumentada. En 1985 se consigue secuenciar y clonar el transcrito de fusión (5). En 1990 se realiza un experimento de transducción en células progenitoras murinas con vectores retrovíricos conteniendo el gen de fusión bcr-abl, induciendo un cuadro clínico en ratones similar al de la LMC y demostrando la relación causa-efecto (6). En 1993 se inicia la investigación en la búsqueda de inhibidores específicos de la tirosin kinasa y se sintetiza el STI-571 (7). —5— En 1998 se inician los primeros ensayos clínicos utilizando STI-571 en el tratamiento de la LMC Ph’ (8). En 2001 la FDA aprueba el tratamiento con Mesilato de Imatinib (STI-571) para la LMC. El 19 de diciembre de 2002 se aprueba en España el tratamiento con Mesilato de Imatinib en primera línea para LMC. Características clínicas y biológicas (9) La enfermedad al inicio puede ser asintomática o presentar escasa sintomatología como astenia, pérdida de apetito o molestias abdominales. Visceromegalias, fundamentalmente esplenomegalia. Aumento en la producción de la serie granulocítica en médula ósea y sangre periférica, leucocitosis con elementos de la serie granulocítica en todos los estadios madurativos, con predominio de mielocito y basofilia. Ausencia de actividad fosfatasa alcalina granulocítica. Las otras series hematopoyéticas (eritroide y plaquetaria) pueden mostrar alteraciones numéricas y/o morfológicas Fases de la enfermedad (9) La LMC evoluciona en tres fases diferenciadas: Fase inicial: conocida como fase mielocitaria o crónica, con escasas manifestaciones clínicas, y que se puede prolongar durante años. Fase de aceleración: síntomas sistémicos y cambios en la proporción de los elementos inmaduros en la sangre periférica y aparición de alteraciones citogenéticas complejas, dura pocos meses. Crisis blástica: transformación en leucemia aguda (LA). Fase crónica Mediana de duración 5-6 años Fase acelerada Mediana de duración 6-9 meses Crisis blástica Mediana de supervivencia 3-6 meses DIAGNÓSTICO Criterios diagnósticos de las fases de la LMC 1. Criterios de Kantarjian (10) Fase crónica (todos los siguientes) Blastos en sangre periférica o médula ósea <15% Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea <30% Basófilos en sangre periférica o médula ósea <20% Plaquetas >100 × 109/L —6— Fase de aceleración (uno de los siguientes) Blastos en sangre periférica o médula ósea 15-29%. Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea ≥30%. Basófilos en sangre periférica o médula ósea >20%. Plaquetas <100 × 109/L, no relacionado con el tratamiento. Crisis blástica (uno de los siguientes) Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 30%. Presencia de enfermedad blástica extramedular. 2. Criterios de la OMS (11) Fase de aceleración Blastos en sangre periférica o médula ósea 10-19%. Basófilos en sangre periférica ≥ 20%. Trombocitopenia persistente (<100 × 109/L) no relacionada con el tratamiento o trombocitosis persistente (>1000 × 109/L) refractaria a tratamiento. Leucocitosis que no responde al tratamiento. Evidencia citogenética de evolución clonal. Fibrosis de médula ósea. Fase blástica Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 20%. Crisis blástica extramedular. Grandes focos o clusters de blastos en biopsia de médula ósea. GENÉTICA En la traslocación t (9;22) se produce el remplazamiento del primer exón del c-abl con secuencias del gen bcr, el gen de fusión bcr/abl, que codifica una proteína con actividad tirosin-quinasa aumentada. La proteína que codifica el nuevo gen de fusión bcr/abl tiene con frecuencia 210 aminoácidos (p210), pero también puede tener otros tamaños (p190) e identificarse en otros tipos de leucemia como la LAL del adulto (60-70%), la LAL del niño (80-90%) y en algunos casos de LMC, MM, LNH. Cuando la proteína tiene 230 aminoácidos (p230) las formas clínicas de LMC suelen ser más benignas y también se detecta en la LMC/TE y en la leucemia neutrofílica crónica (LNC) (12). —7— EL CROMOSOMA PH Y EL GEN BCR-ABL Translocación t (9;22) bcr-abl LMC y traslocación bcr/abl No es exclusiva de la LMC (95 %) (13), también puede observarse en: - LAL del niño (5%). - LAL del adulto (15-30%). - LAM (2%). - Adultos sanos (20-30%), atribuible a inestabilidad del genoma. Significado de la traslocación bcr/abl Gen c-abl (cromosoma 9) codifica a la enzima tirosín-quinasa responsable de la fosforilación de otras proteínas en sus residuos de tirosina. La yuxtaposición con bcr aumenta la actividad quinasa de la proteína BCRABL. BCR-ABL Y FENOTIPO —8— Proteín-quinasas y LMC (14) Familia de proteínas homólogas. Tienen dos subfamilias: — Proteín-serina / treonín-quinasa. — Proteín-tirosín-quinasa. Funciones de tirosín-quinasa en las células: — Interviene en la transducción de señales. — Controla el crecimiento celular. — Regula el metabolismo. — Favorece la diferenciación celular. — Influye en la apoptosis o muerte celular programada. VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL Bcr-Abl Bcr-Abl La enzima tirosín-quinasa es capaz de interaccionar con múltiples proteínas, las cuales inician diferentes señales de transducción que confieren ventaja a las células leucémicas. La tirosín-quinasa inicia señales para transferir grupos fosfato desde el ATP del lugar activo de la enzima al sustrato de otras proteínas (15). FACTORES PRONÓSTICOS Sistemas de puntuación pronóstica Modelo de Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC (16) El sistema de puntuación propuesto por Sokal et al en 1984 discrimina tres grupos pronósticos referidos al tratamiento utilizado en esa época. —9— Variables: Sexo. Tamaño esplénico (cm). % blastos en sangre periférica. Hematocrito. Parámetro Dato Puntuación Sexo Varón Mujer 1 2 Plaquetas / 1.000 Plaquetas × 109/L Recuento de plaquetas. Fórmula: Riesgo relativo. = (0.0255 x tamaño esplénico en cm) - 8.14) + (0.0324 x % blastos) - 2.22)) + (0.1025 x [(plaquetas) / 700) 2) -0.627)) - (0.0173 x ((hematocrito) - 34.2)) (0.2682 x ((puntuación sexo) -1.4)]. El modelo discrimina tres grupos de riesgo. Riesgo relativo Grupo de riesgo Mediana de supervivencia (meses) < 0,8 0,8 - 1,2 > 1,2 Bajo Intermedio Alto 67 52 35 Modelo de Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC (17) Factores pronósticos Edad. Tamaño esplénico. Recuento diferencial en sangre periférica. Recuento diferencial en médula ósea. Recuento de plaquetas. Citogenética. —10— Grupo A No Si 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 No Si 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 Edad ≥ 60 Bazo ≥ 10 cm bajo reborde costal Blastos ≥ 3 % en sp o ≥ 5% en mo Basófilos ≥ 7 % e sp o ≥ 3 % en mo Plaquetas ≥ 700 × 109/L Total puntuación grupo A Grupo B Evolución clonal citogenética * Blastos ≥ 15 % en sp Blastos + promielocitos ≥ 30 % en sp Basófilos ≥ 20 % en sp Plaquetas ≥ 1.000 × 109/L Total puntuación grupo B * Anomalías cromosómicas complejas adicionales al Ph’ que no incluya Ph’-like o traslocaciones del 9 y 22. Estadio Kantarjian Puntuación Puntuación Puntuación Puntuación grupo B ≥ 1 grupo A ≥ 3 grupo A = 2 grupo A ≤ 1 4 3 2 1 Score grupo B Score grupo A Estadio superv (m) superv 1 año (%) superv 2 años (%) superv 5 años (%) ≥1 0 0 0 NA ≥3 2 0ó1 4 3 2 1 30 30 45 56 71 91 94 94 57 68 78 87 25 25 46 62 —11— Modelo de Hasford de puntuación pronóstica en LMC (18) Metaanálisis de 1.573 pacientes con LMC Ph+ en tratamiento con IFN-α procedentes de 14 estudios Mediana de edad 49 años (10-85 años). 58% varones. Mediana de supervivencia 69 m (1-117 meses). Mediana de seguimiento 39 m (12 días-124 meses). Factor pronóstico Edad Bazo Blastos Eosinofilia Basófilos Plaquetas Valor < 50 ≥ 50 Máxima extensión debajo reborde costal. % sangre periférica. % sangre periférica < 3 % en sangre periférica. ≥ 3 % en sangre periférica. < 1.500 × 109/L ≥ 1.500 × 109/L 0 1 cm 0-100 0-100 0 1 0 1 Fórmula: = 1000 x(0.6666 x edad) + (0.0420 x tamaño esplénico) + (0.0584 x % blastos) + (0.0413 x % eosinófilos) + (0.2039 x %basófilos) + (1.0956 x plaquetas). Grupo de riesgo (puntos) % Mediana de supervivencia (m) Supervivencia años (%) Bajo (≤ 780) Intermedio (781-1.480) Alto (> 1.480) 41 45 15 98 65 42 76 55 25 —12— p ≤ 0,001 TRATAMIENTO ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento? El objetivo inmediato del tratamiento de la lMC es reducir la masa leucocitaria. El objetivo final es alcanzar la remisión citogenética. Tipos de tratamiento: — Quimioterapia — Alo-TMO — α Interferón — Mesilato de Imatinib En la actualidad, el disponer de un tratamiento oral que consigue un elevado porcentaje de respuestas citogenéticas, obliga a considerar con reservas la indicación de transplante alogénico, debiendo ajustarse la decisión a las características clínico-evolutivas individuales en cada paciente. Opciones de tratamiento Quimioterapia (19) Eficaz para inducir respuesta hematológica, pero muy limitado para alcanzar respuesta citogenética. Tradicionalmente se utilizaron busulfán o hidroxiurea. Hoy se sigue utilizando la hidroxiurea para disminuir la carga tumoral. No influye en la evolución natural de la enfermedad. TMO-alogénico (20, 21) Único tratamiento demostrado como potencialmente curativo de la LMC. La supervivencia de los pacientes sometidos a TMO en la fase crónica de la enfermedad con evolución previa de hasta 5 años es del 42%, según datos del EBMT. Sólo accesible a menos del 30% de los pacientes. Infusión de linfocitos del donante (ILD) tras TMO alogénico (22) Utilizado para prevenir o tratar la recaída después del TMO-alogénico. Puede inducir un efecto de injerto-contra-leucemia. Produce una elevada incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH). TMO no mieloablativo (23) Aplicable a pacientes no elegibles para el TMO convencional. Consiste en esquemas de acondicionamiento a baja dosis y menos tóxicos que proporcionan inmunosupresión, lo que permite el injerto de las células del donante, dando lugar a un efecto injerto-contra-leucemia, el cual puede erradicar el tumor. —13— Interferón (24) Utilizado en el tratamiento de la LMC desde 1983. Tiene múltiples efectos biológicos: • Inhibición de la proliferación. • Regulación de la expresión de citoquinas. • Modulación del sistema inmune. • Potencia la adhesión de las células al estroma. Induce respuesta hematológica y citogenética. Dosis más altas se correlacionan con mejor respuesta y con mayor toxicidad. La respuesta citogenética puede tardar en alcanzarse de 12 a 18 meses y está en torno al 15-30 %. Prolonga la mediana de supervivencia 1-2 años, comparada con la obtenida con hidroxiurea o busulfán. Interferón + arabinósido de citosina (ara-C) (25) Era, hasta el descubrimiento de los inhibidores de la tirosin-quinasa, el tratamiento estándar de la LMC (2), para los pacientes sin posibilidad de trasplante. El estudio comparativo realizado por Guilhot et al. (25) demostró un número superior de respuestas citogenéticas en el grupo tratado con la asociación α IFN+AraC frente al grupo que solamente recibía α IFN (p < 0.001). Interferón pegilado (27, 28) Las nuevas moléculas de IFN pegilado son formas de α-IFN modificadas químicamente por la unión de un radical metoxi-polietilenglicol, lo cual confiere a la molécula unas características farmacodinámicas y farmacocinéticas que permiten, inyectándolo una vez a la semana, su liberación prolongada. Los estudios realizados demuestran eficacia similar para la forma pegilada de α-IFN vs α-IFN convencional. Mesilato de Imatinib (Glivec®) Inhibidor de la proteína BCR-ABL tirosin-quinasa por bloqueo de las señales de transducción. La búsqueda de inhibidores de la proteína BCR-ABL ha llevado al descubrimiento de la 2-fenilaminopirimidina (STI-571), sustancia ensayada por su actividad como potente inhibidor de un gran grupo de proteínas con actividad quinasa. Químicamente modificada, bloquea selectivamente el lugar de unión al ATP, inhibiendo la fosforilación de los sustratos y bloqueando el crecimiento del clon leucémico. —14— Mesilato de Imatinib (28-32) — Activo frente a gran variedad de proteín quinasas. — Bloquea a la BCR-ABL tirosin quinasa . — Bloquea a los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y al c-kit. — Bloquea al receptor del stem cell factor. — Inhibe la proliferación celular y la formación de colonias in vitro. — In vivo reduce el crecimiento de tumores y prolonga la supervivencia. de ratones a los que se les han transfectado células leucémicas BCRABL. MECANISMO DE ACCIÓN DEL MESILATO DE IMATINIB ATP STI571 BCR-ABL BCR-ABL Substrate Substrate Tyrosine Tyrosine Phosphates Substrate Substrate Phosphate Tyrosine Tyrosine Effector Effector Clase: Fenilaminopirimidinas, PM 589,7. —15— ¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib? Desde el día 19 de diciembre de 2002, está autorizado en España como indicación en primera línea para tratamiento de LMC en fase crónica, acelerada o en crisis blástica. Dosis de Mesilato de Imatinib Fase crónica: la dosis estándar es de 400 mg/día en una sola toma. Fase de aceleración o en crisis blástica: 600 mg/día en una sola toma. En los pacientes que no obtienen respuesta se puede incrementar la dosis a 600-800 mg / día. No hay relación entre dosis y superficie corporal. Aceptado para tratamiento de LMC en edad pediátrica. Dosis entre 170 y 570 mg./día. Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib Procurar mantener las dosis estándar aconsejadas. En caso de aparición de efectos secundarios: — Efectos secundarios hematológicos: ajustar individualmente (ver pág. 22). — Efectos secundarios no hematológicos graves. — Suspender el tratamiento hasta que desaparece la alteración, y si pasan más de 2 semanas, reiniciar a dosis más baja. — Está aceptado el uso de prednisona (0,5-1 mg/Kg/día) para prevenir recurrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad. Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib Evaluación clínica y examen físico. Hemograma. Perfil bioquímico sérico. Estudio citogenético de médula ósea. Hibridación por fluorescencia in situ (FISH). Estudios moleculares por PCR. — Cualitativos: PCR — Cuantitativos: PCR a tiempo real, competitiva —16— El objetivo del estudio molecular es: — Predecir recaídas post alotransplante. — Monitorizar la respuesta citogenética completa en el tratamiento con Mesilato de Imatinib. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO Criterios de respuesta en la fase crónica Respuesta hematológica (33) Respuesta hematológica completa (RHC). Todos los criterios siguientes: • Desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad. • Exploración física normal. • Leucocitos <10 × 109/L, fórmula normal, ausencia de precursores inmaduros en sp (200 células). • Plaquetas < 450 × 109/L. Respuesta hematológica parcial (RHP) • Disminución de al menos un 50% de la cifra leucocitaria (siempre que sea < 20 × 109/L), pero con presencia de leucocitos inmaduros en sangre periférica o esplenomegalia. Fracaso • Respuesta hematológica peor que parcial y que no cumple criterios de aceleración. Respuesta citogenética (33) La obtención de respuesta citogenética es el único factor que condiciona la supervivencia de la enfermedad (25). Tipo de respuesta citogenética según el porcentaje de metafases Ph’ en medula ósea. % 0 1-35 36-95 > 95 Tipo de respuesta Respuesta citogenética completa (RCC) Respuesta citogenética parcial (RCP) Respuesta citogenética menor No respuesta % Calculado sobre un mínimo de 20 metafases analizadas. RCC + RCP a menudo se agrupan bajo el término de respuesta citogenética mayor (RCM). —17— Monitorización de la respuesta en la fase crónica La respuesta citogenética puede observarse ya a los 3 meses de iniciar tratamiento, por tanto debe realizarse estudio citogenético en MO cada 3 meses el primer año y luego cada 6 meses Si se alcanza RCC: Seguir realizando citogenética convencional para detectar otras anomalías asociadas cada 6 meses Monitorizar por PCR-TR el número de transcritos con la traslocación BCR/ABL en sangre periférica cada 3 meses. Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica Respuesta hematológica (33, 34) RHC: blastos en médula ósea <5% y ausencia en sangre periférica. Recuento completo de neutrófilos ≥ 1,5 y plaquetas ≥ 100 × 109/L, sin enfermedad extramedular. Falta de evidencia de leucemia, situación similar a RHC aunque con recuento completo de neutrófilos ≥ 1,0 y plaquetas ≥ 20 × 109/L. Retorno a la fase crónica de la LMC: sangre y médula, blastos <15%, blastos + promielocitos <30%, basófilos en sangre periférica <20% Respuesta citogenética (33, 34) Desaparición de las anomalías citogenéticas añadidas. Los mismos criterios que para la respuesta citogenética de la fase crónica. Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica Realizar mielograma y citogenética a las 4-6 semanas y luego cada 3 meses En estos casos las respuestas citogenéticas suelen ser infrecuentes y/o transitorias. Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib (36) Ausencia de respuesta hematológica completa durante 3 meses. Positividad Ph todavía predominante (>65%) a los 6 meses junto con la necesidad de interrumpir el tratamiento por desarrollo de citopenia. Positividad Ph (>35%) a los 12 meses. Pérdida de respuesta hematológica completa previa a respuesta citogenética mayor. Número de transcritos de BCR-ABL en aumento dentro de un intervalo mínimo de positividad Ph’. —18— ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATO DE IMATINIB EN PRIMERA LÍNEA En el año 2000 se llevó a cabo un ensayo multicéntrico fase III aleatorizado denominado estudio IRIS. ESTUDIO IRIS (35) Diseño del estudio y objetivos — Imatinib frente a IFN-α + Ara-C en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, sin tratamiento previo. — Ensayo multicéntrico, randomizado, abierto, fase III. — Punto de valoración primario — tiempo hasta la progresión definido por: • Muerte. • Fase acelerada o crisis blástica. • Pérdida de una RCM o de una RHC. • Recuento de leucocitos aumentado. — Objetivo secundario: valoración de la calidad de vida. DISEÑO DEL ESTUDIO IRIS: IMATINIB FRENTE A IFN-α + ARA-C 1.106 pacientes reclutados desde junio de 2000 hasta enero de 2001 Imatinib SI: S A • • • • • • Pérdida de una RCM o de una RHC Recuento de leucos en aumento Intolerancia al tratamiento No conseguir una RCM a los 12 meses * No conseguir una RHC a los 12 meses * Petición para interrumpir el IFN-α* Cruzado IFN-α+ Ara-C S = screening. A = asignación aleatoria. —19— Progresión • Muerte. • Fase acelerada o crisis blástica. • Pérdida de una RCM o de una RHC. • Recuento de leucos en aumento. ESTUDIO IRIS : EFICACIA A LOS CATORCE Y DIECIOCHO MESES DE TRATAMIENTO 14 meses de seguimiento 18 meses de seguimiento Imatinib % Imatinib % IFN + AraC % IFN + AraC % Respuesta citogenética completa * 68 7 76,2 14,5 Respuesta citogenética mayor ** 83 20 87,1 34,7 97,2 80,3 96,7 91,5 Supervivencia libre de progresión * 0 % células Ph+. ** < 35 % células Ph+. p < 0,001 RESISTENCIA Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib (37) Resistencia inicial al tratamiento: no obtener ninguna respuesta citogenética a los 6 meses de iniciado el tratamiento. Resistencia adquirida: pérdida de la respuesta tras haber alcanzado alguna respuesta citogenética. La mayoría de los estudios sobre resistencias se concentran sobre los mecanismos de la adquisición de la misma, considerando la aparición de alteraciones citogenéticas adicionales independientes del bcr-abl, mutaciones puntuales en la región de unión del ATP de bcr-abl, o la unión de Imatinib a una proteína plasmática (glucoproteína ácida-alfa 1) que bloquea su acción. Mecanismos de resistencia (38) Incremento de la expresión BCR-ABL tirosin kinasa a través de la amplificación del gen bcr-abl. Alteración de la afinidad de unión de la tirosin kinasa al fármaco como resultado de la mutación en la proteina. Incremento en la expresión de la glicoproteína p170 provocando una intensificación en el aclaramiento celular del fármaco y una disminución de su acumulo intracelular. Aumento del catabolismo del fármaco a través de mecanismos no definidos. —20— ¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a mesilato de imatinb? 1. Aumentar dosis a 600-800 mg/día. 2. Considerar otras opciones de tratamiento. Otras opciones de tratamiento (39) Combinaciones de Imatinib con: • Interferón • Citarabina • Otras combinaciones Otros tratamientos: • Análogos de los nucleósidos • Alcaloides • Agentes hipometilantes • Inhibidores de la farnesil-transferasa • Arsenicales • Inhibidores del proteasoma • Agentes antiangiogénicos • Vacunas péptidas • Nuevos inhibidores de las kinasas • Nuevas formulaciones del interferón TOXICIDAD Toxicidad hematológica (40, 41) El Mesilato de Imatinib ocasiona mielosupresión, más relacionada con el estado de la enfermedad que con la dosis de fármaco. Toxicidad grado: III IV < 0,5x109/L Neutrófilos < 1,0 × 109/L < 10,0x109/L Trombocitopenia < 50,0 × 109/L Hemoglobina < 8,0 g/dL < 6,5 g/dL ¿Qué hacer cuando aparece toxicidad? Valoración individual de cada caso. Interrumpir tratamiento en el primer episodio mielotoxicidad grado III/IV con neutropenia y/o trombocitopenia. Reiniciar tratamiento cuando neutrófilos >1,0 × 109/L y/o plaquetas >50,0 × 9 10 /L. Si los neutrófilos tardan en recuperarse más de dos semanas, al reiniciar Mesilato de Imatinib, usar dosis de 300 mg/día, y escalar dosis según recuperación. —21— En caso de neutropenia recurrente, asociar G-CSF a dosis de 5 mcg/kg 2 - 5 veces / semana, ajustando la dosis para mantener neutrófilos > 1,0 × 109/L. Si la trombocitopenia es recurrente, comenzar con dosis menores, escalando dosis. Paralelamente, considerar la posibilidad de trombocitopenia inmune y plantear tratamiento con esteroides, inmunoglobulinas, ...; en caso de que no lo fuera administrar vitamina C a dosis altas y/o considerar esplenectomía. Anemia: no existen criterios definidos de manejo, se sugiere no suprimir el fármaco, salvo que se produzca dependencia transfusional. Administrar eritropoyetina 30.000 U por vía subcutánea una vez por semana. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (MDACC) Toxicidad % Anemia (Hb < 8 g/dL) * Trombocitopenia < 50 × 109/L Neutropenia < 1 × 109/L ** 7 19 27 * Eritropoyetina 30.000 U subc/semanal. ** GCSF 300 µg subc/2 ó 3 veces por semana. Menor mielosupresión en pacientes de diagnóstico reciente, por estar más preservado el pool de stem-cell. Toxicidad no hematológica grave (40, 41) Suspender el tratamiento hasta que desaparece el efecto, y si transcurren más de dos semanas, reiniciar a dosis más bajas. Se acepta la administración de prednisona (0,5-1 mg/kg/día) para prevenir recurrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad. Naúseas Aparece en aproximadamente el 70% de los pacientes es el efecto secundario más frecuente. Generalmente es moderado y autolimitada, se controla tomando el medicamento con la comida. La recomendación es tomar Imatinib durante o inmediatamente después de la comida principal. La farmacocinética no se modifica por la ingesta alimentaria. A veces son necesarios los antieméticos. Edemas y retención hídrica Aparece en el 60% de los pacientes. Está relacionada con la dosis pero se limita generalmente a región periorbitaria y facial. La mayoría de los pacientes refieren incremento significativo de peso. Solamente el 1% de los pacientes tienen retención sistémica, incluyendo edema agudo de pulmón, pleura o pericardio, ascitis o anasarca. Normalmente se resuelve con diuréticos. No es preciso suprimir el tratamiento. —22— Calambres musculares Son frecuentes. La administración oral de calcio y/o magnesio (glicerofosfato de Mg 4 a 8 mM/ 2 veces / día y carbonato cálcico 500 mg 2 veces / día) pueden resolver las manifestaciones, aunque los niveles de calcio y magnesio son normales. Dolores óseos y artralgias Pueden ocurrir hasta en el 30% de los casos, siendo más común en pacientes con historia previa de artritis. Normalmente responden a tratamiento con AINEs (Ibaprofeno o Diclofenaco), Morfina y Tramadol. Hay que descartar que la sintomatología álgica sea debida a progresión de la leucemia. El dolor desaparece con la supresión del tratamiento. Erupción cutánea Hasta en el 30% de los casos puede haber rash cutáneo de tipo alérgico, que generalmente comienza con el inicio del tratamiento, pero también puede diferirse varios meses. Se trata de lesiones máculo-papulosas pruriginosas, con distribución preferencial por extremidades, tronco y cara. No responde, generalmente, al tratamiento con antihistamínicos. Sólo hay que suspender el Mesilato de Imatinib en los casos severos, esperar a que se resuelva, y entonces comenzar con dosis pequeñas (50-100 mg/d). En la mayoría de los casos hay que añadir tratamiento con esteroides 0,5-1 mg/Kg/día durante varias semanas, asociándolo también los primeros días tras reintroducir el Imatinib, hasta alcanzar la dosis plena del mismo. Hepatotoxicidad Hasta un 2% de los pacientes tratados con Imatinib pueden sufrir toxicidad hepática grado II-IV, con datos de hepatitis de mediana intensidad, pero también patrón de colostasis. Se debe de suspender el Imatinib hasta que se soluciona esta toxicidad, y reintroducirlo a dosis bajas asociado a Prednisolona 0,5-1 mg/Kg/día. Dosis completas de 600 mg/día son difíciles de alcanzar en estos pacientes. Hay que evitar las dosis altas y prolongadas de Paracetamol asociadas a Imatinib. Otros efectos menos frecuentes Fatiga, debilidad, inestabilidad, insomnio, dispepsia, pirosis, dolor abdominal, tos, anorexia, estreñimiento, diarrea, faringitis, sudores nocturnos e hipocalemia. —23— MEDICAMENTOS CUYO METABOLISMO PASA POR LAS ISOENZIMAS 2D6 y 3A4 DEL CITOCROMO CYP450 (42) CYP2D6 Sustratos Amitriptilin (hidroxilación) Anfetamina Betaxolol Bisoprolol Brofaromin Buturolol Bupropiol Captopril Carvedilol Ceviemlina Clorpromazina Cinarizina Clomipramina (hidroxilación) Clozapina (vía menor) Codeína (hidroxilación o-desmetilación) Ciclobenzaprina (hidroxilación) Ciclofosfamida Debrisoquina Delavirdina Desipramina Dexclorfeniramina Dexfenfluramina Dextrometorfan (o-desmetilación) Dihidrocodeína Difenhidramina Dolasetrón Donepezilo Inhibidores Amiodarona Celecoxib Cloroquina Clorpromazina Cimetidina Citalopram Clomipramina Codeína Delavirdina Desipramina Dextroproxifeno Diltiazem Doxorrubicina Doxepina Ecainida Fenfluramina Flecainida Fluoxetina (vía menor) Flufenazina Halofantrina Haloperidol (vía menor) Hidrocodona Hidrocortisona Hidroxianfetamina Imipramina (hidroxilación) Labetol Loratadina Maprotilina m-Clorofendilpiperazina (m-CCP) Meperidina Metadona Metafentamina Metoclopramida Metoprolol Mexiletina Mianserina Mirtazapina (hidroxilación) Molindona Morfina Notriptidlina (hidroxilación) Olanzapina (menor, hidroximetilación) Ondansentrón Orfenadrina Oxicodona Papaverina Paroxetina (vía menor) Penbutolol Pentazocina Perhexilina Perfenazina Fenformina Píndolol Prometazina Propafenona Propanolol Quetiapina Remoxipride Risperidona Ritonavir (menor) Ropivacaína Selegilina Sertindole Sertalina (vía menor) Esparteína Tamoxifeno Tioridazina Tiagabina Timolol Tolterodina Tramadol Trazodona Trimiprimina Tropisetron Venlafazina (o desmetilación) Yohimbina Entacapona (altas dosis) Fluoxetina Flufenazina Fluvoxamina Haloperidol Labetalol Lobelina Lomustina Metadona Mibefradilo Moclobemida Norfluoxetina Paroxetina Perfenazina Propafenona Quinacrina Quinidina Ranitidina Risperidona (débil) Ritonavir Sertindole Sertalina (débil) Tioridazina Acido valproico Venlafaxna (débil) Vinblastina Vincristina Vinorelbina Yohimbina —24— CYP3 A3/4 Sustratos Acetaminofeno Alfentanilo Alosetrón Alprazolam Amiodarona Amitriptilina (menor) Amlodipina Anastrozol Androsterona Antiprina Astemizol Artovastatina Benzfetamina Bepridil Bexarotene Bromazepam Bromocriptina Budesonida Bupropion (menor) Buspirona Busulfán Cafeína Cannabinoides Carbamazepina Cevimelina Cerivastatina Digitoxina Diltiazem Disopiramida Docetaxel Dolasetron Donepezilo Doxorrubicina Doxiciclina Dronabinol Enalapril Eritromocina Estradiol Etinilestradiol Etosuximida Etoposido Exemesteno Dofetilida (menor) Felodipino Fentanilo Fexofenadina Finexterida Fluoxetina Flutamida Gliburide Granisetrón Halofantrina Hidrocortisona Hidroxiarginina Ifosfamida Imipramina Indinavir Isradipina Itraconazol Ketoconazol Lansoprazol (menor) Letrozol Levobupivicaina Lidocaina Loratadina Losartan Lovastatina Metadona Mibefranilo Miconazol Midazolam Mifepristona Mirtazapina (N-desmetilación) Montelukast Navelbina Toremifeno Trazodona Tretinoina Triazolam Troglitazona Troleandomicina Venlafaxina (N-desmetilación) Verapamilo Vinblastina Clorpromazina Cimetidina Cisaprida Citalopram Claritromicina Clindamicina Clomipramina Clonazepam Clozapina Cocaína Codeína (desmetilación) Cortisol Cortisona Ciclobenzaprina (desmetilación Ciclofosfamida —25— Ciclosporina Dapsona Dehidroepiandrostendiona Delavirdina Desmetildiazepam Dexametasona Dextrometorfan (menor, Ndesmetialción) Diazepam (menor; hidroxilación, N-desmetilación) Nefazodona Nelfinavir Nevirapina Nicardipina Nifedipina Niludipina Nimlodipina Nisoldipina Nitrendipina Omeprazol (sulfonación) Ondasetrón Anticonceptivos orales Orfenadrina Paclitaxelo Pantoprazol Pimozida Pioglitazona Pravastatina Prednisona Progesterona Proguanilo Propafenona Quercetina Quetiapipna Quinidina Quinina Repaglinida Acido retinoico Rifampina Risperidona Ritonavir Sameterol Saquinavir Sertindole Sertralina Sibutramina Citrato de sildenafilo Simvastatina Sirolimus Sufentanilo Tacrolimus Tamoxifeno Temazepam Teniposida Terfenadina Testosterona Tetrahidrocannabinol Teofilina Tiagabina Tolterodina Vincristina Warfarina (R-warfarina) Yohimbina Zaleplón (vía menor) Zatroestrona Zileutona Ziprasidona Zolpidem Zonisamida Inductores Nelfinavir Neviparina Oxcarbamazepina Fenobarbital Fenilbutazona Fenitoína Primidona Progesterona Rifabutina Rifampina Rofecoxib (leve) Hierba de S. Juan Sulfadimidina Sulfinpirazona Troglitazona Etinilestradiol Fluconazol (débil) Fluoxetina Fluvoxamina Gestodeno Zumo de pomelo Indinavir Isoniazida Itraconazol Ketaconazol Metronidazol Mibefradilo Miconazol (moderado) Nefazodona Nelfinavir Nevirapina Norfloxacino Norfluoxetina Omeprazol (débil) Oxiconazol Paroxetina (débil) Propoxifeno Quinidina Quinina Quinupristina y dalfopristina Ranitidina Ritonavir Saquinavir Sertindole Sertralina Troglitazona Troleandomicina Acido valproico (débil) Verapamilo Zafirlukast Zileutona Carbamazepina Dexametasona Etosuximida Glucocorticoides Grisefulvina Nafcilina Inhibidores Amiodarona Anastrozol Azitromicina Cannabinoides Cimetidina Claritromicina Clotrimazol Ciclosporina Danazol Delavirdina Dexametasona Dietilditiocarbamato Diltiazem Diritromicina Disulfiram Entacapona (alta dosis) Eritromicina Adaptado de: Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. En: Lacy CF, Armstrong LL, Goldman M, Lance Ll eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH, LexiComp Inc 2000: 1364-1371. —26— APÉNDICES CALENDARIO DE PRUEBAS A REALIZAR EN EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON LMC Prueba Historia clínica ........................ Examen físico ............................ Peso y talla .................................. Hemograma y VSG ............. Bioquímica .................................. Inmunoglobulinas ................. FAG .................................................... Metabolismo férrico............ Vitamina B12, ac. fólico Perfil lipídico ............................. Estudio de hemostasia ...... Biopsia ósea ............................... Citogenética ............................... FISH ................................................... Biología molecular * .......... Rx tórax .......................................... Ecografía abdominal........... SF-36 (> 14 años) .................. HLA familiar ............................... Inicial x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 3 meses 6 meses 12 meses x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x * Si RCC, hacer RT-PCR en sangre periférica cada 3 meses, para monitorizar el número de transcritos. Factores de mal pronóstico en el alotransplante en LMC Fase avanzada de la enfermedad. Edad avanzada. Duración prolongada de la fase crónica (> 2 años). Exposición previa a Busulfán (no a IFN-α). Depleción de células –T. CMV positivo. Otros: mismatch molecular positivo, donante femenino-receptor masculino. —27— —28— Riesgo asociado al TMO > 40 % otras opciones continuar con 400 mg/día SI (menos del 65% mitosis Ph+) * La respuesta citogenética en este punto no influye en la decisión. Riesgo asociado al TMO < 40 % aloTMO Aumentar a 600 mg/dl NO (más del 65% mitosis Ph+) Evaluar Respuesta Citogenética Riesgo asociado al TMO < 40 % aloTMO Riesgo asociado al TMO > 40 % otras opciones valorar riesgo asociado al aloTMO continuar A los 6 meses NO SI Respuesta Hematológica Completa * A los 3 meses MESILATO DE IMATINIB: 400 mg/día por vía oral en dosis única ARBOL DE DECISIÓN EN LMC —29— < 40 % alo TMO > 40 % otras opciones NO pérdida RCC aumento del nº de transcritos por RT-PCR en sp CONTINUAR RC estable monitorizar con RT-PCR (cuantitativa) + citogenética convencional SI En caso de respuesta citogenética completa continuar Aumentar a 600 mg/día evaluar riesgo asociado al TMO SI (menos del 35% mitosis Ph+) NO (más del 35 % mitosis Ph+) Evaluar respuesta citogenética A los 12 meses MESILATO DE IMATINIB: 400 mg/día por vía oral en dosis única ARBOL DE DECISIÓN EN LMC DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO CON MESILATO DE IMATINIB GUÍA PARA CONTINUAR EL TRATAMIENTO CON MESILATO DE IMATINIB CUANDO APARECE MIELOTOXICIDAD Fase crónica Fase acelerada RAN < 1,0 y/o Plts < 50,0 RAN < 0,5 y/o Plts < 10,0 Examinar medula ósea para valorar celularidad y leucemia residual Suspender hasta RAN > 1,5 y Plts > 75,0 Reiniciar a 400 mg/día Si RAN < 1,0 Plts < 50,0 repetir paso 1 y luego reiniciar a 300 mg/día Medula hipocelular, no blastos y RAN < 0,5 durante > 2 semanas Medula hipercelular y/o blastos > 30 % Continuar a 400 mg/día Continuar a 600 mg/día Mielosupresión persiste > 2 semanas Mielosupresión persiste > 4 semanas y medula todavía hipocelular Reducir a 300 mg/día Suspender hasta RAN > 1,0 y Plts > 2,0, luego reiniciar a 300 mg/día RAN: Recuento absoluto de neutrófilos; Plts: Plaquetas. Volúmenes se expresan por 109/L. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA Dosis inicial de Mesilato de Imatinib: 400 mg/día Interrupción si: Neutrófilos < 1 × 109/L Plaquetas < 50 × 109/L Resolución ≤ 2 semanas Resolución ≥ 2 semanas Reinicio: 400 mg/día Reinicio: 300 mg/día —30— TOXICIDAD EXTRAHEMATOLÓGICA DE MESILATO DE IMATINIB EN LMC FASE CRÓNICA Toxicidad extrahematológica Grado II > 2 días Grado III-IV Interrupción Resolución Reinicio: 400 mg/día Reinicio: 300 mg/día Recidiva grado II CONSIDERACIONES PRÁCTICAS PARA LOS EFECTOS SECUNDARIOS NO HEMATOLÓGICOS • Malestar GI, náuseas, vómitos, diarrea • Edema/retención de líquidos • Calambres musculares/ dolores óseos/ artralgias - Tomar la dosis con una comida y un vaso grande de agua. - Hacer la toma al menos 2 horas antes de acostarse. - Tomar las dosis de 800 mg en forma de 400 mg dos veces al día. - Usar fármacos antieméticos y antidiarreicos en caso de efectos graves. - Leve (en general periorbitario). • Controlar ingestión de sal. • Usar diuréticos y corticoides tópicos. - Grave edema pulmonar, derrame pleural/pericárdidico, ascitis): • Usar diuréticos. • Reducción/interrupción/ continuación de la dosis. • Vigilar frecuentemente el peso del paciente. Suplementos de Ca2+. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). REFERENCIAS 1. WHO. International Classification of Diseases for Oncology. ICD-0. 3rd edition. Fritz A, Percy C, Jack A, Shanmugarathnam K, Sobin L, Parkin DM, Whelan S, eds. WHO. Geneve 2000, 103. 2. Gabriel R, López-Abente G, Sánchez-Gómez LM, Muñiz J. Libro blanco de la leucemia en España 2002. Nova Sidonia Ed Madrid 2002: 40. 3. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocitic leukaemia. Science 1960; 32: 1497-1501. —31— 4. Rowley JD. A novel consistent chromosome abnormality in chronic myelogenous leukaemia detected by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290-293. 5. Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, de Klein A, Bartram CR, Grosveld G. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell 1984; 36: 93-99. 6. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. 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Hudson, OH: LexiComp Inc. 2000; 1364-1371. —33— FUNDACIÓN PARA EL ESTUDIO DE LA HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA EN ARAGÓN General Sueiro, 35, 2º izda. - 50008 ZARAGOZA Apartado 1590 - 50080 ZARAGOZA Teléfono 976 46 80 41 - Fax 976 46 80 41 página web: www.fehha.org e-mail. [email protected]