Leucemia Mieloide Crónica - Biología y Clínica
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Leucemia Mieloide Crónica Biología y Clínica Dr. Dardo Riveros Servicio de Hematología Departamento de Medicina Interna LMC . Desarrollo Histórico • 1845: Descripción • 1960: Cromosoma Ph • 1973: t (9:22) • 1990: BCR-ABL Modelo I de Clonalidad . Ventaja Proliferativa Células hematopoyéticas normales Células hematopoyéticas heterocigotas para JAK2 Células hematopoyéticas homocigotas para JAK2 Desde el Cromosoma Ph a la Tirosina-Kinasa BCR-ABL1 • 1960: P. Nowell y D. Hungerford • 1973: J. Rowley Desde el Cromosoma Ph a la Tirosina-Kinasa BCR-ABL1 • 1980: H.T. Abelson • 1990: G. Daley y R.van Etten • Isoformas: p210: LMC(casi todos) y LLA Ph+ (30%) p190: LMC(algunos) y LLA Ph + (la mayoría) p230: L.eucemia neutrofílica crónica LMC. Incidencia - Hombres: 1,3-1,8 /100.000/año - Mujeres: 1/100.000/año - Edad (mediana) : 65 años (en estudios clínicos 55 años) No hay datos confiables sobre variabilidad social ni regional LMC. Prevalencia - Prevalencia = Incidencia x Duración - 1998 = 5,8 x 100.000 2009= 10 x 100.000 - Se estima que aumentará 10%/año Efecto de los ITK LMC . Inhibidores de Tirosina-Kinasa (ITK) • 1996: Estudios preclínicos con imatinib • 1998: Estudios fase 1 y 2 • 2000: Estudio IRIS • 2005: ITK de segunda y tercera generación Leucemias Tumores óseos; 3% Tumores de células germinales no gonadales; 2% Otro; 2% Linfoma Hodgkin; 12% Cáncer de mama; 5% Otros carcinomas; 6% Leucemia; 6% Cánceres SNC; 6% Linfoma no Hodgkin; 7% Sarcomas de tejidos blandos; 8% Melanoma; 11% Carcinoma de tiroides; 10% Tracto genital masculino (cáncer de testículo); 11% Genital femenino; 10% LMC y Radiación LMC y Radiación Tipos de leucemia en 124 individuos, expuestos y no expuestos a radiaciones LMC No expuestos Expuestos LMC . Evolución Terapéutica • 1865: Los comienzos del arsénico • 1970: Estrategias paliativas con busulfán • 1980-99: Prolongando la sobrevida - Hidroxiurea - Trasplante alogénico de médula ósea - α IFN r Evolución del Tratamiento Alquilantes Alquilantes Hidroxiurea Hidroxiurea Interferó ón Interfer Interferón ++ Citarabina Citarabina Imatinib Imatinib Dasatinib Dasatinib Nilotinib Nilotinib 1980s 1980s 1990s 1990s 2001 2001 2006 2006 2007 2007 Trasplante de c élulas progenitoras hematopoy éticas células hematopoyéticas • Aunque la LMC continúa siendo potencialmente curable con TMO, la baja compatibilidad de donantes (≤30% de los pacientes tiene donantes adecuadamente apareados) y la alta toxicidad limitan significativamente esta opción 1,2 1.Sawyers CL. N Engl J Med. 1999;340:1330-1340. 2.The Chronic Myelogenous Leukemia Clinical Practice Guidelines in Oncology (Version 1.2006). © 2006 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Disponible en: http://www.nccn.org. Evaluado en Septiembre 15, 2006. Para consultar la versión más reciente y completa de las guías ingresar en www.nccn.org. Mecanismo de Acción del Imatinib Druker B. Blood 112: 4808-4817. 2008. Estudio IRIS. Sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida libre de progresión (SLP) 100 SLP 90 SLE % without event 80 70 Evaluación a los 6 años. Enf 60 (%) 50 Estimated rate at 72 months (with 95% CI) SLP: 93 % 40 30 93% 83% SLE: 83% PFS (without AP/BC) EFS (without event) 20 10 (90-95) (80-86) 0 0 12 24 36 48 60 Months since randomization MESES 72 84 Estudio IRIS. Eventos Anuales 8 7.5 7 Evento Eventos % 6 4.8 5 4 Progresión 3.3 2.8 3 2 1.6 1.5 0.9 1 0 Año 1.5 1º 2º 3º 4º 0.8 0.5 5º 0.4 6º 0 Características de Inhibidores de la Tirosina-Kinasa de Segunda Generación Parámetro Dasatinib Nilotinib Bosutinib Potencia (vs IM) 325 30 20-50 Objetivo Src& Abl dual Abl Src& Abl dual Unión a BCR-ABL Activo + inactivo Inactivo Intermedio Mutaciones resistentes T315I T315I, E255V T315I Mutaciones con sensibilidad intermedia E255K/V, V299L, F317L E255K/V, F317L, Y253F/H, E255V/K Q252H, F359V Dosis stándard 100 mg. QD 400 mg. BID 500 mg. QD H. Kantarjian, J Cortez. EHA 2009 Características de Inhibidores de la Tirosin-Kinasa de Segunda Generación Parámetro Dasatinib Nilotinib Bosutinib Neutropenia y trombocitopenia (Grado 3-4) 33% / 22% 31 %/ 33 % 12 %/ 21 % Otras toxicidades derrame pleural, hemorragia Bilirrubina, Diarrea, elevación erupción de la lipasa cutánea Inhibición C-kit (vs Imatinib) aumentada similar ninguno Inhibiciones PDGFR (vs Imatinib) aumentada similar ninguno Actividad clínica Altamente activa Altamente activa Altamente activa H. Kantarjian, J Cortez. EHA 2009 Sobrevida Relativa a 10 Años Según Edad 2002-2004 1990-1992 LMC. Presentación Clínica - 85% fase crónica - 5% Ph - 50% asintomáticos - Síntomas Constitucionales Dolor abdominal Saciedad precoz Priapismo - Presentación atípica Trombocitosis sin leucocitosis Fase blástica Características de la Fase Crónica - Leucocitosis (mediana 100.000/microL) - Sin displasia y <2% de blastos en periferia - Basofilia invariablemente (eosinofilia a veces) - Ausencia de monocitosis (excepto en isoforma p190) - Plaquetas : de normales a > 1.000.000/microL - Médula ósea hipercelular, <5 de blastos, aumento de magacariocitos pequeños, disminución de islotes eritroides y fibrosis aumentada en 30% de los casos Definición de LMC-FA ( OMS, 2008 ) - Blastos en SP/MO* : 10-19% - Basófilos en SP : =/> 20% - Plaquetas : < 100.000/microL - Plaquetas : > 1.000.000/microL - Esplenomegalia y leucocitosis progresivas - Evolución citogenética (CCA/Ph+) ** *SP: sangre periférica - MO: médula ósea ** Anormalidades citogenéticas clonales adicionales Definición de LMC-FA (ELN,2013) - Blastos en SP/MO : 15-29% o Blastos+promielocitos >30% (blastos <30%) - Basófilos en SP : =/> 20% - Plaquetas : < 100.000/microL - Evolución citogenética (CCA/Ph+) Definición de LMC-FB ( OMS, 2008 ) - Blastos en SP/MO : =/> 20% - Focos o agrupamientos de blastos - Infiltrados de blastos extramedulares (excluyendo bazo) Definición de LMC-FB ( ELN,2013) - Blastos en SP/MO : =/> 30% - Infiltrados de blastos extramedulares (excluyendo bazo) Evaluación Inicial • Precisar categoría de riesgo (Sokal, Hasford) • Citogenético por bandeo ( FISH para los Ph -) • BCR/ABL1 por PCR de baja sensibilidad • Tipificación HLA con hermanos • Categoría de riesgo para trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH-alo) Cálculo del Score de Riesgo • Sokal y col. 1984 Edad +bazo+plaquetas+blastos Bajo: < 0,8 Int.: 0,8-1,2 Alto: > 1,2 • Hasford y col. 1998 (Euro) Igual + basófilos + eosinófilos Bajo: =/< 780 Int.: 781-1480 Alto: > 1480 Baccarani M. y col . Blood 2013;122(6):872-884 Cálculo del Score de Riesgo • Hasford y col. 2011 (EUTOS) Bazo x 4 + basófilos x 7 Bajo: =/< 87 Alto: > 87 Baccarani M. y col . Blood 2013;122(6):872-884 Tipos de Respuestas Respuesta Disminución de células leucémicas Transcriptos BCR/ABL1 RHC 1 log RCC 2 log <1% RMM 3 log < 0,1 % RM4 4 log < 0,01 % RM4-5 4,5 log < 0,0032 % RM5 5 log < 0,001 % 10 % Diseño Actual del Tratamiento de la LMC en Primera Línea Comienzo Inducción - Elección del ITK ¿imatinib? ¿dasatinib? ¿nilotinib? Monitoreo periódico Evaluación - Adaptación Continuación - Tratamiento indefinido Objetivos Generales : Sobrevida y Calidad de Vida Riesgo alto (Sokal) CCA/Ph+ Sí No Comorbilidades Edad >65-70 Problemas de financiación Sí imatinib imatinib No dasatinib/ nilotinib (Tipificación HLA)
