VERRUGAS GENITALES

Verrugas genitales
EDUCACIÓN CONTINUA
Prof. Dr. M. A. Allevato, Dra. L. Donatti
Act Terap Dermatol 2005; 28: 302
VERRUGAS GENITALES
Prof. Dr. Miguel Angel J. Allevato, Dra. Lucila B. Donatti
Las verrugas genitales o anogenitales (condilomas acuminados, verruga venérea, papiloma venéreo) son lesiones benignas de la piel y de las mucosas, que
resultan de la proliferación de queratinocitos infectados por el virus del papiloma humano, predominantemente HPV tipos 6 y 11.
La prevalencia de las verrugas genitales se está incrementando globalmente
y está estimada en cerca del 1% de la población sexualmente activa.
Una variedad de opciones terapéuticas están disponibles pero muy pocas han
sido evaluadas en estudios randomizados y controlados con placebo; no obstante los datos disponibles indican que muchos tratamientos resuelven las
lesiones entre 1-6 meses pero las tasas de recurrencias son altas.
EPIDEMIOLOGÍA
La infección por HPV es muy frecuente en el mundo, sin distinción de razas
ni grupos socioeconómicos.
Según un estudio publicado en
Dinamarca el 17% de las mujeres entre
20 y 29 años, que han tenido al menos
una pareja sexual en el año previo, tiene
verrugas genitales. En el Reino Unido de
Gran Bretaña, en el 2002, fueron diagnosticados cerca de 70.000 nuevos
casos , de los cuales el 53% fueron hombres.1
Un reporte de los EEUU señala 1,7
casos por cada 1000 personas/año,
con predominio en las mujeres entre los
20 y 24 años (6,2/1000) y varones
entre 25 y 29 años (5,0/1000). La tasa
de nuevos casos aumentó de 117,8 en
1998 a 205,0 en 2001.2,3
Según un relevamiento realizado en
Canadá, en los jóvenes es frecuente la
infección incidental, llegándose a cifras
de 25% entre los 15 y 19 años; las mujeres son las más afectadas: 1,4:1.4
La alta prevalencia de HPV en poblaciones asintomáticas de los Estados Unidos la
señala como la enfermedad de transmisión sexual más frecuente. Un estudio llevado a cabo por el Instituto Nacional de
Enfermedades Alérgicas e Infecciosas
(NIAID) revela que el 50% de las mujeres
infectadas no padecen síntomas4, a.
La prevalencia es mayor aún entre los
pacientes HIV+, alcanzando un 40%
entre los varones homosexuales portadores.5
La Asociación Americana de Salud
Socialb señala la existencia de, aproximadamente, 5,5 millones de nuevos
casos cada año; reconociendo la existencia de al menos 20 millones de infectados.
Un dato importante4 es que el ginecólogo/obstetra es el especialista a quien
más consultan por verrugas genitales
(67%) seguido por el dermatólogo (14%)
y el urólogo (11%).
ETIOPATOGENIA
Hasta
mediados del siglo XIX las
verrugas genitales se consideraban una
forma de sífilis o gonorrea. La etiología
viral se estableció en 1907.6
Las verrugas anogenitales son el resultado de la infección por el virus del papiloma humano , predominando los HPV
tipos 6 y 11 los cuales se consideran de
bajo riesgo para la transformación
maligna; no obstante es común la infección con múltiples tipos de HPV , de bajo
y alto riesgo.7
El HPV invade las células de la capa
basal de la epidermis y, tras un período
de latencia variable de meses a años,
produce las partículas virales desarrollándose la característica coilocitosis.
Se estima que tres meses después del
contacto con una persona infectada los
dos tercios de las personas desarrollan
lesiones.
Las células blanco son los queratinocitos pero no tiene acción citolítica por lo
cual el antígeno puede no ser expuesto
a la acción de la célula presentadora de
antígenos; tampoco tiene fase sistémica
lo cual reduce el potencial antigénico.8
No existe inflamación asociada a la fase
de replicación. El sistema inmunológico
del huésped es poco estimulado y por
ende la respuesta del sistema inmune
celular, necesaria para eliminar las células infectadas, demora meses en desarrollarse; no obstante existe la regresión espontánea y el estudio histológico
revela un infiltrado de linfocitos T CD4.9
remitir espontáneamente en 1 a 2 años
confiriendo inmunidad duradera contra
el subtipo específico.2,3
TRANSMISIÓN
- Contacto sexual.
- Sexo oral.
- Vertical madre-hijo.
- Auto inoculación.
- Fomites.
CLÍNICA
Si bien se la considera una enfermedad de transmisión sexual, cualquier
clase de contacto genito-genital puede
implicar un riesgo de transmisión del
virus. Las lesiones pueden verse, también, en laringe, orofaringe y tráquea.
Son frecuentes las lesiones múltiples y el
compromiso de más de un área.
Las verrugas genitales o anogenitales
o condilomas acuminados son proliferaciones epidérmicas que se observan
como elementos papilomatosos, vegetantes, blandos, cuyo extremo libre presenta una serie de digitaciones que le
han valido la denominación de "cresta
de gallo"; estas prolongaciones filiformes en su conjunto recuerdan a una
coliflor, son sésiles o pediculadas, tienen
color rosado o rojo, secas o húmedas, si
están en los pliegues; se reúnen en placas de tamaño considerable, que en la
zona anogenital, por frote y maceración, desprenden olor fétido.
La condición de infección latente y
subclínica imposibilita la prevención.
Tampoco existe un tratamiento erradicador efectivo, aunque la infección suele
Usualmente se producen en superficies sujetas al trauma del coito tales
como el frenillo, el surco de la corona
del glande, el prepucio y en labios y
TRANSMISIÓN Y CONTAGIO
EDUCACIÓN CONTINUA
horquilla de la vulva. Las anales y perianales suelen ser más frecuentes en hombres homosexuales.
Estas lesiones son con frecuencia
asintomáticas aunque pueden ocasionar
disconfort,incluyendo inflamación, fisuras , prurito y dispareunia , o sangrado.1, 10,11
Son percibidas por el paciente como
inaceptables cosméticamente y puede
causar perturbación psicológica, ansiedad, miedo y pérdida de la autoestima.10
ASPECTO CLÍNICO
• Lesiones únicas o múltiples.
• Lesiones verruciformes o en placa
• Superficie lisa, verrugosa o lobulada.
• Eritema o hiperpigmentación.
• Localización múltiple externas o internas: meato uretral, cuello uterino.
blot) y la PCR. La diferencia entre dos
tipos se define como, al menos, un 50%
de diferencia en el ADN. Estos métodos
también pueden detectar infección
latente.
Otros métodos incluyen el test de
ELISA para detectar IgG contra el
HPV16. También están disponibles pruebas de alta sensibilidad y especificidad
como el Virapap, ThinPrep Pap y Hybrid
capture II.
Estudio histopatológico
La biopsia se reserva para las lesiones
pigmentadas, induradas o fijas de diagnóstico poco claro; y a los casos resistentes al tratamiento o que empeoran a
pesar de él. Ambas situaciones implican
la necesidad de descartar una displasia
con riesgo de progresión a neoplasia
maligna.
Exámenes complementarios
DIAGNÓSTICO
El reconocimiento es clínico y no se
requieren exámenes complementarios.
Acido acético
La prueba del ácido acético es sencilla
y puede realizarse en el consultorio, con
resultados inmediatos.
Las lesiones visibles y la zona se cubren con una gasa embebida en ácido
acético al 3-5%, durante 5 a 10 minutos, lo que facilita su detección, sobre
todo con el colposcopio, aunque el
diagnóstico no debe basarse exclusivamente en la observación de lesiones
blancas, dado que pueden representar
falsos positivos.
Tipificación
Los cultivos no proveen resultados
consistentes. La tipificación es acorde al
genotipo el cual se determina mediante
pruebas de hibridización (Southern
En las mujeres se recomienda realizar
un Pap. Asimismo se sugiere investigar
la presencia de otras ETS. Siempre examinar a la pareja sexual.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
• Enfermedad de Darier
• Enfermedad de Hailey-Hailey
• Neoplasia
• Nevo
• Pápulas peneanas perladas
• Neurofibromatosis vulvar
• Papila vulvar vestibular
• Papilomatosis laríngea
(infantes y neonatos)
TRATAMIENTO
El objetivo terapéutico es eliminar las
verrugas sintomáticas e inducir períodos
libres de lesiones. No obstante, hasta el
momento, no existen evidencias de que
algún tratamiento logre erradicar el
virus o modificar su historia natural.
Además, eliminar las lesiones no reduce
la infectividad.
El tratamiento óptimo sería aquel capaz
de inducir una respuesta inmunológica del
huésped virus-específica a través de la
producción de una reacción local inflamatoria con liberación de citoquinas.
En lo que respecta al manejo de las
verrugas genitales o anogenitales la
modalidad seleccionada depende del
caso en particular -tamaño, número,
localización y morfología-, y es aconsejable cambiarla en caso de que no
resulte eficaz al cabo de tres ciclos de
tratamiento12.
Libradas a su evolución natural, las
verrugas suelen involucionar espontáneamente. Se ha sugerido una relación
entre la remisión espontánea y una activación de la respuesta inmunitaria
mediada por células5.
Otras lesiones pueden aumentar de
tamaño o número.
Una amplia variedad de tratamientos
están disponibles para las verrugas genitales; no obstante pocos han sido adecuadamente evaluados a través de estudios randomizados, controlados con pla-
cebo; los comparativos entre diversas
modalidades son también escasos al
mismo tiempo que la eficacia relativa es
dificil de determinar; las posibilidades de
exito en la eliminación de lesiones así
como la duración del tratamiento y los
índices de recurrencia dependen de
varios factores incluyendo el sitio, el tipo
y la extensión de las verrugas, así como
de la modalidad terapéutica empleada.1
La modalidad más apropiada para el
tratamiento de las verrugas genitales
variará de paciente en paciente y de
acuerdo a la experiencia del profesional
actuante y la disponibilidad de la terapéutica.
Los tratamientos pueden ser clasificados como aquellos administrados por el
profesional en su consultorio o los que
se aplica el mismo paciente y hay que
tener en consideración las preferencias
del paciente al respecto, dado que algunos eligen la privacidad y conveniencia
de la autoaplicación, mientras que otros
pueden no sentirse a gusto o capaces de
realizarse el tratamiento a sí mismo.1
TRATAMIENTO
EN CONSULTORIO
Acido tricloroacético
El ácido tricloroacético (TCA) es un
queratolítico con acción cáustica sobre
la piel y las mucosas. Destruye las verrugas por coagulación química de las proteínas celulares lo que resulta en necrosis tisular.1
Se aplica en concentraciones que varían desde el 50 % a la saturación; se
coloca sobre las lesiones con pincel o
hisopo, en capas finas hasta que se
forme una escara blanquecina. El ardor
asociado se alivia con bicarbonato de
sodio o agua fría.Puede colocarse sobre
piel, semimucosas o mucosas variando la
concentración de acuerdo con la zona.
Las aplicaciones deben reiterarse,
cada 1 a 2 semanas por un promedio
de seis sesiones, aunque la ausencia de
efecto visible en la 3º aplicación requiere un replanteamiento del diagnóstico y
el tratamiento. Se obtiene una resolución
entre el 60 al 80 % y son frecuentes las
recurrencias (alrededor del 40%).
Puede asociarse al podofilino, colocando primero el TCA, para mejorar los
resultados.
sionadas ni ulceradas y se desaconseja
su uso en lesiones grandes.
Se puede indicar en poblaciones
pediátricas, pero se debe ser cauto. El
uso de podofilina está contraindicado en
embarazadas (es teratogénico), y en
pacientes con hipersensibilidad, diabéticos, zonas con deterioro de la circulación, mucosas, ojos.
Como secuelas, hipo/hiperpigmentación e incluso cicatrices siguiendo a erosiones y exulceraciones.
Interferón
No debe aplicarse sobre lesiones premalignas o malignas. El tratamiento con
TCA es recomendable en embarazadas2
y en niños.13
potencial antiviral, antitumor y actividad
inmunomoduladora. Se trata de un producto manufacturado empleando tecnología de recombinación de ADN. 2,3,a,b,c
Podofilina
La resina de podofilina sigue siendo
de gran utilidad pese a algunas desventajas (irritación, necrosis). Se usa en
concentraciones entre el 25-50% en etanol, que aumenta la penetración de la
droga, o en tintura de benjui compuesta
que mejora la permanencia del producto sobre la lesión.13
El agente activo, la podofilotoxina,
actúa como citotóxico inhibiendo las
mitosis en metafase. En sus lineamientos
de 2002 el Centro de Control de
Enfermedades (CDC) de Estados Unidos
recomienda la podofilina aplicada en
consultorio2, c
Se aplica una pequeña cantidad
sobre cada verruga, con la precaución
de no contactar con piel sana, y se
deja secar al aire. Unas 4 horas más
tarde se enjuaga la zona con agua
para evitar irritación local y efectos
tóxicos por absorción sistémica. Se
deben realizar 1 a 2 aplicaciones
semanales por tres semanas y, solamente en caso de observarse respuesta
positiva, continuar hasta la desaparición de las lesiones.
La tasa de curación se reporta entre
un 20 a 50% y las recurrencias oscilan
entre el 20 al 60%. Únicamente debe
aplicarse sobre lesiones intactas, no ero-
El interferón (INF) es una proteína con
La FDA ha aprobado las inyecciones
intralesionales de INF-alfa-n3 para tratar las verrugas genitales refractarias al
tratamiento convencional. El esquema
terapéutico consiste en 250.000 UI
(0,05 ml) en la base de cada verruga
con una aguja de 30; dos veces a la
semana hasta un máximo de 8 semanas,
sin exceder los 2,5 millones UI por
sesión de tratamiento.
Otro de los esquemas sugiere inyectar
0,1 ml de un preparado de 10.000 U en
1 ml de diluyente, en cada lesión, tres
veces por semana por 3 semanas.
EDUCACIÓN CONTINUA
En verrugas grandes puede aplicarse
INF en varios puntos de la base hasta un
total de 0,05 ml por verruga.
La tasa de recurrencia alcanza el 20
a 40%. Entre sus desventajas se mencionan el costo y los efectos adversos sistémicos -fiebre, mialgias, síntomas gripales, dislipidemia, alteraciones de las
series hematológicas-. No debe administrarse combinado con IL-2, teofilina,
cimetidina, zidovudina y vinblastina por
riesgo de toxicidad sistémica.
dos, controlados con placebo, no obstante en un estudio comparativo ésta
mostró mayores tasas de limpieza de
lesiones que el podofilino (79% vs 41%)
14
; en relación a la electrocirugía hay
datos controversiales, Simmons y col no
encontaron diferencias significativas
mientras que Stone reportó un mayor
éxito con la electrocirugía14,15; otros
ensayos no mostraron diferencias significativas entre TCA y criocirugía después de 6 a 10 meses de tratamiento.16
Crioterapia
Es efectiva en cualquier localización
(aún periorificial), en lesiones de diversos tamaños y aún en niños y en embarazadas está contraindicada en vagina
por el riesgo de perforación.2,13
Esta modalidad requiere un buen
entrenamiento para lograr los mejores
resultados sin secuelas. El criógeno más
empleado es el nitrógeno líquido que se
puede aplicar con la técnica de spray o
con un hisopo de algodón . La metodología más efectiva es la de congelacióndescongelación-congelación. Se congelan las lesiones y unos pocos milímetros por fuera, por 15 a 20 segundos, a
veces se requiere más tiempo, incluso
hasta 1 minuto; las aplicaciones se pueden repetir cada 1 o 2 semanas pero la
falta de respuesta en la 3º sesión
requiere un replanteamiento del manejo diagnóstico- terapéutico.
La crioterapia actuaría no sólo destruyendo las lesiones por criocitolisis
sino estimulando la respuesta inmune
en el área.13
La tasa de respuesta es alta (7090%), las secuelas escasas y las recidivas se dan en alrededor del 25%. Los
resultados no son buenos cuando se
tratan lesiones rectales.
Entre las reacciones adversas se describe dolor, erosión, ulceraciones e hipopigmentación posinflamatoria.
La eficacia de la criocirugía no ha
sido evaluada en estudios randomiza-
Cirugía
La
excisión quirúrgica usando bisturí, curetaje o tijeras remueve directamente las verrugas permitiendo además el estudio histopatológico de la
pieza.
Láser
El láser de dióxido de carbono se
indica para tratar lesiones extensas
primarias o recurrentes; requiere anestesia local, regional o general. Se han
reportado tasas de curación de hasta
el 91%.
Se lo recomienda como terapia de
elección en embarazadas con lesiones
extensas o que no responden al TCA.
No obstante se han descrito casos de
infectividad asociada al tratamiento
habiéndose constatado la presencia de
HPV en la pluma del láser.
El láser pulsado se ha usado con tasas
variables de éxito.2,12
TRATAMIENTO
DOMICILIARIO
Este procedimiento es muy útil para un
número pequeño de lesiones queratinizadas de fácil acceso; pero en especial
para las lesiones del canal anal e intrauretral; su efectividad es muy alta.1,13 Las
recurrencias han sido estimadas en alrededor de un 20%.
El tratamiento de las lesiones puede
ser aplicado por el mismo paciente lo
que facilita el cumplimiento y le evita la
reiteración de visitas al consultorio. Pero
se requiere una adecuada comprensión
del esquema terapéutico.
La mayor ventaja es que el paciente
se libra de sus lesiones en una sola visita a su médico; y por ende es más satisfactoria que otras terapéuticas, aunque
tiene algunos efectos adversos como
posible cicatriz y sangrado; se hace con
anestesia.
Podofilotoxina
Electrocirugía
Si
bien la electrodesecación puede
ser usada, la técnica más común es la
excisión eléctrica con asa por la cual la
lesión es removida por la inserción de
un pequeño electrodo en la dermis
superficial.
De acuerdo con algunas publicaciones los índices de eliminacion de lesiones son altos: 60-90% de los pacientes
después de 3-6 semanas, y ha demostrado ser dos veces más efectiva que el
podofilino y la criocirugía y similar al
láser CO2.14,17
Consiste en un preparado de podofilina químicamente sintetizada o aislada
y purificada de especies coníferas
(Juniperus y Podophyllum), presentada
al 0,15% en crema y al 0.5% en gel o
solución, que se aplica con hisopo, dos
veces al día durante tres días consecutivos con un período de descanso de 4
días; los ciclos deben reiterarse por 4
semanas.2
Se debe advertir al paciente que no
tiene que aplicar el preparado sobre las
lesiones ulceradas y no debe exceder los
0.5 ml/dl de solución ó 0,5 gramos de
gel al día por área de 10 cm2 para evitar efectos sistémicos.
Su efectividad ha sido demostrada en
una variedad de estudios randomizados, doble ciego, contra placebo en los
cuales las tasas de eliminación de lesiones han ido del 37 al 91% al final de
por lo menos 4 ciclos; es en general considerada como más útil para verrugas
blandas no queratinizadas.1
Hay pocos datos disponibles acerca
de si la sustancia tiene algún efecto
sobre la carga viral o la expresión génica viral.1
Los efectos adversos más frecuentes
son sensación de quemazón, prurito,
dolor, inflamación, erosión y sangrado.
Imiquimod
El
imiquimod es una imidazoquinolina que actúa como modificador de la
respuesta inmunológica estimulando la
síntesis y liberación de citoquinas y quemoquinas (INF-alfa) y factor de necrosis
tumoral (TNF) derivadas de macrófagos
y monocitos, con activación de linfocitos
Th1. Tiene actividad antiviral y antitumoral.
Fue aprobado por la FDA en 1997
para tratar las verrugas genitales externas y perianales en pacientes inmunocompetentes.9,18
Se utiliza en crema al 5% que el
paciente aplica por la noche, en una
capa fina, tres veces por semana
durante 16 semanas. Por la mañana, el
remanente debe removerse con agua y
jabón. 2 El beneficio del imiquimod
comienza a hacerse aparente a partir
de la 8º semana observándose tasas de
aclaramiento completo del 37 a 70%
(56% ).7,19. Y las recurrencias aproximadamente del 15% .La respuesta clínica se acompaña de disminución del
ADN y el ARNm del HPV para E7 y
L1.5, 9
quiera de estas complicaciones. No se
recomienda su uso en mujeres gestantes
ni para tratar lesiones internas (rectales,
vaginales, uretrales)12.
las lesiones en el 60% y una menor tasa
de recurrencias, comparada con la electrocoagulación.21 Los efectos adversos
reportados fueron dolor leve asociado a
dermatitis erosiva.
OTRAS OPCIONES
El producto se aplica únicamente a
lesiones externas y visibles, por 5 días
consecutivos con una permanencia de 5
horas cada día, y remoción posterior
con agua y jabón. Los ciclos se repiten
con intervalos de 1 semana por un total
de 18 semanas.
5- Fluorouracilo (5-FU)
El 5- fluorouracilo se emplea en preparaciones de crema al 3-5% en 1 a 2
aplicaciones por semana, por 10 semanas o en crema al 1%, dos veces a la
semana por 2 a 6 semanas; se debe
remover luego de 8 hs de aplicado. Las
tasas de curación son variables (1090%), con bajas recurrencias.
Se lo menciona como alternativa para
las verrugas vaginales con un aplicador, el cual debe llenarse hasta un tercio con una crema de 5-FU al 5%, 1 a 2
veces a la semana por 10 semanas consecutivas. La vulva y la uretra deben
protegerse con vaselina y colocarse un
tampón para evitar la irritación del
introito.
Es en general mal tolerado dada la
frecuencia de efectos adversos locales
(irritación, ardor, dolor, erosiones,
edema). No obstante se emplea para
prevenir las recurrencias en pacientes
inmunocomprometidos durante las 4
semanas subsiguientes a la ablación de
las lesiones.2,12 Está contraindicado en
embarazadas.
En un estudio reciente se lo ha encontrado útil en aplicación intralesional al
5% (administrado por el médico en consultorio).20
Interferones
Pueden usarse en forma tópica pero
son muy poco efectivos, la inyección
intralesional da resultados variables y
los estudios de su administración sistémica, no exenta de efectos indeseables, no
son concluyentes.13
Retinoides
La isotretinoína a 1 mg/kg/día se ha
usado en casos muy severos asociada a
otros tratamientos, en un intento de
reducir el tamaño de las lesiones.13
Vacunas
El desarrollo de una vacuna tendría
un gran impacto contra la infección de
HVP y los tumores asociados al virus.
Terapia génica
Hay en investigación tratamientos virales específicos como la técnica de la triple hélice y oligonucleótidos antisense.13
Cidofovir
El cidofovir es un antiviral el cual ha
También resulta eficaz para tratar la
infección por HPV en pacientes HIV+,
en quienes reduce el área de lesiones
anogenitales.5 En particular resulta eficaz en pacientes que reciben HAART.18
resultado efectivo para tratar pacientes
inmunocomprometidos con HPV anogenital recurrente severo y neoplasia
intraepitelial cervical grado 3.21
Entre los efectos adversos del imiquimod, que son mínimos, se describen eritema, dolor, excoriaciones y hasta ulceraciones y se debe suspender ante cual-
Se ha ensayado el cidofovir tópico al
1% en pacientes con lesiones perianales, comprobándose una tasa de curación del 32% con regresión parcial de
ALGORITMO TERAPÉUTICO
No es sencillo implementar un algoritmo terapéutico dado los numerosos factores a tener en cuenta en las verrugas
genitales, localización, tamaño, características clínicas, número, factores propios del paciente (edad, inmunocompromiso, etc). Trascribimos adaptado12 uno
que nos parece útil. (Figura I)
EDUCACIÓN CONTINUA
ALGORITMO TERAPÉUTICO12
T R A T A M I E N T O
Tamaño, localización y morfología de las lesiones
>10 lesiones,
área >1.0 cm2
</= 10 lesiones;
área 0,5 a 1.0 cm2
Verrugas grandes
queratinizadas,
>10 mm de diámetro
Lesiones vaginales,
anales o cervicales
Selección en función de
las recomendaciones
y las preferencias del
médico y el paciente:
Selección en función de
las preferencias del
médico y el paciente:
• Lesiones no
queratinizadas sobre
superficies húmedas:
Selección en función de
las preferencias del
médico y el paciente:
✓ crioterapia.
✓ autotratamiento con
✓ autotratamiento con
✓ escisión quirúrgica
✓ TCA.
✓ podofilina o TCA para
✓ Posibilidad de
podofilox o imiquimod
✓ crioterapia.
Podofilina, TCA, láser,
cirugía en lesiones no
respondedores a lo
anterior.
podofilox o imiquimod
las que no responden.
• Lesiones queratinizadas
sobre superficies secas:
como 1º opción.
pretratamiento con
imiquimod para reducir
el tamaño.
✓ procedimientos
ablativos: crioterapia,
cirugía.
CONSIDERACIONES
ESPECIALES
Verrugas grandes
Las lesiones de más de 10 mm diámetro requieren escisión quirúrgica.
Previamente puede intentarse reducir el
tamaño de la lesión aplicando tres ciclos
de imiquimod, en caso de que la respuesta sea ampliamente favorable
-reducción del tamaño > 50%- se recomienda continuar con el imiquimod.
Verrugas subclínicas
Se consideran subclínicas las lesiones
que pueden identificarse en la colposcopía, biopsia, tinción con ácido acético o
serología. No se considera su investigación dado que el tratamiento no reduce
la transmisión ni evita recurrencias. Únicamente debe mantenerse una vigilancia relacionada con el riesgo de neoplasia.
Embarazo
En las gestantes, las infecciones latentes pueden reactivarse, las verrugas
grandes pueden dificultar la micción y,
en caso de lesiones internas disminuir la
elasticidad y causar obstrucción durante
el parto, además existe una tendencia al
sangrado.
Aunque poco frecuente, los niños pueden adquirir el virus al pasar por el
canal de parto y desarrollar lesiones en
la garganta y laringe, una condición
denominada Papilomatosis respiratoria
Recurrente de Inicio Juvenil.22
La incidencia puede alcanzar el 50%,
en particular para los subtipos HPV 6 y
11. La incidencia de infección neonatal
genital es del 4% pero, aún así, la
Asociación Americana de Obstetricia y
Ginecología considera que la presencia
de HPV no es indicación de cesárea.
En embarazadas se aconseja el uso
de TCA, escisión quirúrgica, crioterapia
y electrocauterio. El objetivo del tratamiento es minimizar el riesgo de infección neonatal.
Están contraindicados el 5-FU, podofilina y podofilox. El uso de imiquimod
no está aprobado en mujeres gestantes.
Inmunocomprometidos
En pacientes con inmunodeficiencia
la tasa de recurrencia posterior a las
terapias destructivas, la magnitud clínica
de las verrugas y el potencial oncogénico, suele ser mayor al observado en
pacientes con inmunidad conservada.
Los pacientes con lesiones perianales,
HIV+ o con relaciones anales frecuentes
tienen la probabilidad aumentada de
desarrollar lesiones intraepiteliales de
alto riesgo.
Mientras que en pacientes HIV+ la
terapia antirretroviral mejora la tasa
de infección por otros gérmenes oportunistas, no sucede lo mismo con el
HPV.19
Recurrencias
En todos los casos es necesario advertir a los pacientes del riesgo de recurrencia. La recurrencia se atribuye a reinfección, período de incubación de HPV,
localización del virus en las capas superficiales de la piel, persistencia del virus
en lesiones profundas, subclínicas o no
tratadas, en la piel sana o en el folículo
piloso; inmunosupresión.
COMPLICACIONES
Carcinoma anogenital
El HPV induce una amplia variedad
de lesiones hiperproliferativas en el epitelio cutáneo mucoso y, existen evidencias epidemiológicas que sustentan una
asociación entre infección por HPV y
carcinogénesis anogenital, en especial el
cáncer de cuello uterino, además de
pene, vulva, vagina y ano.
En más del 90% de las mujeres con
cáncer de cuello la prueba de PCR detecta HPV de alto riesgo, el cual se ha propuesto como causa directa de la neoplasia. El período de latencia puede superar los 10 años.
El HPV codifica los genes E6 y E7 los
cuales comprometen las funciones del
p53 y la proteína supresora del retinoblastoma, respectivamente, interfiriendo
con la replicación del ADN en las células escamosas diferenciadas de la capa
mucosa intermedia.6
Las verrugas genitales por HPV se clasifican en función del riesgo asociado de
cáncer cervical. Son más frecuentes
(90%) las infecciones por HPV de bajo
riesgo (HPV 6 y 11, 53 y 54). En el 10
a 15% de los casos se aísla más de un
subtipo.
tes sobre la evolución natural de las
verrugas genitales que en su mayoría
resuelven espontáneamente y confieren
inmunidad duradera contra el subtipo
específico.
EL FUTURO
Se ha postulado una relación del HPV
con otras neoplasias malignas epiteliales
incluyendo carcinomas basocelular y
espinocelular, de cavidad oral, lengua,
hipofaringe, laringe, esófago, vejiga y
uretra.
El riesgo de cáncer asociado el HPV y
la relevancia de la respuesta inmunológica del huésped, en especial la inmunidad celular, en la patogénesis de estas
lesiones, justifica el desarrollo de vacunas con poder de profilaxis y terapéutica. Para desarrollar una vacuna se
requiere comprender la biología básica
e inmunología del HPV. La presencia de
anticuerpos neutralizantes contra las
proteínas de la cápside ha motivado el
diseño de partículas virus-like conteniendo la proteína L1 o la L1 y L2. La latencia entre la infección y el desarrollo de la
neoplasia implica que las vacunas deberían aplicarse a niñas prepúberes y
esperarse un período de 10 años para
confirmar una potencial reducción del
cáncer cervical.23
Se estima que un 10% de los carcinomas del mundo se encuentran, de alguna manera, vinculados al HPV.6 Sin
embargo, hasta el momento, solamente
se ha podido constatar con seguridad la
relación del HPV con el cáncer de cuello
uterino.
Una profilaxis efectiva depende de la
presencia de anticuerpos en la mucosa,
hasta el momento se han detectado IgA
e IgG contra el HPV-16 en pacientes
infectados con HPV-16 y otros con neoplasia intraepitelial del cuello uterino
asociada al mismo virus.
Se ha demostrado una interacción
entre el virus y la radiación ultravioleta,
las proteínas celulares como p53 y la
pro apoptótica de Bak y citoquinas del
huésped. En función de estas investigaciones se afirma una contribución del
HPV a la transformación maligna de los
queratinocitos.
En cuanto a los blancos antigénicos
contra los cuales dirigir la terapia inmunológica, se sabe que es necesaria la
replicación de las proteínas E2 y E1
para que se establezca una infección
genital. También se han individualizado
las proteínas E4 y E5. Las oncoproteínas
E6 y E7 consideradas como el blanco
más adecuado dada su elevada expresión en las neoplasias en estadios avanzados. En cambio las proteínas L1 y L2
no siempre están presentes en estas etapas avanzadas de la enfermedad lo cual
limita sus aplicaciones.23
Los tipos de riesgo moderado de conversión neoplásica son 33, 35, 39, 40,
43, 45, 51-56, 58 y, los subtipos 16 y
18 se consideran de alto riesgo de anomalía en el Pap y conllevan peligro de
neoplasia intraepitelial vulvar, lesiones
escamosas intraepiteliales en el cuello
uterino y cáncer cervical.
Neoplasias extragenitales
PREVENCIÓN
El uso de preservativos masculinos no
resulta eficaz para prevenir la transmisión del HPV dado que no resultan suficientes para evitar el contacto piel-piel
de los genitales externos.23
Se recomienda advertir a los pacien-
Las estrategias de prevención se dirigen a lograr una respuesta humoral con-
EDUCACIÓN CONTINUA
tra las infecciones futuras y,han resultado exitosas experiencias en ratones
inmunizados con partículas virus-like.
tivo de tratar lesiones anogenitales
intraepiteliales de alto grado, sugiere
una actividad importante contra el HPV.
El tratamiento de lesiones preexistentes pretende estimular una respuesta
inmunológica celular mejorando el reconocimiento antigénico. Para ello se está
trabajando con las proteínas E6 y E7 del
HPV16 y 18.24
Se ha ensayado, en una población de
mujeres adolescentes, una vacuna con
un 75% de probabilidad de inmunizar
contra las infecciones por HPV de alto
riesgo. La ganancia en expectativa de
vida no resultó muy elevada pero, a
nivel poblacional el beneficio es notable.
En base a los resultados obtenidos se
especula que vacunar a todas las niñas
de 12 años evitaría 1.300 muertes por
cáncer cervical.27 El beneficio podría ser
mayor aún si se incluyen en el análisis
otros carcinomas relacionados. No obstante disponer de una vacuna en el mercado demandará 4 a 5 años.
A partir de la expresión de la proteína fusión HPV 16 L1E7, se ha logrado
generar partículas virus like basadas en
la fusión de las proteínas HPV-6 L2 y E7.
Se trata de un preparado derivado de la
fusión de la proteína Hsp65 del bacilo
de Calmette Guerin con la proteína E7
del HPV-16. De este modo se combina
la propiedad inmunoestimuladora del
Hsp65 con un blanco antigénico del
HPV.25 Estudios preclínicos han revelado
que la administración subcutánea de
este preparado en modelos de tumor de
células escamosas asociados a HPV 16
desarrollados en ratones genera una
respuesta inmunológica con inducción
de anticuerpos neutralizantes y linfocitos
T específicos. Además de la inmunización contra el HPV16 se ha observado
efecto terapéutico sobre lesiones
preexistentes.26
El análisis retrospectivo de las historias clínicas de pacientes con verrugas
genitales a quienes se aplicó inmunoterapia específica con HspE7 con el obje-
También se ha desarrollado experiencia con vacunas de HPV 16 preparada
con partículas virus-like producidas por
ensamble de la proteína L1 y el gen
HPV-16L1. Administrada por vía intranasal se logró la producción de anticuerpos séricos IgG e IgA secretores
vaginales. Se atribuye la reacción a la
activación de linfocitos T CD4+ con
capacidad de sintetizar INF gama, y
subpoblaciones CD8+ citotóxicas.28
RELACIÓN MÉDICO PACIENTE
Los pacientes quieren y deben ser
informados acerca de su infección de
modo claro y, para ello se han compilado las 10 preguntas más frecuentes
recomendándose al médico dar respuestas adecuadas, comprensibles y
comprensivas que ayuden a mitigar la
ansiedad y el disconfort.22
Las 10 preguntas más frecuentes22
¿Cómo, cuándo y de quién puede
adquirirse la infección?
¿El HPV puede afectar el embarazo
y al niño?
¿Puede una persona transmitir o
adquirir el HPV por sexo oral o en
sus manos?
¿Cómo se puede investigar la presencia de la infección?
¿La infección persiste por siempre?
¿Cómo se previene la transmisión o
contagio?
¿Pueden las parejas sexuales reinfectarse mutuamente?
¿El HPV causa cáncer cervical?
¿Qué debo decirle a mi pareja sobre
el HPV?
¿Cuál es el tratamiento más apropiado?
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Maw R.: Critical appraisal of commonly used treatment for
genital warts. International Journal of STD and AIDS 2004;15:
357-364.
Smith-McCune K.: Therapeutic Options for External Genital
Warts Continuous Medical Education www.medscape.com
Koshiol J., Laurent, S., Pimenta J.: Rate and Predictors of New
Genital Warts Claims and Genital Warts-Related Healthcare
Utilization Among Privately Insured Patients in the United States.
Sexually Transmitted Diseases.2004 ; 31(12):748-752.
Fleischer A., Parrish C., Glenn R. y col.: Condylomata Acuminata
(Genital Warts): Patient Demographics and Treating Physicians.
Sexually Transmitted Diseases. 2001 ;28(11):643-647.
Gilson R., Shupack JL., Friedman-Kien A.E.: A randomised controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of
anogenital warts in HIV-infected patients. AIDS 1999; 13:2397Harwood CA., Proby C.M. : Human papillomaviruses and nonmelanoma skin cancer. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:101-114
Sobhani I., Vuagnat A y col : Prevalence of high-grade dysplasia and cancer in the canal in human papillomavirus-infected
individuals . Gastroenterology 2001;120:857-858.
Tyring S.: Immune-response modifiers: A new paradigm in the
treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res Clin Exp
2000; 61:584-596.
Garland S.: Imiquimod. Current Opinion in Infectious Diseases.
2003; 16(2):85-89,
Reitano M.: Counseling patients with genital warts . Am J Med
1997;102:38-43.
Krogh G.: Clinical relevance and evaluation of genital papilloma virus infection in the male . Sem derm 1992;11:229.
Kodner C., Nasraty S.: Management of Genital Warts. American Family Physician dic, 2004. 70:2335-42,2345-6.
Marini M., Oxilia M.: Verrugas genitales (anogenitales) en
Marini M , Oxilia M. : Las enfermedades de transmisión sexual
en los tiempos del SIDA . Editorial Marymar, 1ª. ed. 1999, cap
10 , páginas 111 -126.
Stone KM., Becker T y col: Treatment of external genital warts:a
randomised clinical trial comparing podophyllin, cryotherapy,
and electrodesiccation . Genitourin Med 1990; 66 :16-19.
Simmons P., Langlet F y col : Cryotherapy versus electrocautery in
the treatment of genital warts . Br J Vener Dis 1981 ; 57 :273-274.
Abdullah A y col: Treatment of external genital warts comparing
cryotherapy and TCA . Sex Transm Dis 1993;20:344.
Ferenczy A y col: Treating vaginal and external anogenital
condylomas with electrosurgery vs CO2 laser ablation. J
Gynecol Surg 1995; 11:41-50.
18. Saiag P., Bourgault-Villada I.y cols. : Efficacy of imiquimod on
external anogenital warts in HIV-infected patients previously treated by highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2002;
16(10):1438-1440.
19. Manhart L., Koutsky L.: Do Condoms Prevent Genital HPV
Infection, External Genital Warts, or Cervical Neoplasia?: A
Meta-Analysis. Sexually Transmitted Diseases.2002; 29(11):
725-735.
20. Pall A., Mahajan B. y col.: Therapeutic Evaluation on
Intralesional 5% 5-Fluorouracil in Condyloma Acuminata . The
Journal of Dermatology 2004;31: 314-325.
21. Coremans G., Margaritis V., Snoeck R. y cols. :Topical Cidofovir (HPMPC) Is an Effective Adjuvant to Surgical Treatment
of Anogenital Condylomata Acuminata. Diseases of the Colon &
Rectum.2003; 46(8):1103-1108.
22. Gilbert L., Alexander L., y col.: Answering Frequently Asked
Questions About HPV. Sexually Transmitted Diseases 2003;.
30(3):193-194.
23. Hagensee M. : Human Papillomavirus Vaccine. Infect Urol 1990;
12(1):11-19.
24. Murakami M., Gurski KJ., Steller M.A. : Human Papillomavirus
Vaccines for Cervical Cancer. J Immunother 1999; May;
22(3):212-8.
25. Goldstone S., Palefsky J., y col : Activity of HspE7, a Novel
Immunotherapy, in Patients with Anogenital Warts. Diseases of
the Colon & Rectum.2002; 45(4):502-507.
26. Jochmus I., Schafer K., Faath S., Muller M., Gissmann L.:
Chimeric Virus-Like Particles of the Human Papillomavirus Type
16 (HPV 16) as a Prophylactic and Therapeutic Vaccine. Arch
Med Res 1999:Jul-Aug;30(4):269-74.
27. Sanders G. : Cost-Effectiveness of a Potential Vaccine for Human
papillomavirus. Emerging Infectious Diseases.
28. Dupuy C., Buzoni-Gatel D., Touze A., Bout D., Coursaget P.:
Nasal Immunization of Mice With Human Papillomavirus Type
16 (HPV-16) Virus-Like Particles or With the HPV-16 L1 Gene
Elicits Specific Cytotoxic T Lymphocytes in Vaginal Draining
Lymph Nodes. J Virol 1999;Nov:73(11):9063-71.
Organizaciones
a-
bc-
Office of Communications and Public Liaison, National Institute
of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Institutes of
Health. http://www.niaid.nih.gov.
American Social Health Association. http://www.ashastd.org
Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov
EDUCACIÓN CONTINUA
Educación Continua
Autoevaluación*
Señale lo correcto
1. El ácido tricloroacético actúa en las
verrugas anogenitales por:
a) inmunomodulación
b) antimitótico
c) cáustico
d) antiviral
2. La podofilina:
a) se usa en solución alcohólica
b) puede emplearse en tintura de benjui
compuesta
c) actúa como citotóxico
d) está contraindicada en el embarazo
e) todas son correctas
3. El interferón para las verrugas genitales:
a)
b)
c)
d)
e)
se puede emplear tópicamente
se inyecta en la base de la verruga
puede ser usado sistémicamente
no debe combinarse con AZT
todas son correctas
4. La criocirugía:
a) es útil en localizaciones mucosas y
cutáneas de verrugas anogenitales
b) puede usarse en los niños
c) se obtiene altas respuesta y bajas
recidivas
d) todas son correctas
5. La remoción quirúrgica
a) es útil cuando las lesiones son escasas
b) aporta la pieza para la histopatología
c) su efectividad es muy alta
d) está indicada en lesiones del canal
anal
e) todas son correctas
6. El imiquimod
a) tiene actividad antiviral y antitumoral
b) se usa en crema al 5%
c) su efecto comienza a partir de la 8va.
semana
d) no se recomienda en la embarazada
Señale lo incorrecto
7. El cidofovir:
a) se lo ha ensayado en inmunocomprometidos con HPV recurrente y severo
b) se lo usa al 1% tópico
c) produce una dermatitis erosiva dolorosa
d) el éxito se obtiene después de 1 o 2
semanas de tratamiento
Señale falso/verdadero
8. Las verrugas anogenitales son producidas más frecuentemente por los HPV
1,3 y 4
F
V
9. La transmisión puede ser por contacto
sexual pero también por autoinoculación y por fomites
F
V
10.El 5 FU se lo menciona como alternativa para verrugas vaginales con un
aplicador
F
V
* Las respuestas serán publicadas en el próximo número
RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR
Lentigo solar
Prof. Dr. Miguel Allevato
Act. Terap. Dermatol., 2005; 28: 234
1.
2.
3.
4.
e
e
e
d
5.
6.
7.
8.
d
e
d
d