uso de fluorocarbonos liquidos para facilitar la aportacion de

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 9/12
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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2 136 315
A61K 9/00
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 95939052.7
kFecha de presentación : 02.11.1995
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 789 558
kFecha de publicación de la solicitud: 20.08.1997
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54 Tı́tulo: Uso de fluorocarbonos lı́quidos para facilitar la aportación de medicamentos a los pulmones.
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73 Titular/es: ALLIANCE PHARMACEUTICAL
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72 Inventor/es: Rosenberg, Gwen H.
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74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
30 Prioridad: 04.11.1994 US 334688
CORPORATION
3040 Science Park Road
San Diego California 92121, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.1999
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 136 315 T3
16.11.1999
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Uso de fluorocarbonos lı́quidos para facilitar
la aportación de medicamentos a los pulmones.
La presente invención se refiere a un método para la entrega de medicamentos y, especı́ficamente, se refiere al uso de fluorocarbonos lı́quidos
biocompatibles para facilitar la entrega de medicamentos en forma de micropartı́culas, especialmente para el tratamiento de enfermedades, estados o condiciones pulmonares y otras condiciones
o estados fisiológicos.
Antecedentes de la invención
Se halla disponible una gran variedad de sistemas de entrega para la administración preventiva o terapéutica de medicamentos. Unos métodos bien conocidos en este campo incluyen la
inyección (subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal), la entrega a través de un
catéter, la difusión a partir de un parche aplicado
a la piel o de un bolo implantado debajo de la
piel, la entrega intraocular por medio de gotas de
lı́quido, la ingestión de una pı́ldora, una cápsula o
una cápsula de gel, y la inhalación de un aerosol.
Los sistemas de entrega por aerosol confı́an de
manera general en una mezcla del agente terapéuticamente activo con uno o más propulsores e ingredientes inactivos para aumentar la dispersión
y la estabilidad del agente activo. La inhalación
del aerosol puede realizarse tanto a través de la
nariz como de la boca y frecuentemente es autoadministrada. Debido al pequeño volumen de cada
dosis, el propulsor se evapora de manera general
simultáneamente o poco después de la entrega del
ingrediente activo.
Los fluorocarbonos son compuestos de hidrocarburos substituidos por fluor que son biocompatibles. Los fluorocarbonos bromados y otros
fluorocarbonos son también conocidos como substancias seguras biocompatibles cuando se utilizan
adecuadamente en aplicaciones médicas. Además
de su uso como propulsores de aerosol, se han
utilizado en aplicaciones médicas como agentes
de formación de imágenes y como substitutos de
la sangre. La patente U.S. n◦ 3.975.512 concedida a Long utiliza fluorocarbonos, incluyendo
perfluorocarbonos bromados, como medio de mejora del contraste en la formación de imágenes
radiológicas.
Los gases en general, incluyendo el oxı́geno y
el dióxido de carbono, son muy solubles en algunos fluorocarbonos. Esta caracterı́stica ha permitido que los investigadores desarrollaran fluorocarbonos emulsionados como substitutos de la
sangre. Para una visión general del uso de los
fluorocarbonos como substitutos de la sangre véase “Reassessment of Criteria for the Selection of
Perfluorochemicals for Second-Generation Blood
Substitutes: Analysis of Structure/Property Relationship”, de Jean G. Riess, Artificial Organs 8:
34-56, 1984.
Los fluorocarbonos oxigenables actúan como
disolvente del oxı́geno. Disuelven el oxı́geno a las
tensiones superiores y lo liberan a medida que disminuye la presión parcial; el dióxido de carbono
es almacenado y liberado de una manera similar.
Cuando se utiliza un fluorocarbono intravascularmente, la oxigenación del fluorocarbono se pro2
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duce de manera natural a través de los pulmones.
Sin embargo, el fluorocarbono puede oxigenarse
antes del uso en aplicaciones tales como angioplastia coronaria transluminal percutánea, terapia de choque y conservación de órganos.
En varias ocasiones se ha demostrado la respiración de lı́quido utilizando fluorocarbonos oxigenados. Por ejemplo, un animal sumergido en
un lı́quido de fluorocarbono oxigenado puede intercambiar oxı́geno y dióxido de carbono normalmente cuando los pulmones se llenan con el fluorocarbono. Aunque aumenta el trabajo de respiración en experimentos de inmersión total, el
animal puede extraer el adecuado oxı́geno para la
supervivencia por respiración del lı́quido de fluorocarbono oxigenado.
La respiración total de lı́quido, como terapia,
presenta problemas importantes. La respiración
de lı́quido en un ambiente hospitalario requiere
un equipo dedicado de ventilación capaz de manipular lı́quidos. Además, la oxigenación del fluorocarbono que se respira debe realizarse por separado. Los costes de inversión asociados con
la respiración de lı́quido son considerables. Las
técnicas de ventilación parcial de lı́quido, como
las reveladas en la solicitud de patente U.S. relacionada n◦ de serie 07/695.547 son una aplicación
clı́nica segura y cómoda de respiración de lı́quido
utilizando fluorocarbonos oxigenados.
Existe una gran variedad de condiciones, estados o enfermedades pulmonares en las personas
que pueden tratarse con medicamentos. Algunas
condiciones resultan de defectos congénitos, ya
sea como resultado de un nacimiento prematuro
y de un desarrollo inadecuado de los pulmones,
ya sea por anormalidades genéticas. Una de estas
condiciones es el sı́ndrome de enfermedad respiratoria (RDS, de las siglas en inglés) que se produce en los niños prematuros. Otras condiciones
de enfermedad resultan de los traumas en los pulmones inducidos por exposición a materia en partı́culas, agentes infecciosos o daños. El sı́ndrome
de enfermedad respiratoria de los adultos (ARDS,
de las siglas en inglés) resulta de traumas pulmonares en los adultos. Los agentes infecciosos
(bacterianos, vı́ricos y fúngicos) pueden dañar los
pulmones por infecciones locales y es bien conocido el tratamiento de tales enfermedades. Los
pacientes inmunocomprometidos, tales como las
personas que sufren del sı́ndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o las personas que sufren tratamiento con fármacos para suprimir el rechazo inmunológico de órganos trasplantados tienen también mayor susceptibilidad a las infecciones de pulmón. El cáncer de pulmón afecta también a millares de personas en todo el mundo y
frecuentemente origina su muerte. Estas enfermedades reflejan solo algunas de una gran variedad
de condiciones o estados médicos asociados con la
enfermedad pulmonar.
Condiciones de surfactante del pulmón
El surfactante del pulmón actúa para reducir
la tensión superficial dentro de los alvéolos permitiendo ası́ que los alvéolos se mantengan abiertos
bajo menor presión (The Pathologic Basis of Disease, Robbins y Cotran eds., W.B. Saunders Co.,
New York, NY 1979). El surfactante del pulmón
cubre las superficies de los pulmones, fomenta
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la dilatación alveolar y permite la transferencia
de oxı́geno y de dióxido de carbono. La suplementación con surfactante es beneficiosa en varias terapias médicas incluyendo, por ejemplo, la
de individuos con deficiencias congénicas de surfactante del pulmón. Algunos procesos médicos
requieren que se añadan fluidos a los pulmones,
por ejemplo como lavaje para eliminar materia
endógena o exógena en pacientes con asma, fibrosis quı́stica o bronquiectasia. El lavaje con lı́quidos no surfactantes, tales como una disolución salina fisiológica, puede eliminar el surfactante natural del pulmón, aumentando ası́ el trauma en
el pulmón. La suplementación de surfactante del
pulmón puede aliviar este trauma.
Actualmente, se utilizan suplementos de surfactantes terapéuticos en niños, cuando la cantidad de surfactante del pulmón presente es insuficiente para permitir la adecuada función respiratoria. La suplementación de surfactante se
utiliza lo más comúnmente en sı́ndrome de enfermedad respiratoria (RDS), una forma especı́fica
de la cual se conoce como enfermedad de la membrana hialina, cuando las deficiencias de surfactante comprometen la función pulmonar. La
membrana hialina contiene fluido edematoso rico
en proteı́nas y rico en fibrina mezclado con residuos celulares que impiden el intercambio gaseoso en los pulmones. Aunque la RDS es principalmente una enfermedad de niños neonatos,
el sı́ndrome de la enfermedad respiratoria de los
adultos (ARDS), una forma de la enfermedad en
los adultos, tiene muchas caracterı́sticas similares
y se presta a terapias similares.
La RDS afecta hasta 40.000 niños por año
en los Estados Unidos, siendo responsable anualmente de hasta 5.000 muertes de niños. La etiologı́a principal de la RDS se atribuye a insuficientes cantidades de surfactante pulmonar. Los
niños prematuros nacidos antes de la semana 36
de gestación tienen el máximo riesgo debido al
insuficiente desarrollo del pulmón. Los neonatos
nacidos a menos de 28 semanas de la gestación
tienen una probabilidad de 60-80 % de desarrollar
RDS que puede ser una condición de amenaza de
la vida.
En el nacimiento, se requieren altas presiones
inspiratorias para dilatar los pulmones. Cuando
se hallan presentes cantidades normales de surfactante del pulmón, los pulmones retienen hasta
el 40 % del volumen de aire residual después de
la primera respiración. Con las respiraciones siguientes, menores presiones inspiratorias airean
adecuadamente los pulmones debido a que los pulmones permanecen ahora parcialmente hinchados. Con bajos niveles de surfactante, tanto en
niños como en adultos, los pulmones están prácticamente desprovistos de aire después de cada
respiración. Los pulmones se aplastan con cada
respiración y el individuo debe continuar esforzándose en cada respiración siguiente como si lo
hiciera por primera vez. Ası́, se requiere una terapia exógena para facilitar la respiración y minimizar el daño al pulmón.
Un niño prematuro no tiene el suficiente surfactante necesario para respirar independientemente al nacer. Debido a que los pulmones maduran rápidamente después del nacimiento, fre-
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cuentemente sólo se requiere terapia durante tres
o cuatro dı́as. Después de este perı́odo crı́tico
el pulmón ha madurado suficientemente para dar
al neonato una excelente probabilidad de recuperación.
El sı́ndrome de enfermedad respiratoria de los
adultos (ARDS) puede producirse como complicación de un trauma de pulmón inducido por choque, infección, quemadura o daño directo al pulmón, reacciones de inmunohipersensibilidad, hemorragia o por inhalación de irritantes que dañan
el epitelio y el endotelio del pulmón. Histológicamente, el ARDS se presenta como un daño difuso de la pared alveolar acompañado por daño de
capilaridad. Además, la posterior formación de
membrana hialina crea una barrera al intercambio gaseoso que origina nueva pérdida del epitelio
del pulmón conduciendo a una menor producción
de surfactante y a focos de alvéolos colapsados
o aplastados (atelectasia). Esto inicia un ciclo
vicioso de hipoxia y daño al pulmón. Los tumores, los tapones mucosos o los aneurismos pueden
también inducir atelectasia.
En los casos avanzados de enfermedad respiratoria, tanto en neonatos como en adultos, los pulmones son macizos y están exentos de aire. Los
alvéolos son pequeños y arrugados, mientras que
los conductos alveolares proximales y los bronquios están sobredistendidos. Unas membranas
hialinas forran los conductos alveolares y algunos
alvéolos proximales dispersos.
La amenaza crı́tica a la vida en enfermedades
respiratorias es el inadecuado intercambio pulmonar de oxı́geno y de dióxido de carbono que origina acidosis metabólica. En los niños, la acidosis
junto con el mayor esfuerzo requerido para llevar
aire a los pulmones, es una combinación letal en
aproximadamente el 20-30 % de los bebés afectados.
Enfermedades quı́sticas
Las enfermedades quı́stias son enfermedades
crı́ticas del pulmón que producen espacios anormalmente grandes de aire en el parenquima del
pulmón. En general son enfermedades quı́sticas
broncógenas congénitas o quistes alveolares.
Los quistes broncógenos son raras malformaciones congénicas frecuentemente asociadas con
la enfermedad quı́stica del hı́gado, el riñón y el
páncreas. Las cavidades quı́sticas están llenas o
bien de secreciones mucinosas o de aire como consecuencia del hinchado bajo el continuo empuje de
la presión respiratoria. La infección de los quistes, especialmente los que contienen secreciones,
puede conducir a la metaplasia progresiva del epitelio que recubre el quiste, lo que puede originar
necrosis y un absceso de pulmón.
Los quistes alveolares son más comunes y pueden resultar de un desarrollo congénito anormal o
de una enfermedad inflamatoria con fibrosis, envejecido y deterioro de la pared alveolar. Las
paredes de los quistes alveolares son delgadas y
frágiles mientras que el tejido pulmonar circundante está comprimido y es atelectático. De hecho, los quistes alveolares que pierden elasticidad
estallan como un balón con cada inspiración.
Las cavidades de los quistes están frecuentemente llenas de secreciones mucinosas que sirven
de puntos de inicio para el desarrollo de infeccio3
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nes que pueden fomentar la formación de abscesos
originando el aplastado o colapso del pulmón o los
enfisemas pulmonares intersticiales. Debido a que
se acumulan excesivas secreciones en los pulmones, pueden requerir tratamientos de lavaje para
limpiarlos del exceso de secreciones mucinosas a
fin de facilitar la respiración menos fatigosa e impedir infecciones. Las enfermedades quı́sticas son
de naturaleza progresiva conduciendo al deterioro
de las fibras elásticas y de reticulina, lo que predispone el tejido a la rotura. Ası́, es importante
tratar la enfermedad quı́stica tanto por alivio del
esfuerzo de inhalación sobre el tejido quı́stico como por tratamiento de las frecuentes infecciones
asociadas con los quistes.
Cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón implica una parte significativa (5-8 %) de muertes en los Estados Unidos
y en todo el mundo industrializado. Los cánceres que se originan en los pulmones son de manera general de uno de cuatro tipos: carcinoma de
células escamosas (aproximadamente 30-40 % de
todos los tumores de pulmón), adenocarcinoma
(aproximadamente 30-40 %), carcinoma anaplástico de células grandes (menos de 10 %) y carcinoma anaplástico de células pequeñas (aproximadamente el 20 %). De éstos, los adenocarcinomas y los cánceres de células pequeñas son los
más peligrosos debido a que tienden a metastizar
a otros puntos del cuerpo.
La mayor parte de los cánceres de pulmón se
producen en las paredes bronquiales o sobre las
mismas, cerca del punto de ramificación hacia la
tráquea aunque los adenocarcinomas se producen
frecuentemente entre los tercios medio y exterior
del pulmón. Debido a que todas estas zonas están
expuestas a los carcinógenos del aire, son susceptibles de desarrollo neoplástico. La exposición al
aire también los hace tratables por administración de agentes quimioterapéuticos directamente
en los pulmones por inhalación. Sin embargo, la
terapia de inhalación tiene una aplicación limitada debido a que expone tanto al tumor como
al tejido sano a reactivos quimioterapéuticos altamente tóxicos. Además, puesto que los tumores
crecen dentro del pulmón, unas partes del tejido
del pulmón pueden quedar relativamente blindadas por el tumor y por lo tanto inaccesibles a la
terapia de inhalación.
Debido a la gran variedad de enfermedades
y desórdenes pulmonares que se producen en las
personas, existe necesidad de formas eficaces para
entregar medicamentos a los pulmones. Debido a
que los pulmones sirven de punto principal de intercambio de compuestos con la sangre, la entrega
o suministro pulmonar también puede utilizarse
para entregar fármacos a la corriente o circulación
sanguı́nea. La presente invención tiene la ventaja,
sobre los métodos actuales de entrega de fármacos, de que es un sistema de entrega de medicamentos relativamente rápido, particularmente
para la entrega a un tejido pulmonar seleccionado.
Ası́, la presente invención tendrá una amplia aplicación terapéutica.
Sumario de la invención
Según un aspecto de la invención, se proporciona un juego o “kit” como se reivindica en las
reivindicaciones 1-24, útil para la entrega pulmo4
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nar de fármacos. La entrega pulmonar de fármacos incluye la introducción, en los pasos pulmonares de aire de un huésped o anfitrión mamı́fero,
de un volumen de lı́quido de perfluorocarbono
substancialmente equivalente a la capacidad residual funcional pulmonar del anfitrión o inferior
a la misma. El método incluye además introducir
un medicamento en polvo o un medicamento en
otras micropartı́culas dispersado en un gas en los
pasos pulmonares de aire del anfitrión, de modo
tal que dicho lı́quido de perfluorocarbono y dicho medicamento en micropartı́culas se hallen simultáneamente presentes en los pasos pulmonares
de aire del mamı́fero.
Preferentemente, en dicho uso, se introduce un
segundo volumen de un lı́quido de fluorocarbono
después de la introducción de dicha suspensión
gaseosa.
Según una realización preferida de la presente
invención, el lavaje con un lı́quido de fluorocarbono se realiza antes de la introducción de dicha
suspensión gaseosa.
Según otra realización preferida de la presente
invención, dicho uso comprende las etapas de eliminar el lı́quido de fluorocarbono de los pasos pulmonares de aire.
Ventajosamente, el lı́quido de perfluorocarbono comprende 1-bromo-heptadecafluo-octano (C8
F17 Br) perfluodecalina o fluorocarbono cı́clico.
La presente invención también se refiere al
uso de un medicamento en micropartı́culas y de
un lı́quido de perfluorocarbono en la fabricación
de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una condición o estado pulmonar en
un mamı́fero, en el cual uso dicho medicamento en
micropartı́culas está dispersado en un gas respirable para formar una suspensión gaseosa, siendo
introducida dicha suspensión gaseosa en los pasos
pulmonares de aire de dicho mamı́fero después
de la introducción pulmonar de un volumen de
dicho lı́quido de fluorocarbono substancialmente
equivalente a la capacidad residual funcional pulmonar del mamı́fero o inferior a la misma, de
modo tal que dicho lı́quido de fluorocarbono y
dicho medicamento en micropartı́culas se hallen
simultáneamente presentes en los pasos pulmonares de aire del mamı́fero.
Preferentemente, según dicho uso, se introduce un segundo volumen de un lı́quido de fluorocarbono después de la introducción de dicha suspensión gaseosa. Dicho uso comprende además la
etapa de eliminar el lı́quido de fluorocarbono de
los pasos pulmonares de aire.
Preferentemente, el lı́quido de perfluorocarbono se elimina de los pasos pulmonares de aire por
evaporación. En otra realización preferida, el lı́quido de perfluorocarbono se elimina de los pasos
pulmonares de aire por medios mecánicos tales
como aspiración o manipulación fı́sica.
En una realización preferida, el volumen de
lı́quido de perfluorocarbono introducido es equivalente a 0,01 % a 100 % de la capacidad residual
funcional pulmonar del huésped o anfitrión. En
otra realización, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos de unos 1 %, 2 % o 5 %
de la capacidad residual funcional pulmonar del
anfitrión. Alternativamente, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el 10 % de
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la capacidad residual funcional pulmonar del anfitrión. En otra realización preferida, el volumen
de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el
20 % de la capacidad residual funcional pulmonar
del anfitrión. En una realización, el volumen de
lı́quido de perfluorocarbono no es superior a unos
60 % o 75 % de la capacidad residual funcional
pulmonar del anfitrión. En otra realización preferida, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono
no es superior a unos 40 % o 50 % de la capacidad
residual funcional pulmonar del anfitrión. En aún
otra realización, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono no es superior a unos 15 %, 20 %, 25 %
o 30 % de la capacidad residual funcional pulmonar del anfitrión.
En una realización, el medicamento es un antibiótico. En otra realización, el medicamento es
un antivı́rico. Preferentemente, el medicamento
es un antibacteriano. En una realización preferida, el medicamento es un agente anticáncer. En
una realización, el medicamento es un suplemento
de surfactante. En otra realización, el medicamento es por lo menos una enzima. Preferentemente, la enzima es una proteinasa. En otra realización, la enzima es una desoxirribonucleasa. El
medicamento, en otra realización, mejora la actividad del sistema inmunológico del anfitrión. En
una realización preferida, el medicamento es un
inmunosupresor. En otra realización preferida, el
medicamento es un descongestionante.
Descripción detallada de la invención
El método de la presente invención provee a
la entrega de un medicamento a los pasos pulmonares de aire de un huésped o anfitrión mamı́fero
por medio de un procedimiento de varias etapas
que implica la introducción de un lı́quido de perfluorocarbono en los pulmones y la introducción
de un medicamento en forma de micropartı́culas.
En una realización, la primera etapa es la introducción de un lı́quido de perfluorocarbono en los
pulmones, seguida por una segunda etapa de introducción de un medicamento en micropartı́culas. En otra realización, la primera etapa es la
introducción de un medicamento en micropartı́culas que se distribuye adicionalmente en los pulmones por medio de una segunda etapa de introducción de un lı́quido de perfluorocarbono en los
pulmones. Otra realización del método implica,
primero, introducir un lı́quido de perfluorocarbono en los pulmones, luego introducir un medicamento en micropartı́culas en los pulmones del anfitrión y luego introducir un segundo volumen de
lı́quido de perfluorocarbono en los pulmones. En
todas estas realizaciones, el lı́quido de perfluorocarbono puede sacarse de los pulmones por evaporación o por medios mecánicos tales como los
tı́picamente utilizados en los procesos normales de
lavaje, incluyendo la aspiración o la manipulación
fı́sica del paciente tal como el bajar la cabeza del
paciente para permitir que el lı́quido se drene hacia el exterior bajo la influencia de la gravedad.
Por “pasos pulmonares de aire” se designan
las partes de los pulmones ocupadas normalmente
por aire, incluyendo los canales pulmonares, los
espacios del interior de la tráquea, los bronquios
izquierdos y derechos, los bronquiolos y los alvéolos.
Por “anfitrión o huésped mamı́fero” se desig-
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nan las personas y otros mamı́feros, con finalidades veterinarias o de investigación, incluyendo
corderos, cerdos, conejos, gatos y perros.
Por “medicamento en micropartı́culas” se designa un medicamento en forma de polvo, en suspensión microcristalina, en un clatrado con otros
compuestos, en un aerosol, en una fase gaseosa,
en una suspensión nebulizada o en cualquier otra
forma de pequeñas partı́culas que pueden estar
suspendidas en un gas que es bien conocido en
la técnica, con la condición de que, en una realización preferida, no incluye un fármaco dispersado en un perfluorocarbono aerosolizado que es
lı́quido a la temperatura corporal.
Por “introducción de un medicamento en micropartı́culas” se designa o bien la inhalación activa por parte del anfitrión de un medicamento en
suspensión gaseosa o bien la introducción pasiva
en los pulmones del anfitrión por forzamiento del
medicamento en micropartı́culas dispersado en un
gas en el interior de los pasos pulmonares de aire.
Por “lı́quido de perfluorocarbono” se designa
cualquier compuesto de carbono fluorado con adecuadas propiedades fı́sicas de biocompatibilidad.
Estas propiedades son de manera general poseı́das
por los perfluorocarbonos que tienen baja viscosidad, baja tensión superficial, baja presión de
vapor y alta solubilidad respecto al oxı́geno y al
dióxido de carbono, que les hace capaces de fomentar fácilmente el intercambio de gases mientras están en los pulmones. El lı́quido de perfluorocarbono puede estar constituido por átomos
de carbono y de fluor o puede ser un producto
fluoquı́mico que tenga átomos distintos de exactamente el carbono y el fluor, por ejemplo bromo
u otros substituyentes distintos del fluor.
Sin embargo, se prefiere que el perfluorocarbono tenga por lo menos 3 o 4 átomos de carbono
y/o que su presión de vapor a 37◦ C sea inferior a
760 torr.
Los productos perfluoquı́micos representativos incluyen bis(F-alquil) etanos tales como C4 F9
CH=CH4 CF9 (designado a veces “F-44E”), i-C3
F9 CH=CHC6 F3 (“F-i36E”) y C6 F13 CH=CHC6
F3 (“F-66E”); fluorocarbonos cı́clicos, tales como
C10 F18 (“F-decalina”, “perfluodecalina” o “FD
C”), F-adamantano (“FA”), F-metiladamantano
(“FMA”), F-1,3-dimetiladamantano (“FDMA”),
F-di o F-trimetilbiciclo[3,3,1]nonano (“nonano”);
aminas perfluoradas, tales como F-tripropilamina
(“FTPA”) y F-tri-butilamina (“FTBA”), F-4-metiloctahidroquinolizina (“FMOQ”) F-n-metil-decahidroisoquinolina (“FMIQ”), F-n-metildecahidroquinolina (“FHQ”), F-n-ciclohexilpurrolidina
(“FCHP”) y F-2-butiltetrahidrofurano (“FC-75”
o “RM101”). Los perfluorocarbonos bromados incluyen 1-bromo-heptadecafluo-octano (C8 F17 Br,
designado a veces como perfluooctilbromuro o
“PFOB”), 1-bromopentadecafluoheptano (C7 F15
Br) y 1-bromotridecafluohexano (C6 F13 Br, conocido a veces como perfluohexilbromuro o “PFH
B”). Otros fluorocarbonos bromados se revelan
en la patente US n◦ 3.975.512 concedida a Long.
También se contemplan los perfluorocarbonos
que tienen substituyentes distintos del fluor, tales como cloruro de perfluooctilo, hidruro de perfluooctilo y compuestos similares que contienen
diferentes números de átomos de carbono.
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Los perfluorocarbonos adicionales contemplados de conformidad con esta invención incluyen
éteres o poliéteres perfluoalquilizados, tales como
(CF3 )2 CFO(CF2 CF2 )2 OCF(CF3 )2 , (CF3 )2 CFO
(CF2 CF2 )3 OCF(CF3 ), (CF3 )CFO(CF2 CF2 )F, (C
F3 )2 CFO(CF2 CF2 )2 F, (C6 F3 )2 O. Además, compuestos hidrocarbúricos de fluorocarbono, tales
como por ejemplo compuestos que tienen la fórmula general Cn F2n+1 , Cn0 F2n0+1 , Cn F2n+1 OCn0
F2n0+1 , o Cn F2n+1 CF=CHCn0 F2n0+1 , en donde n
y n’ son iguales o diferentes y son de unos 1 a unos
10 (en tanto el compuesto sea lı́quido a temperatura ambiente). Tales compuestos, por ejemplo,
incluyen C8 F17 C2 H5 y C6 F13 CH=CHC6 H3 . Se
observará que los ésteres, tioéteres y otros compuestos hidrocarbúricos de fluorocarbono mezclados modificados de varias maneras quedan comprendidos también dentro de la definición amplia
de lı́quidos de “fluorocarbono” adecuados para el
uso en la presente invención. Se contemplan también las mezclas de fluorocarbonos y se considera
que caen dentro del significado de “lı́quidos de
fluorocarbono” tal como se utiliza aquı́. Otros
“fluorocarbonos” contemplados son los que tienen
propiedades que se prestarı́an a intercambio pulmonar de gases incluyendo FC-75, FC-77, RM101, Hostinert 130, APF-145, APF-140, APF125, perfluodecalina, perfluooctilbromuro, perfluobutil-tetrahidrofurano, perfluopropil- tetrahidropirano, dimetil-adamantano, trimetil-biciclononano y sus mezclas. Los perfluorocarbonos
preferidos están caracterizados por tener: (a) una
franja media de peso molecular de unos 350 a 570;
(b) una viscosidad inferior a unos 5 centipoises a
25◦C; (c) un punto de ebullición superior a unos
55◦C; (d) una presión de vapor de la franja de
unos 5 a unos 75 torr y, más preferentemente, de
unos 5 a unos 50 torr, a 25◦ C; (e) una densidad
de la franja de unos 1,6 a unos 2 g/cm3 ; y (f) tensiones superficiales (con aire) de unas 12 a unas
20 dinas/cm.
El lı́quido de perfluorocarbono se introduce tı́picamente en los pasos pulmonares de aire después de un perı́odo de por lo menos diez a quince
minutos de respirar oxı́geno puro. El perfluorocarbono puede introducirse convencionalmente
por simple inyección del lı́quido en un tubo endotraqueal y a través del mismo entre respiraciones.
Alternativamente, puede entregarse como lı́quido
bajo presión, como se hace durante la respiración
de lı́quido. Además, un aerosol de prefluorocarbono lı́quido puede inhalarse o bien a través de
la nariz o bien de la boca. En la solicitud de patente U.S. relacionada n◦ de serie 07/695.547 se
describen técnicas de ventilación parcial de lı́quido utilizando fluorocarbonos oxigenados.
El volumen de lı́quido de perfluorocarbono introducido en los pasos pulmonares de aire debe
ser substancialmente equivalente a 0,01 % a 100 %
de la capacidad residual funcional pulmonar normal (FRC, de las siglas en inglés) del huésped o
anfitrión. Por “capacidad residual funcional pulmonar” se designa el volumen del espacio de los
pasos pulmonares de aire al final de la espiración.
Para diferentes aplicaciones, se prefieren diferentes cantidades de perfluorocarbono. En una realización, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono
es por lo menos el 1 %, 2 %, 3 % o 5 % de la FRC
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pulmonar del anfitrión. Preferentemente, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo
menos el 10 % de la FRC pulmonar del anfitrión.
En otra realización, el volumen de lı́quido perfluorocarbono es de por lo menos el 20 % de la
FRC pulmonar del anfitrión. En otras realizaciones preferidas, el volumen de lı́quido de perfluorocarbono no es superior al 30 %, 50 % o 75 % de la
FRC pulmonar del anfitrión. Alternativamente,
el volumen de lı́quido de perfluorocarbono no es
superior al 20 % de la FRC pulmonar del anfitrión. La FRC pulmonar normal del anfitrión se
calcula por métodos bien conocidos en la técnica.
Los entendidos en la técnica observarán que los
volúmenes preferidos de llenado de los pulmones
con perfluorocarbonos pueden hallarse dentro de
ciertas franjas en vez de ser porcentajes determinados. Ası́, realizaciones preferidas de la invención incluyen la administración de perfluorocarbono de 0,01-1 %, 0,01-10 %, 1-10 %, 1-20 %,
5-50 %, 10-70 %, 50-75 %, 50-100 % y 75-100 % de
la FRC pulmonar del anfitrión, calculada utilizando métodos normales conocidos en la técnica.
El llenado parcial del pulmón con perfluorocarbono: (a) mantiene la FRC e impide el cierre alveolar inducido por la tensión superficial
durante la espiración; (b) reduce la tensión superficial en gran parte de la superficie alveolar
en que el perfluorocarbono queda contra el forro
alveolar, y (c) proporciona un medio de baja tensión superficial para el intercambio del fármaco
en polvo u otras micropartı́culas entregado por
inhalación o por forzamiento de una suspensión
gaseosa hacia el interior de los pulmones. En una
realización, la suspensión gaseosa se introduce
por medio de un aparato respirador convencional
de ventilación con gas. Por no exceder la FRC
del paciente, se evita el barotrauma asociado con
la respiración de lı́quido y se impide el esfuerzo
mecánico añadido causado por la inhalación o introducción forzada del fármaco en polvo. La entrega del perfluorocarbono a un solo lóbulo (unilateral) o a una parte local (lobar, segmentaria) se
contempla también. Junto con el tratamiento con
perfluorocarbono y medicamento, puede también
emplearse una respiración de presión positiva continua utilizando un ventilador convencional. Esto
es particularmente deseable cuando el perfluorocarbono se mantiene en los pulmones para facilitar la entrega de fármaco durante perı́odos relativamente largos (hasta de unas 3 horas). Esto
puede lograrse utilizando un volumen de perfluorocarbono de unos 100 % de la FRC del paciente
y/o utilizando un perfluorocarbono de una presión de vapor relativamente baja, debido a que
ambas cosas impiden la rápida evaporación del
perfluorocarbono.
Algunos fluorocarbonos que tienen una presión de vapor relativamente alta pueden ser útiles
para la terapia con fármacos en la cual una sola
dosis de fármaco es rápidamente administrada,
tal como para los fármacos que son rápidamente
absorbidos a través del tejido del pulmón. Sin embargo, las altas presiones de vapor los hacen menos adecuados para el uso en entrega facilitada de
fármacos, en la cual el fármaco debe permanecer
en los pulmones durante un perı́odo de tiempo
más largo (horas). Los lı́quidos de fluorocarbo-
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no contemplados para tal entrega de fármaco a
largo plazo incluyen PFOB, F-nonmamo, FDMA,
F-adamatano, F66E, Fi36E, PFoCl y PFoH. Las
presiones de vapor inferiores son además importantes desde el punto de vista económico debido
a que unos considerables porcentajes de fluorocarbono, que tiene una alta presión de vapor, se
perderı́an debido a la evaporación durante las terapias a largo plazo.
Después de la entrega de medicamento facilitada por el perfluorocarbono, el lı́quido de perfluorocarbono puede eliminarse de los pasos pulmonares de aire. La técnica preferida para esta
particular finalidad es simplemente permitir que
el perfluorocarbono se evapore de los pasos pulmonares de aire. Puede utilizarse una ventilación
por gas de presión positiva utilizando un ventilador convencional para facilitar la evaporación
durante o después del tratamiento, lo que origina una evaporación substancialmente completa
desde los pulmones en un perı́odo de tiempo (determinado por la presión de vapor del perfluorocarbono) del orden de horas en los casos en los que
el perfluorocarbono llena una fracción importante
de la FRC del paciente.
El fluorocarbono preferido debe tener caracterı́sticas funcionales que permitan su temporalidad de uso para la entrega facilitada de medicamento debido a que permite además el hinchado
de las partes aplastadas del pulmón, el intercambio gaseoso (oxı́geno y dióxido de carbono) y/o
sirve como surfactante del pulmón. Los fluorocarbonos son biocompatibles y la mayorı́a pueden ser
sometidos a técnicas de esterilización. Por ejemplo, pueden ser esterilizados con calor bajo presión (utilizando un autoclave) o ser esterilizados
por radiación. Además, se contempla también la
esterilización por ultrafiltración.
Pueden utilizarse muchos medicamentos distintos como terapéuticos con el uso del método
de la presente invención. Todos deben ser en una
forma tal que sea una suspensión en micropartı́culas para la inhalación o para la introducción
forzada en los pulmones. Preferentemente, se introduce medicamento en polvo. El polvo puede
ser obtenido por métodos normales de secado y
de trituración o por secado por congelación y dispersión del medicamento en un gas. La inhalación
o la introducción forzada (presión positiva), ya
sea nasal, ya sea oral, de los medicamentos pueden lograrse por cualquier método de varios métodos conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen la suspensión mecánica por agitación del
medicamento en una cámara cerrada, seguida por
inhalación, o la introducción forzada de la suspensión a partir de una abertura de la cámara.
Las micropartı́culas pueden inhalarse a partir de
sistemas normales de entrega de aerosoles que son
bien conocidos en la técnica. El anfitrión puede
recibir una suspensión en partı́culas que esté dispuesta en una corriente de aire, tal como por
inyección del fármaco en polvo en un tubo de ventilación de presión positiva o en un tubo endotraqueal en el momento de la inspiración o cuando el
aire es forzado hacia el interior de los pulmones.
Pueden inyectarse mecánicamente dosis medidas
en tales dispositivos. El medicamento en polvo
puede dispersarse en el aire utilizando el efecto
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Venturi, en el cual el aire es movido en ángulo
recto a través de un tubo Venturi causando que
el fármaco en polvo sea aspirado a través del tubo
y dispersado en el aire que es inhalado o introducido mecánicamente en los pulmones. La entrega
pulsante de medicamento en un volumen de gas
y la inhalación del bolo aerosolizado es también
conocida en la técnica como se describe en la solicitud publicada PCT WO 9407514 y las técnicas
de entrega descritas en dicha solicitud pueden utilizarse en la presente invención.
Los perfluorocarbonos pueden servir como
surfactante temporal del pulmón debido a que son
biológicamente compatibles, disminuyen la tensión superficial suficientemente dentro de los alvéolos, cubren fácilmente la superficie del pulmón
y fomentan el intercambio de oxı́geno y de dióxido
de carbono. Cuando se utilizan conjuntamente
con la introducción de un medicamento en polvo
u otra forma de micropartı́culas, el perfluorocarbono puede facilitar la entrega del medicamento a
los pulmones en donde es absorbido por el tejido
del pulmón o en donde actúa sobre las substancias que cubren el tejido del pulmón tales como
la membrana hialina o las infecciones fúngicas.
La entrega de fármacos mejorada con perfluorocarbono puede también utilizarse para entregar
fármacos sistémicamente por administración del
fármaco a los pulmones en donde tiene lugar la
translocación a través de las membranas pulmonares, permitiendo que el fármaco entre rápidamente en el sistema sanguı́neo.
Los suplementos de surfactante terapéuticos
entregados por medio de perfluorocarbono, un
lı́quido oxigenable biocompatible, beneficiarı́a a
los individuos a los cuales, por cualquiera de varias razones, les faltan los niveles normales de
surfactante del pulmón. Utilizando la presente
invención, puede entregarse directamente surfactante suplementario en polvo a la zona afectada
de los pulmones al tiempo que permitir que prosiga el normal intercambio de oxı́geno/dióxido de
carbono.
Debido a que el perfluorocarbono tiene por lo
menos alguna de las propiedades funcionales de
un surfactante de pulmón puede utilizarse en lavaje. Cuando se combina con la introducción de
cualquiera de varias substancias medicinales en
polvo u otras micropartı́culas, el lavaje puede ser
adicionalmente ventajoso.
El método descrito aquı́ es particularmente
adecuado para el tratamiento de enfermedades
quı́sticas debido a que el lı́quido de perfluorocarbono llena los quistes y los mantiene abiertos en
una posición relativamente estática aliviando ası́
el esfuerzo mecánico sobre el tejido quı́stico. La
introducción de antibióticos en polvo en los pulmones, ya sea por inhalación ya sea por introducción forzada del fármaco, se utiliza entonces
para tratar directamente cualquier infección de
los quistes.
El método no sólo alivia el esfuerzo durante la
inhalación sino que también concentra el fármaco
directamente en el punto de la infección. Debido a
que los perfluorocarbonos son relativamente densos comparados con los fluidos corporales, el perfluorocarbono tenderá a hundirse y a llenar la cavidad del quiste, manteniéndolo ası́ abierto para
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la entrega del antibiótico con la inhalación. La
administración directa del fármaco a los quistes
también evita la necesidad de la administración
sistémica de antibióticos que conduce a la pérdida
de flora intestinal. Esto es especialmente importante en individuos con enfermedad quı́stica
crónica que corren constantemente el peligro de
desarrollar infecciones de pulmón debido a la presencia de secreciones mucinosas en los quistes y
están ası́ expuestos a un tratamiento repetido con
antibióticos.
Puede utilizarse perfluorocarbono en un volumen suficiente para combinar la entrega facilitada
de fármaco con el lavaje del pulmón para el tratamiento de la enfermedad quı́stica. Si se acumulan secreciones mucinosas dentro de los quistes, puede administrarse perfluorocarbono en un
volumen que se aproxime al 100 % de la capacidad residual funcional pulmonar. El antibiótico
en polvo se administra entonces por inhalación o
por introducción forzada de una suspensión gaseosa de micropartı́culas. Después de un tiempo
suficiente para permitir la absorción del fármaco
por el tejido del pulmón, puede eliminarse cualquier perfluorocarbono restante utilizando lavaje
u otras técnicas bien conocidas en el campo del
tratamiento pulmonar. Debido a que el perfluorocarbono es relativamente denso en comparación
con las secreciones mucinosas, el perfluorocarbono tenderá a desplazar las secreciones de los quistes, y la posterior eliminación del perfluorocarbono facilitará la eliminación simultánea de las
secreciones mucinosas acumuladas.
La introducción de agentes anticáncer directamente en los pulmones por inhalación o introducción de presión positiva de una suspensión
gaseosa de micropartı́culas puede utilizarse para
tratar tumores del pulmón. Este tipo de terapia deja expuesto tanto el tejido sano como el tumoroso al fármaco anticáncer, la mayorı́a de los
cuales son citotóxicos. El tejido sano del pulmón
puede ser blindado respecto al agente anticáncer
tóxico tratando primero al paciente con suplementos de surfactante utilizando el método mejorado de entrega con perfluorocarbono. Entonces,
puede administrarse selectivamente el agente anticáncer a la zona del tumor utilizando el método
mejorado de entrega con perfluorocarbono. Debido a que los perfluorocarbonos son más densos
que el agua y el tejido corporal tienden a hundirse o a estancarse en ciertas partes de los pulmones según la orientación del paciente. Orientando
el paciente hacia una posición que favorezca la
acumulación del perfluorocarbono administrado
cerca del tejido canceroso del pulmón, los fármacos anticáncer en polvo introducidos se localizan
selectivamente en la zona afectada por el tumor.
El método de combinar el tratamiento con
perfluorocarbono lı́quido y la inhalación o introducción forzada de una suspensión gaseosa
de compuestos terapéuticos tiene varias ventajas
respecto a otras formas de entrega de fármaco.
La entrega mejorada con perfluorocarbono puede
utilizarse para medicamentos que de otra forma
serı́an ineficaces o se destruirı́an por entrega sistémica. Por ejemplo, las proteı́nas usualmente
no pueden administrarse oralmente debido a que
son destruidas en el tracto alimentario. Algu8
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nas proteı́nas pueden inducir graves reacciones
alérgicas y causar shock en el anfitrión mamı́fero
si se administran sistémicamente, por ejemplo intramuscular o intravenosamente.
Además, utilizando perfluorocarbono conjuntamente con un medicamento, el medicamento
puede ser dirigido a partes particulares del pulmón debido a la densidad relativa del perfluorocarbono en comparación con el tejido corporal. Orientando el paciente de manera apropiada,
el perfluorocarbono puede acumularse selectivamente en ciertos alvéolos manteniéndolos abiertos
y haciéndolos ası́ relativamente más accesibles a
la suspensión de medicamento introducida.
En cada caso, la cantidad de fármaco utilizada debe ser una cantidad eficaz para el tratamiento local o sistémico de la condición o estado que se desea tratar. Pueden determinarse
fácilmente las cantidades eficaces de los productos
farmacéuticos ya sea empı́ricamente ya sea consultando publicaciones normales de referencia.
Además de para la entrega mejorada de fármacos, pueden utilizarse lı́quidos de perfluorocarbono para eliminar el material endógeno o extraño
del interior de los pulmones. Las disoluciones salinas fisiológicas convencionales utilizadas en los lavajes pueden substituirse por lı́quido de perfluorocarbono. Debido a que los perfluorocarbonos son
oxigenables, proporcionan oxı́geno a la persona
durante el tratamiento permitiendo un proceso de
lavaje más largo y menos peligroso. Además, debido a que algunos perfluorocarbonos tienen propiedades de surfactante del pulmón, se minimiza
la eliminación del surfactante natural del pulmón.
La densidad de los lı́quidos de perfluorocarbono
es de manera general el doble de la densidad del
agua y del tejido corporal lo que permite que el
perfluorocarbono se hunda hacia abajo y desplace
el material a eliminar. Entonces, cuando el perfluorocarbono se elimina por medios mecánicos
bien conocidos en la práctica del lavaje, el material desplazado flotará y será simultáneamente eliminado. Estas propiedades son particularmente
importantes cuando el lavaje se combina con entrega de fármacos mejorada con perfluorocarbono
como tratamiento completo, por ejemplo, de un
paciente con fibrosis quı́stica cuyos pulmones acumulan un exceso de secreciones mulcinosas.
Los principios generales de la presente invención pueden apreciarse más completamente
con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Entrega de suplementos de surfactante
Los suplementos de surfactante en polvo son
beneficiosos para tratar individuos con deficiencias de surfactante del pulmón incluyendo niños
prematuros con RDS (nacidos antes de 36 semanas de gestación) y adultos con ARDS que resulte
de traumas del pulmón. Un adulto que tenga
ARDS debido a daños por quemaduras e inhalación de humo resultantes de hallarse en un edificio incendiado tiene gravemente dañado el epitelio y el endotelio del pulmón, junto con daños
de capilaridad. Debido al daño del epitelio el paciente ha disminuido también la producción de
surfactante y tiene focos de alvéolos colapsados o
aplastados (atelectasia) que conducen a una hipo-
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xia localizada. El paciente se trata utilizando el
método de entrega mejorada con perfluorocarbono en el cual el medicamento inhalado o introducido por forzamiento de una suspensión gaseosa
de micropartı́culas es un suplemento de surfactante en forma de polvo.
El paciente se coloca en un ventilador convencional y se le deja respirar oxı́geno puro durante
aproximadamente diez a quince minutos. Entonces se introduce lı́quido de perfluorocarbono en los
pasos pulmonares de aire inyectando el lı́quido en
un tubo endotraqueal y a través del mismo entre
respiraciones de aire suministrado por ventilación
continua de presión positiva. El volumen de lı́quido de perfluorocarbono introducido en los pasos
pulmonares de aire es substancialmente equivalente al 100 % de la capacidad residual funcional
pulmonar normal (FRC) del paciente, calculada
por métodos conocidos en la técnica. El lı́quido de perfluorocarbono introducido es un lı́quido
que tiene una presión de vapor relativamente baja
debido a que el suplemento de surfactante debe
permanecer en los pulmones durante un perı́odo
mayor de tiempo (horas). Ası́, se administra uno
de los siguientes o una combinación de los mismos: PFOB, F-nonmamo, FDMA, F-adamatana,
F66E, Fi36E, PFoCl y PFoH.
Suplementos de surfactante compuestos por
proteı́nas (SP-A, SP-B y SP-C) derivadas de extractos preparados a partir de lavaje de pulmón
humano o animal se administran por inhalación
de una forma en polvo del suplemento. Otro
agente terapéutico en micropartı́culas que sirve
como surfactante del pulmón incluye mezclas
sintéticas de fosfolı́pidos, incluyendo una mezcla
de difosfatidilcolina y de fosfoglicerol en una relación de 7:3. El surfactante en polvo se administra por inhalación en la cual el material en
micropartı́culas se inyecta periódicamente como
suspensión fina en la tuberı́a de ventilación de
presión positiva o a través del tubo endotraqueal
en el momento de la inspiración. El surfactante es
o bien del tipo proteináceo o bien del tipo fosfolipı́dico o una mezcla de ambos, según el grado
del daño del pulmón tal como lo determina el
médico que efectúa el tratamiento. Después de
la inhalación de la suspensión de suplemento de
surfactante, se administra un segundo volumen de
lı́quido de perfluorocarbono para garantizar una
dispersión completa del surfactante por todas las
superficies del tejido del pulmón. El segundo volumen de perfluorocarbono garantizará también
que los alvéolos permanezcan abiertos debido a
la presencia de lı́quido de perfluorocarbono en los
alvéolos entre los tratamientos con suplemento de
surfactante.
Según el grado de daño del tejido, la entrega
mejorada con perfluorocarbono del suplemento de
surfactante se repite periódicamente. A medida
que progresa la curación y el surfactante natural del paciente es substituido por surfactante suplementario, puede dejarse que el perfluorocarbono se evapore completamente entre dosificaciones
del surfactante suplementario. A medida que progresa la curación y los alvéolos permanecen abiertos incluso sin perfluorocarbono intraalveolar, las
posteriores dosificaciones de surfactante suplementario pueden inhalarse después de la adminis-
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tración de menores volúmenes de lı́quido de perfluorocarbono (0,01 % a 10 % de la FRC normal
del paciente) y/o uso de perfluorocarbonos con
una presión de vapor relativamente alta, incluyendo F44E, FDC, FTPA, FMOQ, FMIQ, FHQ,
FCHP, FC-75, RM-101, C7 F15 Br y C6 F3 Br.
Además de la entrega de productos terapéuticos para el tratamiento de tejido de pulmón
dañado, el método puede utilizarse también para
administrar fármacos anticáncer a un paciente
que sufra de cáncer de pulmón. Puede entregarse cualquiera de varios fármacos anticáncer
que pueda formularse para dar una forma en
micropartı́culas, incluyendo fármacos quimioterapéuticos (por ejemplo, adriamicina), un radionúclido (solo o enlazado a un anticuerpo especı́fico
del cáncer) y una toxina tal como una ricina (sola
o enlazada con un anticuerpo especı́fico del cáncer).
Ejemplo 2
Entrega de un fármaco anticáncer
Un paciente que sufre de adenocarcinoma en
la mitad de los tercios de medio a exterior del
pulmón, que no se ha metastasado a otros puntos del cuerpo, se trata con doxorrubicina-HCl en
R
), un agente cipolvo (por ejemplo, Adriamycin
totóxico activo contra varios tumores sólidos. La
doxorrubicina es un antibiótico que destruye selectivamente células malignas y causa la regresión
del tumor por enlazado a ácidos nucléicos.
El paciente se orienta primero en una posición
en la cual la zona afectada por el tumor está
situada en un punto gravitatoriamente bajo, de
modo que el perfluorocarbono lı́quido se estanque
selectivamente alrededor de la zona. Se deja que
el paciente respire oxı́geno puro durante aproximadamente diez a quince minutos antes de que
se introduzca lı́quido de perfluorocarbono en los
pasos pulmonares de aire bajo presión como en la
respiración de lı́quido. Se introduce un volumen
de lı́quido de perfluorocarbono substancialmente
equivalente a 0,1 % a 50 % de la FRC pulmonar
normal del paciente (calculada por métodos bien
conocidos en la técnica). La cantidad dependerá
del tamaño y de la ubicación del tumor, de modo
que el perfluorocarbono introducido tienda a estancarse alrededor del tejido canceroso. Puede
preferirse la entrega unilateral o local (lobar, segmentaria) según la ubicación del tumor.
Se utiliza un lı́quido de perfluorocarbono con
una presión de vapor relativamente baja debido
a que debe permanecer en los pulmones durante
un perı́odo más largo (horas) para la administración eficaz de quimioterapéutico. Los perfluorocarbonos preferidos incluyen PFOB, F-nonmamo,
FDMA, F-adamatano, F66E, Fi36E, PFoCl y
PFoH, administrados solos o en combinación.
Entonces se inhala doxorrubicina en polvo secada por congelación, con una dosificación determinada por el médico según el tamaño del tumor
a tratar. De manera general, se inhalan 10 mg
o menos por dosificación y las dosis acumulativas
no deben sobrepasar nunca los 550 mg/m2 debido
a que una sobredosificación aumenta el peligro
de cardiomiopatı́a y del resultante fallo cardı́aco.
Debido a que la doxorrubicina también provoca
graves necrosis del tejido local, debe tenerse cui-
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dado en limitar la exposición del tejido sano al
fármaco. La inhalación de suplementos de surfactante (véase el Ejemplo 1) puede combinarse
con el tratamiento de quimioterapia. Administrando suplementos de surfactante a toda la superficie del pulmón antes de la administración de
la doxorrubicina, puede protegerse el tejido sano
respecto a la citoxicidad del fármaco anticáncer.
Administrando suplementos de surfactante a toda
la superficie del pulmón después de la administración de doxorrubicina, puede substituirse en el
pulmón el surfactante perdido debido al ataque
quı́mico del tejido normal.
El paciente permanece orientado en la posición que fomenta la entrega mejorada por perfluorocarbono al tumor hasta que todo el perfluorocarbono se ha disipado por evaporación. Entonces se deja que el paciente permanezca de manera
normal.
Se contemplan también, para el uso como
quimioterapéuticos con este método, otros antimetabolitos antineoplásticos, solos o en combinación. Incluyen 5-fluor-2,4-(1H,3H)-pirimidinadiona (“5-FU”), sulfato de vinblastina (especialmente para carcinomas que son resistentes a otros
agentes quimioterapéuticos) y metotrexato (particularmente para cánceres de pulmón de célula
escamosa y de célula pequeña).
Debido a que todos los antimetabolitos antineoplásticos son altamente tóxicos, la administración debe ser cuidadosamente supervisada por un
médico cualificado con experiencia en quimioterapia del cáncer. La administración de productos
quimioterapéuticos utilizando este método debe
realizarse, por lo menos inicialmente, mientras
el paciente está hospitalizado para vigilar el paciente en cuanto a existencia de toxicidad, especialmente hemorragias del punto tratado.
Un paciente con bronquitis, asociada con condiciones o estados de gripe, de costipado o condiciones crónicas incluyendo enfisema, tiene un exceso de secreción mucosa en el árbol bronquial.
Las secreciones mucosas acumuladas sirven de
puntos principales para el desarrollo de bacterias u hongos en los pulmones infectados. Las
infecciones que se producen conjuntamente con
la enfermedad respiratoria pueden tratarse también utilizando el método de entrega mejorada de
antibióticos.
Ejemplo 3
Entrega de antibiótico para el tratamiento de la
infección asociada con la bronquitis
Un niño hospitalizado con una grave bronquitis resultante de la gripe se trata con trihidrato
de amoxicilina (“amoxicilina”), un antibiótico semisintético de actividad bactericida de espectro
amplio contra organismos gram-positivos y gramnegativos incluyendo estreptococos, neumococos
y estafilococos que no producen penicilinasa. El
niño se coloca en un ventilador de presión positiva
del que respira oxı́geno puro durante unos diez a
quince minutos. Entonces, se introduce perfluorocarbono en los pulmones bajo presión como en
la respiración de lı́quido. Se introduce un volumen de lı́quido de perfluorocarbono substancialmente equivalente a 0,1 % a 50 % de la capacidad
residual funcional pulmonar normal del niño (calculada por métodos bien conocidos en la técnica).
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Se prefieren perfluorocarbonos con una presión de
vapor relativamente alta, incluyendo F44E, FDC,
FTPA, FMOQ, FMIQ, FHQ, FCHP, FC-75, RM101, C7 F5 Br y C6 F3 Br, debido a que se evaporarán más fácilmente por respiración normal o
asistida con ventilador después de que se acabe el
tratamiento. Después de que se ha administrado
el perfluorocarbono, se introduce en los pulmones
del niño una dosificación de amoxicilina en polvo
de aproximadamente 1 a 10 mg/kg bajo presión
suministrada por el ventilador de presión positiva.
La evaporación del perfluorocarbono se produce
durante la respiración asistida con el ventilador
después del tratamiento con antibiótico. Debido a
que el antibiótico se entrega en el punto o lugar de
la infección, la cantidad de antibiótico utilizado
disminuye en comparación con las dosificaciones
orales normales (40 mg/kg/dı́a en dosificaciones
divididas cada 8 horas).
El mismo tratamiento se repite en una segunda dosificación aproximadamente 8 horas más
tarde y después a intervalos de 8 horas hasta
que la infección resulta estar controlada por el
fármaco. Después de un tratamiento o unos pocos tratamientos utilizando entrega de antibiótico
mejorada con perfluorocarbono, el niño puede
mantenerse con dosificaciones orales normales de
amoxicilina.
Además de los antibióticos, pueden incluirse
descongestionantes (por ejemplo efedrina HCl) en
forma de micropartı́culas en la dosificación introducida de antibiótico para limitar las secreciones
mucosas. Además, si existen pruebas de daños
por infección del tejido del pulmón, pueden incluirse suplementos de surfactante (véase el Ejemplo 1) durante la inhalación del antibiótico.
Los pacientes inmunocomprometidos tales como los afectados por SIDA o los que toman fármacos inmunosupresores para evitar el rechazo de
trasplantes son más susceptibles que lo habitual
a las infecciones que incluyen las infecciones pulmonares. El método de entrega de fármacos mejorada por perfluorocarbono puede utilizarse para
tratar tales pacientes.
Ejemplo 4
Tratamiento de la infección del pulmón de un paciente inmunocomprometido
Un adulto con SIDA se presenta en un local de
urgencias con un alto grado de fiebre y congestión
bronquial indicando que tiene una infección pulmonar. Se le trata con amoxicilina utilizando la
entrega mejorada con perfluorocarbono como en
el Ejemplo 3, excepto que el lı́quido de perfluorocarbono se introduce antes y después de la introducción de una dosificación para adultos de amoxicilina en polvo de aproximadamente 10 a 100
mg cada 8 horas. Debido a su estado inmunocomprometido y a su mayor probabilidad de colapso o
aplastado alveolar que resulta de su estado debilitado, la introducción del lı́quido de perfluorocarbono antes de la introducción del antibiótico garantizará que los alvéolos están abiertos. La introducción de lı́quido de perfluorocarbono después
de la introducción del antibiótico garantizará una
dispersión completa del antibiótico a todo el tejido del pulmón. Se introduce en ambos casos un
volumen de lı́quido de perfluorocarbono substancialmente equivalente al 50 % de su capacidad re-
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sidual funcional pulmonar normal (calculada por
métodos bien conocidos en la técnica). Después
de uno o dos dı́as de entrega de amoxicilina mejorada con fluorocarbono, se pasa a dosificaciones
orales de 500 mg cada 8 horas durante aproximadamente 8 a 10 dı́as.
Los macrófagos alveolares son células fagocı́ticas que migran hacia los pulmones en respuesta a
la irritación, en donde rodean y eliminan objetos
extraños tales como bacterias o partı́culas extrañas. El tratamiento mejorado con perfluorocarbono mediante agentes que aumentan la actividad
de los macrófagos alveolares acelera la eliminación
de irritantes extraños en los pulmones.
Ejemplo 5
Entrega de factores inmunológicamente activos
para mejorar la actividad de los macrófagos pulmonares
La inmunidad mediada por células depende de
las células denominadas macrófagos que atacan
los objetos extraños y los patógenos rodeándolos
y eliminándolos del cuerpo por medio de digestión
proteolı́tica y eliminación fı́sica hacia el sistema
linfático. Los macrófagos migran hacia los pulmones cuando se hallan presentes irritantes extraños. Los macrófagos son activados por las linfocinas que son proteı́nas producidas por ciertas clases de células T. Desgraciadamente, este proceso
puede ser lento debido a que implica una cascada
de eventos: los macrófagos rodean al invasor extraño y lo digieren parcialmente; los macrófagos
presentan antı́genos derivados del invasor en su
superficie de célula; estos antı́genos son entonces reconocidos por las células T especı́ficas del
antı́geno que a su vez producen linfocinas para
solicitar la migración de otras células fagocı́ticas
al punto en cuestión.
Por entrega a los pulmones de linfocinas identificadas de activación de los macrófagos, poco
después de la exposición a irritantes bacterianos
o en partı́culas, se aumenta el proceso de eliminación mediada por los macrófagos y la eliminación del irritante se produce más rápidamente.
La interleucina-2 (IL-2) es una linfocina multifuncional que mejora la actividad de los macrófagos.
Un trabajador de una planta de procesado de
productos quı́micos que ha estado expuesto a una
gran cantidad de irritante en partı́culas como resultado de un accidente industrial presenta una
grave enfermedad respiratoria. Primero los pulmones del paciente se tratan por lavaje con lı́quido de perfluorocarbono (utilizando un volumen
igual al 100 % de la FRC pulmonar del paciente)
utilizando técnicas de lavaje bien conocidas en el
sector para eliminar la mayorı́a de los materiales
en partı́culas que se sueltan fácilmente. El lı́quido
de perfluorocarbono es eliminado mecánicamente
utilizando técnicas normales de lavaje. Entonces
el paciente se trata con IL-2 en polvo utilizando
el método de entrega mejorada con perfluorocarbono.
El paciente se coloca en un ventilador convencional y se le deja respirar oxı́geno puro durante aproximadamente diez a quince minutos antes de introducir lı́quido de perfluorocarbono en
los pasos pulmonares de aire por inyección del
lı́quido en un tubo endotraqueal y a través del
mismo, entre respiraciones. El volumen de lı́qui-
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do de perfluorocarbono introducido es substancialmente equivalente al 100 % de la FRC pulmonar normal del paciente, calculada por métodos
bien conocidos en la técnica. El lı́quido de perfluorocarbono introducido es un lı́quido que tiene
una presión de vapor relativamente baja debido a
que el suplemento de surfactante puede permanecer en los pulmones durante un perı́odo de horas.
Ası́, se administra un agente o una combinación
de agentes de entre PFOB, F-nonmamo, FDMA,
F-adamatano, F66E, Fi36E, PFoCl y PFoH.
Se administra IL-2 por introducción de una
forma en micropartı́culas que se inyecta como
una suspensión fina en la tuberı́a de ventilación
de presión positiva o a través del tubo endotraqueal durante una ventilación de presión positiva.
Otros agentes terapéuticos en micropartı́culas que
pueden servir como suplementos de surfactante
del pulmón (véase el Ejemplo 1) pueden incluirse
también si el médico que efectúa el tratamiento
sospecha daños en el surfactante o en el tejido
subyacente causados por la inhalación de las partı́culas de productos quı́micos o por el posterior
lavaje. Pueden realizarse múltiples inhalaciones
de IL-2 y de suplementos de surfactante mientras
el perfluorocarbono permanece en el pulmón. Alternativamente, una sola inhalación de IL-2 puede
ir seguida por varias inhalaciones de suplemento
de surfactante para mantener la superficie alveolar durante la fagocitosis de las partı́culas extrañas.
Después del tratamiento, el perfluorocarbono
se disipa por evaporación durante la respiración
normal.
La inflamación aguda de los pulmones que se
produce después de la exposición a partı́culas nocivas que producen una reacción alérgica puede
tratarse con la entrega mejorada con perfluorocarbono de fármacos inmunosupresores.
Ejemplo 6
Tratamiento de reacción inflamatoria aguda por
entrega de fármaco inmunosupresor
Cuando los macrófagos y las células polimorfonucleares invaden rápidamente el tejido pulmonar en respuesta a la exposición a una partı́cula
nociva o virulenta, los pulmones se inflaman conduciendo a una gran incomodidad y dificultad de
respiración. Los fármacos inmunosupresores incluyendo esteroides antiinflamatorios se utilizan
frecuentemente para disminuir la inflamación. La
dispersión de los esteroides antiinflamatorios en
los pulmones es crı́tica para aliviar los sı́ntomas.
Una persona expuesta a una dosis masiva de
polen sufre una grave reacción alérgica y una extraordinaria dificultad de respiración. La persona
se presenta en un local de urgencias y se trata con
flunisolido en micropartı́culas (6α-fluo-11β, 16α,
17, 21-tetrahidroxipregna-1, 4-dieno-3, 20 dona
ciclic-16, 17-acetilo con acetona) utilizando el método de entrega mejorada con perfluorocarbono.
Debido a que la inflamación aguda origina una
capacidad gravemente limitada de respirar, el paciente se dispone en un ventilador de presión positiva del cual respira oxı́geno puro durante diez
a quince minutos. Entonces se introduce en los
pulmones, con perfluorocarbono, bajo presión suministrada por el ventilador, como se ha descrito
en el Ejemplo 5, una dosificación de 0,25-0,5 mg
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de flunisolido, un córticoesteroide con marcada
actividad antiinflamatoria y antialérgica. Entonces se introduce lı́quido de perfluorocarbono en
los pulmones bajo presión como en la respiración
de lı́quido o a través de un tubo endotraqueal
entre respiraciones de aire suministrado por ventilación de presión positiva continua. Se introduce un volumen de lı́quido de perfluorocarbono
substancialmente equivalente a 0,1 % a 100 % de
la capacidad residual funcional pulmonar normal
del paciente (calculada por métodos bien conocidos en la técnica), según el grado de constricción
alveolar. Se prefieren perfluorocarbonos con una
presión de vapor relativamente alta, incluyendo
F44E, FDC, FTPA, FMOQ, FMIQ, FHQ, FCHP,
FC-75, RM-101, C7 F5 Br y C6 F3 Br, debido a que
se evaporarán más fácilmente por respiración normal o asistida con el ventilador después de acabado el tratamiento. La dosificación de flunisolido administrada es de 0,25-0,5 mg y puede repetirse aproximadamente 10-12 horas después, si
es necesario. Debido a que el fármaco se dispersa
fácilmente hacia los alvéolos por introducción del
lı́quido de perfluorocarbono, la dosificación requerida de flunisolido es inferior que la requerida por
los pacientes que utilizan sistemas de inhalador
de aerosol autoadministrado normal. Después
de acabada la terapia, el paciente se mantiene
con perfluorocarbono durante hasta 3 horas para
mantener abiertos los alvéolos si la inflamación no
cede rápidamente. Cuando cede la inflamación, se
deja que el perfluorocarbono se disipe por evaporación durante la respiración.
También se contempla el uso del método con
otros agentes antiinflamatorios incluyendo triamcinolona (9-fluo-11β, 16α, 17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona), acetonuro de triamcinolona (9-fluo-11β,16α, 17,21-tetrahidroxipregna-1,
4-dieno-3,20-diona cı́clic-16, 17-acetal), beclometasona dipropionato (9-cloro-11β, 17, 21-trihidroxi-16β-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona 17, 21 dipropionato), fosfato de sodio de betametasona
(9- fluo-11β, 17,21-trihidroxi-16β-metilpregna-1,
4-dieno-3,20-diona 21-sodio fosfato), hidrocortisona (pregna-4-eno-3,20-diona, 21 (acetiloxi)-11,
17-dihidroxi-acetato), fosfato de sodio de dexametasona (9-fluo-11β,17-dihidroxi-16α-metil- 21 (fosfonooxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona 17,21-sal
disódica) y acetonuro de triamcinolona (9-fluo11β,16α,17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20diona-ciclic-16,17-acetal).
Debido a que las membranas hialinas se interfieren substancialmente con el intercambio gaseoso en los pulmones afectados de ARDS y la enfermedad de las membranas hialinas en los niños,
la disolución de las membranas hialinas aumenta
la capacidad de los pacientes a utilizar oxı́geno y
a excretar dióxido de carbono.
Ejemplo 7
Entrega de enzimas para disolver membranas hialinas
Las membranas hialinas contienen fluido edematoso rico en proteı́nas y rico en fibrina mezclado con residuos celulares. Ası́, son degradadas por las enzimas que disuelven las proteı́nas y
los residuos celulares incluyendo los ácidos nucléicos. La entrega mejorada con perfluorocarbono
de proteinasas y desoxirribonucleasa disuelve las
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membranas hialinas haciendo que se eliminen más
fácilmente por medio de la acción celular normal
(es decir, de los macrófagos).
Un adulto con ARDS acompañado por la formación de membranas hialinas y focos de alvéolos aplastados (atelectasia) se dispone en un ventilador de presión positiva utilizando prácticas
normales. Después de haberle permitido respirar oxı́geno puro durante aproximadamente diez a
quince minutos, se introduce lı́quido de perfluorocarbono en los pasos pulmonares de aire por medio de la inyección del lı́quido en un tubo endotraqueal y a través del mismo entre respiraciones de
aire suministrado por la ventilación de presión positiva continua. Se introduce lı́quido de perfluorocarbono equivalente aproximadamente al 100 %
de la FRC pulmonar normal del paciente (calculada por métodos bien conocidos) en los pasos
pulmonares de aire. El lı́quido de perfluorocarbono introducido es un lı́quido que tiene una presión de vapor relativamente baja debido a que
el suplemento de surfactante debe permanecer en
los pulmones durante un perı́odo más largo de
tiempo (horas). Ası́, se administra un agente o
una combinación de agentes de entre PFOB, Fnonmamo, FDMA, F-adamatano, F66E, Fi36E,
PFoCl y PFoH.
Se introduce por inhalación de las micropartı́culas una combinación de proteinasa, fibrinolisina y desoxirribonucleasa, todas en forma de
polvo. La fibrinolisina se deriva de plasma bovino
y digiere primariamente los exudatos fibrosos; la
desoxirribonucleasa se deriva de páncreas bovino
y ataca al ácido desoxirribonucleico (ADN) para
producir polinucleóticos grandes. La dosificación
de la combinación de enzimas es de 5-25 unidades
(Loomis) de fibrinolisina y 3.000-15.000 unidades (Christensen) de desoxirribonucleasa, según
el grado de formación de membrana hialina en
los pulmones del paciente. Las enzimas en polvo
se administran por inhalación en la cual el polvo
es periódicamente inyectado como una fina suspensión en la tuberı́a de ventilación de presión
positiva o a través del tubo endotraqueal.
Si el paciente también sufre de pérdida de surfactante debida a la hipoxia inducida por la membrana hialina, puede incluirse suplemento de surfactante (véase el Ejemplo 1) en la mezcla de inhalación de enzimas. Se prefiere el tipo fosfolipı́dico
sintético de suplemento de surfactante debido a
que el tipo proteináceo servirı́a como inhibidor
competitivo de la proteinasa de la mezcla de enzimas. Alternativamente, puede utilizarse el tipo
de proteı́nas o de fosfolı́pidos de suplemento de
surfactante después de la inhalación de la combinación de enzimas. El suplemento de surfactante
proteináceo podrı́a utilizarse para “detener” la actividad de la mezcla de enzimas por inhibición
competitiva de la fibrinolisina.
Según el grado del daño del tejido por hipoxia, el lı́quido de perfluorocarbono se substituye
periódicamente para abrir los alvéolos aplastados durante la curación debido a que la evaporación disminuirá el volumen de perfluorocarbono
retenido. A medida que progresa la curación, se
deja que el perfluorocarbono se evapore completamente por medio de la respiración normal, con
o sin ventilación mecánica.
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La entrega de fármacos mejorada por perfluorocarbono puede utilizarse para tratar tuberculosis, enfermedad cuya frecuencia aumenta en los
Estados Unidos.
Ejemplo 8
Tratamiento de tuberculosis por entrega localizada
de antibacteriano antiinflamatorio
El método mejorado con perfluorocarbono se
utiliza para la entrega de la sal de sodio de mefenamina en forma de micropartı́culas. El fármaco
sirve de antiinflamatorio local con actividades
bacteriostáticas y bactericidas, incluyendo bacteriostasis de bacilus de tubérculo. Puede también
incluirse en la terapia inhalada sulfato de estreptomicina en polvo, eficaz contra la mayor parte
de las formas de tuberculosis resistentes a los fármacos.
El paciente al que se le ha diagnosticado tuberculosis se orienta primero en una posición en la
cual la zona afectada (determinada por rayos X u
otros medios de diagnóstico no invasivos) se sitúa
en un punto gravitatoriamente bajo de modo que
el perfluorocarbono se estanque selectivamente alrededor de la zona. Se deja que el paciente respire oxı́geno puro durante aproximadamente diez
a quince minutos antes de que se introduzca el
lı́quido de perfluorocarbono en los pasos pulmonares de aire bajo presión como en la respiración
de lı́quido. Se introduce un volumen de lı́quido de
perfluorocarbono substancialmente equivalente a
0,1 % a 100 % de la FRC normal del paciente (calculada por métodos bien conocidos en la técnica).
La cantidad dependerá de la ubicación y de la
zona afectada por la infección, de modo que el
perfluorocarbono introducido tienda a estancarse
alrededor del tejido infectado. Puede preferirse la
entrega unilateral o la local (lobar, segmentaria)
según el grado de la infección.
Se utiliza un lı́quido de perfluorocarbono con
una presión de vapor relativamente baja debido
a que debe permanecer en los pulmones durante
un perı́odo más largo (horas) para la administración eficaz de los agentes antibacterianos. Los
perfluorocarbonos preferidos incluyen PFOB, Fnonmamo, FDMA, F-adamatano, F66E, Fi36E,
PFoCl y PFoH, administrados solos o en combinación.
El paciente inhala un agente terapéutico en
polvo compuesto por uno o más antibacterianos
(por ejemplo, mefenamina sódica combinada con
sulfato de estreptomicina). El paciente no se mueve durante un perı́odo de hasta tres horas para
permitir que los antibacterianos sean absorbidos
por el tejido afectado. Durante este tiempo, la
respiración normal originará la evaporación del lı́quido de perfluorocarbono. El tratamiento puede
repetirse semanalmente durante un perı́odo de
meses con antibióticos sistémicos administrados
entre los tratamientos para ayudar a liquidar la
infección.
Además de las enfermedades que afectan directamente a los pulmones, el método de entrega de fármacos mejorada con perfluorocarbono puede utilizarse para entregar fármacos para
otras finalidades terapéuticas.
Ejemplo 9
Tratamiento de trombos o émbolos pulmonares
por inhalación de urocinasa en polvo después de
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infusión de perfluorocarbono
La oclusión de una arteria pulmonar por un
grumo de sangre conduce a la obstrucción arterial. La obstrucción puede conducir al infarto del
parenquima subyacente del pulmón. Puede producirse la muerte súbita en el caso de un trombo
en silla en el cual la obstrucción se halla en las ramas principales de las arterias pulmonares y cesa
la circulación sanguı́nea a través de los pulmones.
Frecuentemente se utiliza urocinasa inyectada
intravenosamente para fomentar la lisis de los
émbolos o trombos pulmonares. La urocinasa,
una enzima producida por el riñón, actúa sobre
el sistema fibrinolı́tico endógeno. Convierte plasminógeno en la plasmina enzimática que degrada
los grumos de fibrina ası́ como el plasminógeno y
otras proteı́nas del plasma. Sin embargo, la urocinasa inyectada intravenosamente tiene una semivida de unos 20 minutos o menos debido a que es
degradada rápidamente por el hı́gado. Además,
la inyección sistémica de urocinasa está contraindicada en los casos en los cuales se ha practicado
recientemente una quirurgia o ha existido hemorragia gastrointestinal.
Un paciente con trombosis pulmonar puede
tratarse utilizando el método de entrega de fármacos mejorada con perfluorocarbono en el cual
la urocinasa es inhalada como polvo (la forma de
bajo peso molecular que puede contener también
vehı́culos inertes tales como manitol, albúmina y
cloruro de sodio).
Según la ubicación del trombo, el paciente se
orienta de modo que el trombo quede situado
en un punto gravitatoriamente bajo. Entonces
se deja que el paciente respire oxı́geno puro durante aproximadamente diez a quince minutos.
Se introduce lı́quido de perfluorocarbono en los
pasos pulmonares de aire bajo presión como en
la respiración de lı́quido. El volumen de lı́quido
de perfluorocarbono introducido en los pasos pulmonares de aire es substancialmente equivalente
a 0,1 % a 100 % de la FRC pulmonar normal del
paciente calculada por métodos bien conocidos en
la técnica. La cantidad dependerá del tamaño y
de la ubicación del trombo de modo que el perfluorocarbono introducido tienda a estancarse en
la zona próxima al trombo. La entrega unilateral o la local (lobar, segmentaria) puede preferirse según la ubicación en la cual debe fijarse el
perfluorocarbono. El lı́quido de perfluorocarbono introducido es un lı́quido que tiene una presión de vapor relativamente alta debido a que
la urocinasa se introducirá rápidamente. Si ya
se ha producido infarto pulmonar y los alvéolos
están aplastados, puede utilizarse un perfluorocarbono de baja presión de vapor para abrir simultáneamente los alvéolos.
Después de que el perfluorocarbono se ha depositado en la zona del trombo, se inhala una
sola dosis de urocinasa en polvo y el paciente se
deja respirar normalmente de modo que el perfluorocarbono restante se evapore. El paciente se
vigila en cuanto a hemólisis en el pulmón y pueden incluirse suplementos de surfactante (véase
el Ejemplo 1) en la dosificación de urocinasa para
proteger el tejido pulmonar durante la administración. Debido a que la entrega mejorada de
la urocinasa se produce en una zona próxima al
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trombo, la concentración es mayor en la proximidad del punto en el que es necesaria la actividad.
Por lo tanto, se superan los problemas asociados
con la hemorragia interna que resulta de la entrega sistémica.
Estados o condiciones crónicas tales como acumulación de secreciones mucinosas en los pulmones de las personas afectadas por fibrosis quı́stica
pueden tratarse también utilizando el método en
el cual el lı́quido de perfluorocarbono realiza la
función adicional de eliminar el exceso de secreciones por lavaje antes de la entrega del fármaco.
Ejemplo 10
Tratamiento de fibrosis quı́stica por eliminación
de exceso de secreciones mucinosas de los pulmones y administración de enzimas en polvo
Una adolescente con fibrosis quı́stica experimenta periódicamente dificultad respiratoria debido a que las cavidades de sus pulmones están
llenas de secreciones mucinosas. Esta condición o
estado conduce frecuentemente a la infección de
los quistes, especialmente por bacterias Streptococcus. La acumulación de secreciones también
hace que su forro epitelial del pulmón sea susceptible de metaplasia progresiva que puede originar
necrosis y un absceso de pulmón. Por ello es ventajoso limpiar periódicamente sus pulmones de las
secreciones mucinosas en exceso para hacer la respiración más fácil e impedir infecciones y para
administrar dosificaciones de enzimas como en el
Ejemplo 7 para eliminar las secreciones residuales acumuladas. Debido a que la fibrosis quı́stica
conduce al deterioro de las fibras elásticas y de
reticulina de los pulmones, lo cual predispone el
tejido a la rotura, también es importante aliviar
el esfuerzo de inhalación en el tejido quı́stico.
La adolescente que actualmente experimenta
dificultad respiratoria debida a la acumulación de
secreciones mucinosas en sus pulmones se trata
primero con lı́quido de perfluorocarbono como lavaje para eliminar parte de las secreciones en ex-
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ceso. Se coloca en un ventilador convencional
y se deja respirar oxı́geno puro durante aproximadamente diez a quince minutos. Entonces
se introduce lı́quido de perfluorocarbono oxigenado en sus pasos pulmonares de aire bajo presión como para la respiración de lı́quido. El volumen de lı́quido de perfluorocarbono introducido
en los pasos pulmonares de aire es substancialmente equivalente al 100 % de su FRC pulmonar normal, calculada por métodos bien conocidos en la técnica. El lı́quido de perfluorocarbono introducido es un lı́quido que tiene una presión de vapor relativamente baja debido a que
se eliminará mecánicamente y debe minimizarse
la evaporación. Ası́, se administra un agente o
una combinación de agentes de entre PFOB, Fnonmamo, FDMA, F-adamatano, F66E, Fi36E,
PFoCl y PFoH. Después de un tiempo suficiente
para que el lı́quido de perfluorocarbono se difunda por sus pulmones (hasta una hora) y desplace las secreciones acumuladas, el perfluorocarbono y las secreciones desplazadas se eliminan
mecánicamente utilizando procesos convencionales de lavaje.
Después de acabado el lavaje, la adolescente
recibe una administración de un segundo volumen de lı́quido de perfluorocarbono bajo presión
como para la respiración de lı́quido. El volumen
y el tipo de lı́quido de perfluorocarbono son substancialmente como los utilizados en el proceso de
lavaje. Entonces, se introduce una dosificación
de enzimas proteolı́ticas y de desoxirribonucleasa
en polvo como en el Ejemplo 7 utilizando presión
positiva suministrada por un ventilador. Las enzimas eliminarán todas las secreciones mucinosas
residuales que permanezcan después del lavaje.
Se deja que la paciente repose mientras se asiste
su respiración por medio de un ventilador de presión positiva hasta que se ha evaporado todo el
perfluorocarbono restante (hasta unas tres horas).
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REIVINDICACIONES
1. Juego o “kit” que comprende un lı́quido
de perfluorocarbono y un medicamento en micropartı́culas, caracterizado porque dicho medicamento en micropartı́culas está disperso en un
gas respirable para formar una suspensión gaseosa
para el uso en el tratamiento de un estado o condición pulmonar de un mamı́fero.
2. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es equivalente a 0,01 % a 100 %
de la capacidad residual funcional pulmonar del
mamı́fero.
3. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el 1 % de la capacidad
residual funcional pulmonar del mamı́fero.
4. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el 2 % de la capacidad
residual funcional pulmonar del mamı́fero.
5. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el 5 % de la capacidad
residual funcional pulmonar del mamı́fero.
6. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el volumen de lı́quido de perfluorocarbono es por lo menos el 10 % de la capacidad
residual funcional pulmonar del mamı́fero.
7. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un antibiótico.
8. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un agente antivı́rico.
9. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un agente antibacteriano.
10. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un agente anticáncer.
11. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un suplemento
de surfactante.
12. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es por lo menos
una enzima.
13. Juego según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha enzima es una proteinasa.
14. Juego según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha enzima es una desoxirribonucleasa.
15. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento mejora la actividad del sistema inmunológico del mamı́fero.
16. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un inmunosupresor.
17. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es un descongestionante.
18. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o estado pulmonar es
una condición o estado de surfactante de pulmón.
19. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o estado pulmonar es
una enfermedad quı́stica.
20. Juego según la reivindicación 1, caracte-
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rizado porque la condición o estado pulmonar es
un cáncer de pulmón.
21. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o estado pulmonar es
una infección.
22. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el lı́quido de perfluorocarbono comprende 1-bromo-heptadecafluo-octano (C8
F17 Br).
23. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el lı́quido de perfluorocarbono
comprende perfluodecalina.
24. Juego según la reivindicación 1, caracterizado porque el lı́quido de perfluorocarbono
comprende fluorocarbono cı́clico.
25. Uso de un medicamento en micropartı́culas y de un lı́quido de perfluorocarbono en la fabricación de una preparación farmacéutica para
el tratamiento de una condición o estado pulmonar en un mamı́fero, caracterizado porque dicho medicamento en micropartı́culas está dispersado en un gas respirable para formar una suspensión gaseosa que se introduce en los pasos pulmonares de aire de dicho mamı́fero a lo que sigue la introducción pulmonar de un volumen de
dicho lı́quido de fluorocarbono substancialmente
equivalente a la capacidad residual funcional pulmonar del mamı́fero o inferior a la misma, de
modo tal que dicho lı́quido de fluorocarbono y
dicho medicamento en micropartı́culas se hallen
simultáneamente presentes en los pasos pulmonares de aire del mamı́fero.
26. Uso según la reivindicación 25, caracterizado porque un segundo volumen de un lı́quido
de fluorocarbono es introducido antes de la introducción de dicha suspensión gaseosa.
27. Uso según la reivindicación 25, caracterizado porque el lavaje con un lı́quido de fluorocarbono se realiza antes de la introducción de
dicha suspensión gaseosa.
28. Uso según la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además la eliminación
del lı́quido de fluorocarbono de los pasos pulmonares de aire.
29. Uso de un medicamento en micropartı́culas y de un lı́quido de perfluorocarbono en la fabricación de una preparación farmacéutica para
el tratamiento de una condición o estado pulmonar en un mamı́fero, caracterizado porque
dicho medicamento en micropartı́culas está dispersado en un gas respirable para formar una
suspensión gaseosa, introduciéndose dicha suspensión gaseosa en los pasos pulmonares de aire
de dicho mamı́fero después de la introducción pulmonar de un volumen de dicho lı́quido de fluorocarbono substancialmente equivalente a la capacidad residual funcional pulmonar del mamı́fero o
inferior a la misma, de modo tal que dicho lı́quido
de fluorocarbono y dicho medicamento en micropartı́culas se hallen simultáneamente presentes en
los pasos pulmonares de aire del mamı́fero.
30. Uso según la reivindicación 29, caracterizado porque un segundo volumen de un lı́quido
de fluorocarbono se introduce después de la introducción de dicha suspensión gaseosa.
31. Uso según la reivindicación 29, caracterizado porque comprende además la eliminación
del lı́quido de fluorocarbono de los pasos pulmo15
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nares de aire.
32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento es un antibiótico.
33. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento es un agente antivı́rico.
34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento es un agente anticáncer.
35. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento es un suplemento de surfactante.
36. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento comprende por lo menos una enzima.
37. Uso según la reivindicación 36, caracterizado porque dicha enzima es una proteinasa.
38. Uso según la reivindicación 36, caracterizado porque dicha enzima es una desoxirribonucleasa.
39. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento mejora la actividad del sistema inmunológico del mamı́fero.
40. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medica-
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mento es un inmunosupresor.
41. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque el medicamento es un descongestionante.
42. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 41, caracterizado porque el estado
pulmonar es un estado de surfactante del pulmón.
43. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 41, caracterizado porque el estado
pulmonar es una enfermedad quı́stica.
44. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 41, caracterizado porque el estado
pulmonar es un cáncer de pulmón.
45. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 41, caracterizado porque el estado
pulmonar es una infección.
46. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45, caracterizado porque el lı́quido de
perfluorocarbono comprende 1-bromo-heptadecafluo-octano (C8 F17 Br).
47. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45, caracterizado porque el lı́quido de
perfluorocarbono comprende perfluodecalina.
48. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45, caracterizado porque el lı́quido de
perfluorocarbono comprende fluorocarbono cı́clico.
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35
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55
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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