Avances en el tratamiento médico y mínimamente invasivo de la
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ARTÍCULO ESPECIAL Avances en el tratamiento médico y mínimamente invasivo de la isquemia crónica de miembros inferiores 49.373 Mercè Roquéa, César García-Madridb y Ernane D. Reisc a Departamento de Cardiología. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clínic. Barcelona. Departamento de Cirugía Cardiovascular. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clínic. Barcelona. España. Departamento de Cirugía. Mount Sinai School of Medicine. Nueva York. EE.UU. b c La isquemia crónica de miembros inferiores (ICMI) es el resultado de una aterosclerosis generalizada, consecuencia de los mismos factores de riesgo vascular que el accidente vascular isquémico o el infarto de miocardio1. A pesar de que la clínica generalmente se manifiesta en las extremidades, el sustrato anatomopatológico se localiza con frecuencia también en el sector aortoilíaco. En pacientes de edad superior a los 60 años la prevalencia de ICMI clínicamente detectable es del 15%, y sólo el 5% de ellos presenta claudicación intermitente2. Además de su elevada prevalencia, la ICMI se asocia a un incremento significativo de la tasa de mortalidad, incluso en pacientes que permanecen asintomáticos. Cerca del 80% de esta mortalidad es atribuible a acontecimientos cardiovasculares, predominantemente infarto de miocardio y accidente vascular cerebral. Aproximadamente un 25% de los pacientes que padecen isquemia crítica de la extremidad inferior fallece en el curso del primer año de seguimiento2. Durante los últimos años hemos asistido a importantes cambios en el abordaje de la enfermedad vascular de las extremidades inferiores. Tal como se ha demostrado en el tratamiento de la enfermedad coronaria, la implementación de técnicas intravasculares en la revascularización de arterias periféricas permite reducir el riesgo en pacientes de edad avanzada o con importante comorbilidad asociada. La ICMI limita la calidad de vida del paciente y supone una enorme carga humana y económica para los pacientes afectados y la sociedad en general. A la vista de la mortalidad asociada, el objetivo primordial del tratamiento de esta entidad es el alivio sintomático del paciente mediante la aplicación de las técnicas de revascularización adecuadas en cada caso y/o tratamiento médico, asociado a medidas enérgicas de control de los factores de riesgo para la prevención secundaria de acontecimientos isquémicos, que constituyen la verdadera limitación de la expectativa de vida en estos pacientes. A continuación realizaremos una revisión de los diversos aspectos del tratamiento de la ICMI, prestando especial atención al tratamiento médico y mínimamente invasivo, y daremos una visión de futuro con la aplicación potencial de tecnologías emergentes como la braquiterapia y la terapia génica. Clínica y diagnóstico Desde el punto de vista topográfico las lesiones arteriales crónicas obliterantes se agrupan en tres sectores: aortoilíaco, femoropoplíteo y distal. No existe una buena correlación Correspondencia: Dra. M. Roqué. Institut de Malalties Cardiovasculars. Hospital Clínic de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 4-7-2002; aceptado para su publicación el 1-10-2002. 24 Med Clin (Barc) 2003;120(1):24-30 entre el grado de estenosis, antigüedad de las lesiones y manifestaciones clínicas, por lo que es imprescindible la realización de estudios hemodinámicos. Normalmente las lesiones ateromatosas suelen progresar de manera «silente» y, en general, no se produce un déficit de irrigación tisular hasta que la lesión reduce la luz arterial más allá del 70%. Por ello, la mayoría de los pacientes con ICMI permanece asintomática durante bastantes años, existiendo una disociación anatomoclínica. El primer síntoma suele ser la claudicación intermitente, generalmente localizada en los músculos de la pantorrilla, aunque también se puede asociar claudicación glútea cuando existe afectación ilíaca. La claudicación es la manifestación clínica de los trastornos metabólicos secundarios a la hipoxia tisular. El dolor en reposo aparece en fases más avanzadas de la enfermedad, por regla general es de carácter continuo y su intensidad aumenta por la noche con el enfermo encamado, al disminuir la perfusión con la posición horizontal. Como respuesta antiálgica a lo anterior, es frecuente que estos pacientes saquen la pierna fuera de la cama, pues la fuerza gravitatoria por sí sola favorece la perfusión aliviando el dolor. Si en esta fase no se instaura tratamiento, evoluciona hacia los trastornos tróficos y la necrosis. Estos grados de afectación progresiva se clasifican de acuerdo con los criterios establecidos por Leriche y La Fontaine (tabla 1), de interés clínico, pronóstico y terapéutico. Desde el punto de vista de la exploración física se debe valorar la presencia o ausencia de pulsos en todos los territorios, y soplos en la región inguinal que puedan indicar la presencia de estenosis iliofemoral. En ocasiones incluso se puede palpar un thrill. En la inspección se pueden apreciar cambios de coloración, que en la isquemia crónica se evidencian como palidez plantar a la elevación –test de Samuels– y eritrosis con la dependencia –«pie en langosta»–, traducción este último de parálisis de los esfínteres precapilares e indicativa de isquemia grave. Otros estigmas de isTABLA 1 Clasificación de Leriche y La Fontaine de la isquemia crónica de miembros inferiores Grado I II III IV Clínica Asintomático Claudicación intermitente IIa > 150 m IIb < 150 m Dolor en reposo IIIa. Presión sistólica tobillo > 50 mmHg (presión sistólica dedo > 30 mmHg) IIIb. Presión sistólica tobillo < 50 mm Hg (presión sistólica dedo < 30 mmHg) Lesiones tróficas IVa. Úlcera IVb. Gangrena *En función de los estudios hemodinámico y angiográfico. Tratamiento Prevención primaria Médico Médico y/o quirúrgico* Quirúrgico Quirúrgico Quirúrgico Quirúrgico Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ROQUÉ M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MÉDICO Y MÍNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRÓNICA DE MIEMBROS INFERIORES quemia crónica son la atrofia cutánea y la falta de vello. En casos más avanzados se observará la presencia de ulceraciones de fondo necrótico en las zonas periungueal, digital e interdigital (típicas en diabéticos), o incluso gangrena. En ocasiones la isquemia crónica se puede agudizar como consecuencia de una trombosis arterial aguda, manifestándose con los signos clásicos: ausencia de pulso, palidez, parestesias, dolor e impotencia funcional. Aunque una historia clínica detallada y una exploración física correcta son los primeros pasos para el diagnóstico de la ICMI, es preciso realizar exploraciones complementarias. Actualmente la técnica de elección en la evaluación de la ICMI es el estudio Doppler arterial con la toma de presiones segmentarias en diferentes zonas, y el índice tobillo/brazo (ITB) o índice de Yao, que aporta información hemodinámica cuantitativa sobre la topografía lesional. Estos procedimientos deben constituir una prueba obligada en el estudio inicial de este tipo de pacientes. El ITB en sujetos normales generalmente es mayor de 1,0. Se acepta como punto de corte para el cribado de ICMI silente un valor inferior a 0,9 en reposo. Para la mayoría de los pacientes con claudicación intermitente los valores oscilan entre 0,5 y 0,9. El dolor en reposo se corresponde con valores entre 0,3-0,5, y por debajo de 0,3 generalmente existen trastornos tróficos o gangrena. El cálculo del ITB generalmente va acompañado de la toma de curvas femorales y de una prueba de esfuerzo con claudicometría (tapiz rodante a velocidad de 3 km/h y con una inclinación del 12%), que permite detectar aquellas estenosis ilíacas silentes en reposo, pero que adquieren traducción hemodinámica con la deambulación. Además, es útil para determinar de manera objetiva la distancia de claudicación, que es fundamental a fin de establecer una indicación quirúrgica, ya sea convencional o intravascular. Es importante destacar que el estudio Doppler presenta falsos negativos en los pacientes diabéticos debido a la calcificación de la capa media, esclerosis de Mönckeberg, siendo las arterias más difícilmente compresibles. Aunque no existen valores absolutos bien definidos, se debe sospechar la existencia de calcificación ante presiones segmentarias elevadas o valores de ITB superiores a 1,2. En estos casos, la pretismografía con el registro de la onda de pulso en el primer dedo del pie o el índice dedo/brazo se consideran más fiables3. El eco Doppler color puede aportar información morfológica del árbol arterial, aunque desde el punto de vista hemodinámico es de escasa utilidad, ya que la variabilidad interobservador y el tipo de alteración de velocidades secundaria a lesiones ateromatosas «en tándem» lo hacen poco preciso. Existen otras exploraciones no cruentas como la medición transcutánea de PO2 y PCO2 y el láser Doppler, ambas prácticamente limitadas a estudios de fármacos vasoactivos y microcirculación. Una vez que se haya establecido el diagnóstico desde el punto de vista clínico y hemodinámico, en aquellos pacientes que tengan indicación quirúrgica, grados IIb, III y IV de la Fontaine, se requiere la realización de un estudio angiográfico. Es decir, su práctica sólo debe contemplarse en el contexto de un estudio preoperatorio con vistas a decidir la técnica de revascularización más apropiada, pero nunca como prueba diagnóstica. Se puede realizar por vía intraarterial, generalmente a nivel percutáneo femoral o más raramente humeral –angiografía por sustracción digital intraarterial (ASD-IA)– o por vía venosa a través de una vena de la fosa del codo (ASD-EV o DIVAS). La primera ofrece una mayor definición de imagen y es imprescindible para la valoración de los vasos infrageniculares y arcada plantar, vital en isquemias críticas, siendo de hecho la que se realiza por sistema. La vía intravenosa queda reservada para aquellos casos en que se sospecha la existencia de enfermedad proximal del sector aortoilíaco. La angiografía con CO2 se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico. Tiene la ventaja de disminuir la cantidad de contraste yodado administrado, aunque la calidad de imagen es inferior, sobre todo para la visualización del sector poplíteo y distal. Otras exploraciones cruentas son la angioscopia, sin aplicabilidad en la clínica habitual, y los ultrasonidos intravasculares (IVUS), prueba generalmente reservada para el estudio de enfermedad de la aorta torácica (sobre todo la disección aórtica) y como técnica de apoyo en algún tratamiento intraluminal. La angiorresonancia magnética (angio-RM) puede aportar información sobre los componentes de la placa basada en la composición de lípidos y agua. Esta técnica tiene un gran futuro en el campo de las enfermedades vasculares, ya que es incruenta y evita la utilización de contrastes nefrotóxicos4. Tratamiento médico Control de los factores de riesgo La revascularización de las extremidades inferiores o el empleo de fármacos puede mejorar la sintomatología de los pacientes, pero no modifica significativamente su supervivencia5. A continuación desglosamos el posible efecto que los diferentes factores de riesgo y su control ejercen en el pronóstico de la ICMI: – El tabaquismo es quizá el factor aislado más importante. El abandono del hábito tabáquico enlentece la progresión de la enfermedad y reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares asociados. Además, la desaparición del efecto deletéreo del tabaquismo sobre la ICMI es relativamente temprano, a los 2-4 años, si se compara con la desaparición del impacto sobre la incidencia de neoplasias pulmonares (10 años)2. – El control de la dislipemia resulta beneficioso más allá del descenso en las concentraciones de colesterol. El tratamiento hipolipemiante con estatinas mejora la función endotelial, disminuye la trombogenicidad de la pared arterial, enlentece la progresión de la enfermedad, reduce la gravedad de la claudicación6 e incluso puede favorecer la regresión de las lesiones ateroscleróticas7. – La diabetes cuadruplica el riesgo de padecer claudicación intermitente respecto de los pacientes no diabéticos. Los pacientes diabéticos, además, tienden a desarrollar enfermedad aterosclerótica más grave, multivaso y, a menudo, menos susceptible de revascularización quirúrgica5. El control exhaustivo de la diabetes mellitus redunda en una disminución de la incidencia de acontecimientos y de la progresión de la enfermedad microvascular. En cambio, no modifica el riesgo de muerte o amputación debido a enfermedad macrovascular2,5. – La hipertensión triplica el riesgo de padecer claudicación intermitente. Actualmente se recomienda el empleo de bloqueadores beta, excepto en aquellos casos en que exista isquemia grave de las extremidades inferiores. Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), incluso en ausencia de hipertensión o disfunción ventricular, se han demostrado efectivos en la prevención de acontecimientos cardiovasculares de alto riesgo con ICMI, y en especial en diabéticos8. Med Clin (Barc) 2003;120(1):24-30 25 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ROQUÉ M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MÉDICO Y MÍNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRÓNICA DE MIEMBROS INFERIORES Tratamiento sintomático Prevención secundaria Revascularización quirúrgica o intravascular Tratamiento médico Ejercicio Aspirina o clopidogrel Abandono del tabaquismo LDL < 100 mg/dl Triglicéridos < 150 mg/dl Presión arterial < 140/85 mmHg HbA1c < 7% Vitamina B + ácido fólico (si ↑ homocisteinemia) Fig. 1. Recomendaciones de tratamiento y prevención secundaria en la isquemia crónica de miembros inferiores. – Al igual que en la cardiopatía isquémica, diversos estudios retrospectivos habían demostrado un efecto favorable del tratamiento hormonal sustitutivo en prevención primaria, pero estudios aleatorizados no han demostrado un efecto beneficioso. En el momento actual no está indicado el empleo de tratamiento hormonal sustitutivo como prevención secundaria en mujeres posmenopáusicas con ICMI9. – La hiperhomocisteinemia tiene un efecto deletéreo en la ICMI relacionado con una disfunción endotelial secundaria a la liberación de radicales libres tras la oxidación de las LDL en la pared vascular. Pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína podrían beneficiarse de suplementos de vitamina B y ácido fólico. En la figura 1 se ilustran las recomendaciones generales del tratamiento y control de los factores de riesgo en la ICMI. Ejercicio Se ha documentado que los pacientes con claudicación intermitente e incluso aquellos en situación clínica de isquemia crítica pueden beneficiarse de programas de ejercicio físico. Caminar mejora la capacidad funcional de estos pacientes con morbilidad mínima10. Antiagregantes plaquetarios El tratamiento antiplaquetario no mejora la clínica de claudicación intermitente en pacientes con ICMI, pero sí es efectivo en la prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares5. La aspirina ha demostrado ser efectiva en la prevención primaria al reducir la necesidad de cirugía de TABLA 2 Tratamiento médico de la claudicación intermitente Pentoxifilina (Hemovas® y Elorgan®) Cilostazol Naftidrofurilo (Praxilene®) Levocarnitina Buflomedilo (Lofton®) Prostaglandinas Alprostadilo (Sugiran®) Beraprost 26 Med Clin (Barc) 2003;120(1):24-30 Dosis Beneficio en la clase funcional 400 mg/8 h v.o. 100 mg/12 h v.o. 200 mg/8 h v.o. 1-3 g/día v.o. 200 mg/8 h v.o. Sí Sí No Sí No 60 µg/día i.v. 120 µg/día v.o. Sí Sí revascularización y mejorar la tasa de permeabilidad vascular a largo plazo en pacientes a los que se les ha practicado bypass arterial periférico o angioplastia11. Las dosis recomendadas son de 80 a 325 mg/día, sin que dosis más altas sean más efectivas. La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas que actúan inhibiendo la activación plaquetaria al bloquear la vía del adenosin difosfato (ADP) y han demostrado un beneficio en la reducción de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con claudicación intermitente. El clopidogrel posee menos efectos secundarios hematológicos (trombocitopenia, neutropenia y púrpura trombótica trombocitopénica), es más seguro y no precisa monitorización. En pacientes con ICMI el clopidogrel, a dosis de 75 mg/día, redujo en un 24% el riesgo de presentar acontecimientos isquémicos respecto de aspirina a dosis de 325 mg/día, beneficio muy superior al observado en pacientes con ictus o infarto de miocardio (reducción del riesgo relativo del 7 y el 4%, respectivamente). Estos datos indican que el clopidogrel podría ser superior a la aspirina en la prevención secundaria en pacientes con arteriopatía periférica12. Tratamiento farmacológico de la claudicación intermitente En la actualidad se dispone de un número considerable de fármacos para el tratamiento de la ICMI, con mecanismos de acción distintos y un beneficio variable en cuanto a la mejoría de la clase funcional. En la tabla 2 se recogen los fármacos más frecuentemente empleados, de los cuales se dispone de alguna evidencia de beneficio. – La pentoxifilina es una metilxantina con efecto antiplaquetario que disminuye la concentración de fibrinógeno plasmático. Los estudios aleatorizados indican que podría mejorar la capacidad funcional de los pacientes13. – Otro fármaco con efecto antiplaquetario es el cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa que actúa incrementando la concentración de AMPc intracelular. Este efecto se traduce en una inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, y parece inhibir también la proliferación de células musculares lisas. Se han llevado a cabo diversos estudios aleatorizados que han demostrado una mejoría del dolor y de la capacidad funcional frente a placebo y la pentoxifilina14. Entre otros efectos beneficiosos, se ha demostrado un incremento del ITB y de las concentraciones de colesterol HDL. No está exento de efectos secundarios, predominantemen-te cefalea. Su empleo no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que los inhibidores de la fosfodiesterasa aumentan la mortalidad de este subgrupo de pacientes. – El naftidrofuril es un inhibidor de los receptores de la 5-hidroxitriptamina. Se ha demostrado que mejora el dolor, pero no la distancia de claudicación absoluta. – Las manifestaciones clínicas de la isquemia, como la claudicación intermitente, pueden deberse en parte a alteraciones metabólicas en el músculo isquémico por acumulación de productos intermedios del metabolismo oxidativo. La levocarnitina mejora estas alteraciones musculares inducidas por la isquemia. Diversos estudios han objetivado un aumento de la distancia de claudicación y una mejoría significativa del dolor respecto del placebo15. – Por último, uno de los agentes más empleados actualmente es la prostaglandina E1, un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario. Se inactiva rápidamente en el pulmón y por ello precisa de administración parenteral. Está indicada en pacientes con claudicación intermitente grave y en aquellos casos con isquemia crítica de la extremidad inferior, en los que se han demostrado una mejoría de la ca- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ROQUÉ M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MÉDICO Y MÍNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRÓNICA DE MIEMBROS INFERIORES lidad de vida y un incremento de la distancia de claudicación16. Los análogos de la prostaciclina activos por vía oral, como el beraprost, se hallan actualmente en estudio17. Tratamiento intravascular o mínimamente invasivo Fibrinólisis La trombosis arterial, dependiendo de su extensión y localización, puede comprometer la viabilidad de una o ambas extremidades. El organismo dispone de un sistema de fibrinólisis endógena, que no siempre es suficiente para destruir toda la fibrina formada. Desde hace varias décadas disponemos de compuestos fibrinolíticos que lisan el trombo mediante la activación del sistema fibrinolítico endógeno. Los más empleados habitualmente son el rTPA (recombinant tissue plasminogen activator), el TNK (tenecteplasa), la urocinasa y la estreptocinasa18. La experiencia de que disponemos con el tratamiento fibrinolítico es considerable, siendo la vía de administración intraarterial locorregional, mediante la colocación de un catéter multiperforado intratrombo, la más recomendada. Se requiere la realización de controles angiográficos y de coagulación seriados, ya que la fibrinólisis se asocia a una incidencia no despreciable de complicaciones hemorrágicas, tanto en la zona de punción como en lugares remotos, incluyendo el cerebro. En los pacientes afectados de ICMI la indicación más frecuente de la fibrinólisis es el tratamiento agudo de la oclusión de una cirugía derivativa o bypass previo. Después del entusiasmo inicial por estas técnicas de desobstrucción arterial sin cirugía, se ha visto que la tasa de retrombosis temprana es muy elevada cuando se aplica de forma aislada como único tratamiento. Por ello el tratamiento fibrinolítico no debe considerarse un sustituto de la cirugía, sino un paso previo a ésta. El mecanismo subyacente a la trombosis aguda es la progresión y rotura de la placa de ateroma, por lo que es necesario completar el tratamiento mediante la realización de una angioplastia transluminal percutánea (ATP), bypass u otras técnicas de cirugía arterial directa. Actualmente los mejores resultados de la fibrinólisis se obtienen en caso de trombosis de menos de 72 h de evolución, debiéndose restringir para aquellos pacientes que tienen una isquemia moderada. La aplicación del tratamiento requiere 24 h para ejercer su máximo efecto, tiempo crucial que no puede esperar un paciente afectado de isquemia grave, que requiere trombectomía quirúrgica urgente y reparación de la lesión causal mediante cirugía arterial directa. Angioplastia transluminal percutánea (ATP) con balón e implante de stents La aplicación de un procedimiento terapéutico, sea quirúrgico intravascular o quirúrgico convencional, como ya se ha comentado, se debe restringir a pacientes con grados de isquemia avanzados, IIb, III y IV, en los cuales no se ha conseguido mejoría con el tratamiento médico y el ejercicio. Han pasado casi 40 años desde que en 1964 Dötter y Judkins describieran las primeras dilataciones transluminales del sector femoropoplíteo mediante la utilización de un catéter coaxial. La técnica resurgió con la utilización del catéterbalón de doble luz ideado por Gruntzig, y desde entonces su uso se ha extendido ampliamente para el tratamiento de la vasculopatía obliterativa19. Generalmente la angioplastia se efectúa de forma percutánea y bajo anestesia local, con lo cual la mayoría de los pacientes puede realizar vida normal en 24 h. Además ofrece la ventaja de poder repetirse al cabo de un tiempo en caso de ser necesario. No excluye la cirugía arterial directa como terapéutica combinada o como técnica definitiva cuando se ha producido reestenosis sobre la lesión angioplastiada. En un intento de disminuir la tasa de reestenosis que lleva asociada la ATP se han introducido de manera progresiva nuevos dispositivos, los stents, ya sean libres o recubiertos. Su nombre proviene del dentista británico Charles R. Stent, que ideó un material de impresión dental que se usó posteriormente como soporte para la cicatrización de injertos de piel. El término stent se aplicó con posterioridad a todos aquellos dispositivos utilizados para el soporte de tejidos vivos durante la fase de cicatrización. Sin embargo, la idea original de colocar un stent intravascular a través de un catéter guiado bajo fluoroscopia debe atribuirse a Charles T. Dötter, quien publicó la técnica en 1964. Los stents intravasculares resuelven, en general, los problemas más frecuentes de la angioplastia con balón: el recoil (fuerza concéntrica por la cual, al deshinchar el balón, la arteria recupera el tamaño previo) y la disección de la placa aterosclerótica19. Los primeros stents que se emplearon fueron el de Palmaz (tubo de acero inoxidable con amplias ventanas rectangulares, balón-expandible, rígido, poco radiopaco), Strecker (monofilamento de tantalio de 0,1 mm de diámetro dispuesto en forma de trenzado, flexible, muy radiopaco) y Wallstent (filamentos de acero inoxidable trenzados, autoexpandible por memoria elástica, radiopaco y muy flexible). Posteriormente han aparecido en el mercado nuevos dispositivos con diferentes características y sistemas de liberación, así como nuevos materiales. La superficie metálica del stent es trombogénica y promueve la adhesión y activación plaquetaria. Es preciso que transcurran entre 2 y 4 semanas para que se reendotelice. Por ello, es preciso asociar tratamiento antiagregante durante los primeros uno a dos meses. También se recomienda asociar heparina de bajo peso molecular durante los primeros días en un intento de disminuir la reestenosis20. Los stents recubiertos parecen disminuir la incidencia de reestenosis, especialmente en algunas localizaciones como la arteria ilíaca externa, donde parecen ser más recomendables que el stent libre. Actualmente la aplicación de estas nuevas tecnologías se rige de acuerdo con un consenso21, donde se establecen diferentes recomendaciones en función del cuadro anatomoclínico del paciente, territorio afectado (aortoilíaco, femoropoplíteo, infragenicular) y tipo de lesión (estenosis, oclusión, longitud, presencia de calcificación). Hoy día las técnicas intravasculares como la ATP y el implante de stents constituyen una herramienta habitual dentro del arsenal terapéutico del cirujano vascular, ofreciendo excelentes resultados con cifras de permeabilidad del 70-90% a los 5 años para el tratamiento de lesiones cortas (< 3 cm), y sobre todo aquellas localizadas en el sector aortoilíaco22. En el sector femoropoplíteo el implante de stent de forma primaria no mejora los resultados a largo plazo en comparación con la ATP aislada, a pesar de tener mejores resultados a corto y medio plazo23. Es por ello que, en este sector, de entrada sólo deben implantarse en caso de una ATP no satisfactoria por disección o recoil. Braquiterapia Es bien conocido que las radiaciones ionizantes poseen un efecto inhibidor de la proliferación celular. Durante la última década la braquiterapia intravascular se ha propuesto como tratamiento de la reestenosis tras los procedimientos de revascularización percutánea, fundamentalmente en el sector femoropoplíteo. Entre sus ventajas destaca la aplicación loMed Clin (Barc) 2003;120(1):24-30 27 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ROQUÉ M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MÉDICO Y MÍNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRÓNICA DE MIEMBROS INFERIORES cal de la dosis estimada, lo que minimiza el efecto nocivo sobre los tejidos sanos. La mayoría de los estudios ha empleado radiaciones tipo γ (p. ej. 192Ir), que precisan de una infraestructura compleja para su aplicación de forma segura. La aplicación de radiaciones tipo β, como los stents radiactivos con 32P, no precisa de infraestructura específica y puede realizarse en cualquier tipo de instalación. En los estudios aleatorizados realizados hasta el momento24 se ha demostrado una reducción significativa de la tasa de reestenosis a los 6 meses. Los pacientes que más se benefician de esta estrategia son aquellos que presentan una recidiva, oclusión arterial completa y lesiones largas de más de 10 cm de longitud, y los que menos se benefician son los pacientes diabéticos. Entre las complicaciones observadas a largo plazo tras la aplicación de radiaciones ionizantes destacan la trombosis tardía debido a un retraso en la reendotelización, demostrado fundamentalmente en stents, y la formación de dilataciones aneurismáticas como consecuencia de la disminución en la densidad de células musculares lisas que podría debilitar la pared vascular. En conjunto, la braquiterapia intravascular es una estrategia factible para la prevención y el tratamiento de la reestenosis. Estudios futuros deberán proporcionar evidencias más concluyentes acerca de su utilización. En enfermedades circunscritas a la bifurcación femoral, la técnica más utilizada es la endarterectomía asociada a profundoplastia (la arteria femoral profunda es de gran importancia para la perfusión de la extremidad en presencia de oclusión de la femoral superficial). En cuanto al sector femoropoplíteo, se sabe desde hace tiempo que el sustituto que ofrece unas mejores cifras de permeabilidad es la vena safena autóloga, que generalmente se coloca de forma invertida. Cuando es de pequeño calibre, se utiliza la técnica in situ, en la cual la vena safena se mantiene en su localización anatómica. En ausencia de vena safena se emplean prótesis sintéticas de dacrón o PTFE, asociando diferentes técnicas en la anastomosis distal (cuff de Miller, patch de Taylor) para reducir la hiperplasia intimal y prolongar la permeabilidad. Algunas prótesis, como la Distaflow®, ya se diseñan en este sentido. Tratamiento paliativo Cuando no es posible la revascularización en un paciente con isquemia crítica de las extremidades inferiores y dolor persistente en reposo, la implantación de un neuroestimulador epidural o la realización de una simpatectomía lumbar pueden aliviar el dolor25,26. Opciones terapéuticas en fase de investigación Aterectomía Mediante dispositivos que se idearon con la finalidad de ampliar la luz del vaso mediante eliminación de la placa, ya sea cortando o bien pulverizando el material de la misma. Entre ellos se encuentran el catéter de Kensey, el catéter de Simpson y el rotablator. Actualmente se hallan en desuso, ya que los resultados obtenidos no superaron a los de la ATP y su realización es más compleja9. Cirugía convencional La cirugía derivativa o bypass sigue siendo la técnica de elección para el tratamiento de estenosis u oclusiones largas, ya que ofrece los mejores resultados a largo plazo21. Dentro de la cirugía de revascularización convencional existen múltiples opciones, desde los bypass anatómicos hasta los extraanatómicos (axilouni o bifemoral, femoro-femoral cruzado) pasando por técnicas como la endarterectomía y angioplastia «en parche». Para estas técnicas se utilizan diferentes tipos de sustitutos vasculares, los cuales se comportan de manera distinta según el territorio donde se implantan. Para la revascularización del sector aortoilíaco se utilizan prótesis sintéticas de poliéster (dacrón) o politetrafluoroetileno expandido (PTFE), con las que se obtienen unas tasas de permeabilidad a los 5 años cercanas al 90%. Terapia génica La terapia génica se ha propuesto como un enfoque coadyuvante a los procedimientos de revascularización clásicos en pacientes con vasculopatía crónica grave que no respondan a los tratamientos convencionales. En los últimos años hemos asistido a un interés creciente por la aplicación de tratamientos encaminados a favorecer la angiogénesis mediante el empleo de factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y, más recientemente, el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). Los principales objetivos de este tratamiento son promover la angiogénesis, aumentar la densidad capilar y la circulación colateral en la extremidad isquémica, así como prevenir la reestenosis postangioplastia de arterias periféricas. Las diferentes modalidades de terapia génica consisten básicamente en la transferencia de un gen específico al interior de células o tejidos para inducir la síntesis de nuevas proteínas, o bien bloquear genes. La transferencia del gen de interés se consigue mediante el empleo de un vector o sistema que facilite su entrada en las células, pudiéndose distinguir entre sistemas virales –adenovirus, retrovirus y adenoasociados– y no virales –ADN en forma de plásmidos o secuencias cortas de ADN que codifican para regiones es- TABLA 3 Terapia génica en la vasculopatía periférica. Estudios realizados en humanos Estudio Isner et al (n = 1)27 Baumgartner et al (n = 10)28 Isner et al (n = 6)29 28 Gen pVEGF165 pVEGF165 pVEGF165 Vía Plásmido hidrogel Plásmido intramuscular Plásmido intramuscular Baumgartner et al (n = 62)30 pVEGF165 Plásmido intramuscular Kalka et al (n = 20)31 Mann et al (n = 17)34 Rajagopalan et al (n = 5)32 pVEGF165 E2F decoy AdVEGF121 Plásmido intramuscular Ex vivo Adenovirus intramuscular Lazarous et al (n = 19)33 bFGF Intraarterial Med Clin (Barc) 2003;120(1):24-30 Resultados ↑ angiogénesis ↑ colaterales ↑ curación úlcera ↓ dolor y amputación ↑ colaterales ↑ índice tobillo/brazo ↑ progenitores células endoteliales ↑ permeabilidad y supervivencia bypass Mejoría f(x) endotelial ↑ distancia claudicación ↑ índice tobillo/brazo ↑ flujo sanguíneo Efectos adversos Edema – – Edema (34%) – – – – Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ROQUÉ M, ET AL. AVANCES EN EL TRATAMIENTO MÉDICO Y MÍNIMAMENTE INVASIVO DE LA ISQUEMIA CRÓNICA DE MIEMBROS INFERIORES pecíficas de un gen que al unirse impiden la activación de dicho gen, como oligonucleótidos antisentido, transcription factor decoy y ribozimas, entre otros. Se han realizado diversos estudios con un número limitado de pacientes, que se resumen en la tabla 3. La mayoría de ellos se ha llevado a cabo en enfermos con isquemia crítica de las extremidades inferiores a los que se ha administrado ADN en forma de plásmido que codifica el gen del VEGF, mediante inyección intramuscular en la extremidad afectada. Aunque los resultados son variables, la mayoría de los estudios ha demostrado un aumento en la formación de colaterales con aumento de la capacidad funcional, aceleración de la curación de úlceras, mejoría de la función endotelial y del ITB27-32. El edema es el efecto secundario más importante, que se presenta en alrededor de un tercio de los pacientes. Recientemente se ha llevado a cabo un estudio con administración intraarterial de FGF básico, que también ha demostrado una mejoría del flujo sanguíneo de la extremidad a los 6 meses33. Como se ha comentado, la prevención de la reestenosis tardía tras los procedimientos de revascularización, ya sean intravasculares (angioplastia o implante de stents) o tras la cirugía de bypass, es otra de las posibles aplicaciones de la terapia génica. La proliferación y migración de células musculares lisas, junto con la síntesis de matriz extracelular en la pared arterial tras la lesión mecánica inducida por estos procedimientos, van a ocasionar el desarrollo de hiperplasia intimal, que se traducirá en una estenosis progresiva de la luz vascular. A este respecto, se está realizando un estudio no aleatorizado mediante administración de VEGF con el objetivo de acelerar la reendotelización como método para inhibir la proliferación de células musculares lisas, observándose una mejoría significativa y mantenida del ITB y ausencia de reestenosis en el 75% de pacientes a los 9 meses postratamiento35. En el campo del control de la proliferación celular, el estudio PREVENT, con diseño aleatorio, ha analizado el efecto de la transferencia ex vivo de oligonucleótidos antisentido contra el factor de transcripción E2F, un regulador de la progresión del ciclo celular, en la prevención del desarrollo de hiperplasia intimal en los injertos venosos en la cirugía de bypass. Se ha demostrado una mejoría significativa de la tasa de permeabilidad y reestenosis de los injertos al cabo de un año de tratamiento34. Los resultados preliminares de estos estudios son muy prometedores. No obstante, el efecto beneficioso de estas estrategias debe corroborarse en estudios aleatorizados a mayor escala. Tampoco se deben olvidar las limitaciones del uso de la terapia génica, tanto viral como no viral, con posibles efectos inmunogénicos y otros efectos secundarios en el organismo, como promover el conocimiento de tumores y otros procesos favorecidos por la angiogénesis. Otras estrategias en fases más incipientes de desarrollo, como la bioingeniería de tejidos, mediante empleo de injertos de PTFE o dacrón recubiertos de células endoteliales, o el uso de progenitores de células endoteliales, pueden surgir como nuevas opciones en un futuro no muy lejano. Inmunomodulación La inmunomodulación es un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la claudicación intermitente. Esta técnica se ha empleado con éxito en enfermedades inflamatorias de base autoinmunitaria y en el síndrome de Raynaud primario, en los que ha demostrado una mejoría de la sintomatología clínica. Consiste en la administración intramuscular de 10 ml de sangre autóloga tras su procesamiento ex vivo mediante exposición a estrés oxidativo y térmico. Este procedimiento se realiza habitualmente en forma bisemanal durante ciclos de tres semanas. Aunque se desconoce el mecanismo de acción exacto de la inmunomodulación, entre los mecanismos propuestos se hallan una mejoría de la función endotelial, así como una reducción del componente inflamatorio. Los estudios iniciales realizados hasta el momento han demostrado un aumento de la distancia de claudicación, junto con una mejoría de los indicadores de calidad de vida36. Conclusiones La ICMI es una manifestación frecuente de la aterosclerosis, que comporta una elevada morbimortalidad. La mayoría de los pacientes puede beneficiarse del tratamiento médico y de un control exhaustivo de los factores de riesgo. Los inhibidores de la ECA y los ARA son una buena opción para disminuir el riesgo de acontecimientos isquémicos, y todos los pacientes deberían recibir tratamiento antiagregante. Estas recomendaciones deben ir acompañadas de un programa de ejercicio físico para mejorar la capacidad funcional. Un número seleccionado de pacientes podrá beneficiarse del amplio espectro de técnicas de revascularización actualmente disponibles, incluyendo tanto procedimientos intravasculares como cirugía convencional. La elección entre los tipos de procedimientos dependerá de la localización y distribución de las lesiones arteriales a tratar y de la presencia de enfermedades asociadas. En cuanto a las opciones de tratamiento médico, la pentoxifilina tiene una eficacia limitada, y el cilostazol no está disponible en nuestro medio actualmente. En pacientes con isquemia crítica y no tributarios de revascularización, la prostaglandina E1 es una opción válida. La introducción de nuevas tecnologías aplicadas juntamente con los procedimientos clásicos ha ampliado notablemente el espectro de opciones terapéuticas para los pacientes con vasculopatía periférica. A pesar de ello, el reto consiste en ofrecer a cada paciente la opción que mejor corresponda a sus necesidades individuales, ya que el éxito a largo plazo de algunas de las nuevas modalidades de tratamiento queda aún por determinar. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Pinto X, Fiol C, Simeón JM, Capdevila JM, Barjau E, Argimon JM, et al. Factores de riesgo de la arteriopatía de las extremidades inferiores: factores lipídicos y no lipídicos. Med Clin (Barc) 1997;109:41-4. 2. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med 2001;344:1608-21. 3. Riambau V. Angioplastia diabética. Jano 2000;58:76-84. 4. Eiberg JP, Lundorf E, Thomsen C, Schroeder TV. Peripheral vascular surgery and magnetic resonance arteriography: a review. 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